喹诺酮类药物的药物代谢动力学课件.ppt

1、喹诺酮类药物的药代动力学喹诺酮类药物的药代动力学韩素恒韩素恒主要内容主要内容诊断诊断 治治 疗疗问问题题机机 理理 药物代谢动力学概述药物代谢动力学概述喹诺酮类药物药代动力学概述喹诺酮类药物药代动力学概述常用药物例子举例常用药物例子举例药动学药动学定义定义 药动学是研究药物在体内变化规律的一门学科药动学是研究药物在体内变化规律的一门学科主要内容主要内容药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的规律及影药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的规律及影响因素响因素药动学参数药动学参数研究目的研究目的 为临床合理用药、制定最佳给药方案、减为临床合理用药、制定最佳给药方案、减少不良反应发生提供依据少不良反应发生提供

2、依据l吸收吸收由给药部位进入血液循环的过程由给药部位进入血液循环的过程-不同途径吸收快慢依次为：吸入不同途径吸收快慢依次为：吸入舌下舌下肌肉肌肉皮下注射皮下注射口服口服直肠直肠皮肤皮肤l分布分布药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程-影响因素：血浆蛋白结合率、体内的屏障（血脑和胎盘屏障）、体液影响因素：血浆蛋白结合率、体内的屏障（血脑和胎盘屏障）、体液PHl转化转化外源性活性物质在体内发生化学结构的改变外源性活性物质在体内发生化学结构的改变-使药物转化的器官：主要是肝脏，其次是肠、肾、肺等组织使药物转化的器官：主要是肝脏，其次是肠、肾、肺等组织-意义：灭活

3、（绝大多数药物）、活化（极少数药物）意义：灭活（绝大多数药物）、活化（极少数药物）-药物的转化酶系统：专一性酶（如药物的转化酶系统：专一性酶（如AchE），非专一性酶即肝药酶（细胞色素），非专一性酶即肝药酶（细胞色素P450，细胞色素，细胞色素b5和辅酶和辅酶）-肝药酶的诱导剂和抑制剂：诱导剂如苯妥英钠等，抑制剂如异烟肼和氯霉素等肝药酶的诱导剂和抑制剂：诱导剂如苯妥英钠等，抑制剂如异烟肼和氯霉素等l排泄排泄药物及其代谢物被排出体外的过程药物及其代谢物被排出体外的过程-方式：肾排泄方式：肾排泄(主要排泄途径主要排泄途径)胆汁：部分随粪便排出，部分结合型药物经肝肠循环被冲吸收胆汁：部分随粪便排出，

4、部分结合型药物经肝肠循环被冲吸收 其它途径：唾液、乳汁、汗液、泪液等其它途径：唾液、乳汁、汗液、泪液等药动学的基本参数及概念1、时量关系和时量曲线、时量关系和时量曲线(CT)2、生物利用度、生物利用度(F)3、药物消除类型、药物消除类型4、半衰期、半衰期(t1/2)和连续多次用药的药和连续多次用药的药-时曲线时曲线5、表观分布容积、表观分布容积(Vd)6、房室模型、房室模型时量关系和时量曲线时量关系和时量曲线(CT)l 血浆药物浓度随时间的变化过程称时量关系。以血浆药物浓度随时间的变化过程称时量关系。以浓度或对数浓度为纵坐标和以时间为横坐标作图浓度或对数浓度为纵坐标和以时间为横坐标作图为时量曲

5、线为时量曲线l血药浓度血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)(AUC)指由坐标横轴和曲线围成的面积指由坐标横轴和曲线围成的面积 表示在服用某一剂量后的一定时间内吸收入血的药物相对量表示在服用某一剂量后的一定时间内吸收入血的药物相对量 AUC=AUC=（Cn+Cn+1)Cn+Cn+1)*(tn+1-tn)/2(tn+1-tn)/2 可用于计算生物利用度可用于计算生物利用度生物利用度生物利用度(F)(F)l 又称生物有效度，指血管外给药时，药物制剂被机体吸收又称生物有效度，指血管外给药时，药物制剂被机体吸收利用的程度和速度利用的程度和速度l A(A(进入体循环药物量）进入体循环药物量）F

6、=F=100100 D D（给药剂量）（给药剂量）绝对绝对F=AUC（血管外给药血管外给药）/AUC（血管内给药血管内给药）100%相对相对F=AUC（供试品供试品）/AUC（标准品标准品）100%注意：相对生物利用度是评价厂家产品质量的指标之一。注意：相对生物利用度是评价厂家产品质量的指标之一。厂家不同，工艺不同，机体个体差异对生物利用度都有影厂家不同，工艺不同，机体个体差异对生物利用度都有影响，临床用药特别注意响，临床用药特别注意 药典：药典：F F的差距不能超过标准品的正负的差距不能超过标准品的正负10%10%安全性小的药物换其他厂家制剂时，调整剂量安全性小的药物换其他厂家制剂时，调整剂

7、量 药物消除类型药物消除类型 清除率清除率每单位时间内能将多少升血中的某药全部消除每单位时间内能将多少升血中的某药全部消除(L/min(L/min或或h)h)消除速率常数消除速率常数(K)(K)某单位时间内药物被消除的百分速率数某单位时间内药物被消除的百分速率数 消除类型消除类型 恒比消除恒比消除(一级动力学一级动力学)：单位时间内消除恒定比例的药量，：单位时间内消除恒定比例的药量，消除速率与血药浓度成正比，是大多数药物的消除类型消除速率与血药浓度成正比，是大多数药物的消除类型 恒量消除恒量消除(零级动力学零级动力学)：单位时间内消除恒定数量的药物。：单位时间内消除恒定数量的药物。其消除量与血

8、药浓度无关其消除量与血药浓度无关l半衰期半衰期(t(t1/21/2)-血浆药物浓度下降一半所需的时间，血浆药物浓度下降一半所需的时间，t t1/21/2=0.693/K=0.693/K。t t1/21/2是决定是决定给药间隔时间的重要依据给药间隔时间的重要依据l稳态血药浓度稳态血药浓度CssCss（坪值（坪值)-属一级动力学消除的药物每隔一个属一级动力学消除的药物每隔一个t1/2t1/2等量给药一次，经等量给药一次，经5-75-7个个t1/2 t1/2 血药浓度可达到一个稳定状态（此时给药量与消除量达血药浓度可达到一个稳定状态（此时给药量与消除量达相对的平衡）。称稳态浓度，或称相对的平衡）。称

9、稳态浓度，或称“坪值坪值”l表观分布容积表观分布容积(Vd)(Vd)-药物在体内达到平衡时，按血药浓度药物在体内达到平衡时，按血药浓度(C)(C)推算体内药物总量推算体内药物总量(A)(A)在理论上应占有的体液容积在理论上应占有的体液容积Vd(L)=A(mg)/C(mg/L)Vd(L)=A(mg)/C(mg/L)房室模型房室模型l 一室模型：假定机体由一个房室组成，给药后药物立即均一室模型：假定机体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地分别于整个房室，并以一定的速率从该室消除。单次匀地分别于整个房室，并以一定的速率从该室消除。单次静注给药时，时量静注给药时，时量(对数浓度对数浓度)曲线呈单指数消

10、除曲线呈单指数消除l 二室模型：假定机体由两个房室组成，即中央室二室模型：假定机体由两个房室组成，即中央室(血流丰血流丰富的器官如心、肝、肾富的器官如心、肝、肾)和周边室和周边室(血流量少的器官如骨、血流量少的器官如骨、脂肪脂肪)。给药后，药物立即分布到中央室，然后再缓慢分。给药后，药物立即分布到中央室，然后再缓慢分布到周边室。单次静注给药时，时量布到周边室。单次静注给药时，时量(对数浓度对数浓度)曲线呈双曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相指数衰减即分为分布相和消除相喹诺酮类药物的分类喹诺酮类药物的分类 第一代第一代 萘啶酸、萘啶酸、吡哌酸吡哌酸 对对G-G-杆菌作用强，仅适用于尿路、肠道感

11、染杆菌作用强，仅适用于尿路、肠道感染 第二代第二代 诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星 对对G-G-杆菌作用强，体内较稳定，毒性降低，杆菌作用强，体内较稳定，毒性降低，可用于各系统感染可用于各系统感染 第三代第三代 左旋氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、左旋氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星司帕沙星、格帕沙星 在第二代基础上增加了对在第二代基础上增加了对G+G+球菌、衣原体、支原球菌、衣原体、支原体、军团菌和结核杆菌的作用，安全性高，半衰期长体、军团菌和结核杆菌的作用，安全性高，半衰期长 第四代第四代 克林沙星、加替沙星、克林沙星、加替沙星、

12、在第三代基础上增加了对抗在第三代基础上增加了对抗G+G+球菌的活性，增球菌的活性，增加了对厌氧菌的抗菌活性加了对厌氧菌的抗菌活性氟喹诺酮类药物的体内过程氟喹诺酮类药物的体内过程 多数品种口服吸迅速完全，多数品种口服吸迅速完全，1-21-2小时达血药浓度高峰，可小时达血药浓度高峰，可与钙、镁、锌等二、三价阳离子螯合，不与含此类离子的与钙、镁、锌等二、三价阳离子螯合，不与含此类离子的食品或药物同用食品或药物同用 血半减期较长，多在血半减期较长，多在3 37h7h 血浆蛋白结合率低，大多为血浆蛋白结合率低，大多为14%14%30%30%体内分布广泛，组织和体内浓度常高于或等于血药浓度，体内分布广泛，

13、组织和体内浓度常高于或等于血药浓度，可达有效治疗水平。培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星可通可达有效治疗水平。培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星可通过血脑屏障过血脑屏障 大多数品种主要以原形经肾排出，氧氟沙星和环丙沙星胆大多数品种主要以原形经肾排出，氧氟沙星和环丙沙星胆汁中的浓度远高于血药浓度汁中的浓度远高于血药浓度常用喹诺酮类品种的药代动力学参数常用喹诺酮类品种的药代动力学参数 药物药物POPO量量（mgmg）CmaxCmax(mg/ml(mg/ml)T1/2T1/2(h)(h)绝对生绝对生物利用物利用度（度（%）VdVd(L)(L)总清除总清除率率（L/hL/h）尿中排除原尿中排除原型药占给药型药占给

14、药量的百分数量的百分数（%）AUCAUC(mg(mgh/L)h/L)诺氟沙星诺氟沙星4004001.581.58343435453545(100(10051.651.6253025305.75.7培氟沙星培氟沙星4004003.83.87.5117.51190100901001391399 911116363依诺沙星依诺沙星4004003.703.703.35.3.35.8 880988098175175212152523333氧氟沙星氧氟沙星4004005.65.65757859585951201201313709070903535环丙沙星环丙沙星5005002.562.563.34.3.3

15、4.9 94970497030730739.1239.12294429441212左氧氟沙左氧氟沙星星2002003.063.065.17.5.17.1 11001001191198.518.518086808619.919.9洛美沙星洛美沙星4004003.473.476.88.6.88.5 59098909814014015.5415.547086708627.427.4氟罗沙星氟罗沙星4004006.506.509.1139.11310010080805.085.08507750777070第三代喹诺酮类药动学比较第三代喹诺酮类药动学比较血药浓度：氧氟沙星血药浓度：氧氟沙星 培氟沙星培氟

16、沙星 依诺沙星依诺沙星 环丙沙星环丙沙星 诺氟沙星诺氟沙星半衰期：培氟沙星半衰期：培氟沙星 氧氟沙星氧氟沙星 依诺沙星依诺沙星 环丙沙星环丙沙星 诺诺氟沙星氟沙星生物利用度：氧氟沙星、培氟沙星生物利用度：氧氟沙星、培氟沙星 依诺沙星依诺沙星 环丙沙环丙沙星星 诺氟沙星诺氟沙星代谢：氧氟沙星、依诺沙星主要肾排泄；环丙沙星、代谢：氧氟沙星、依诺沙星主要肾排泄；环丙沙星、培氟沙星、诺氟沙星部分体内生物转化，部分自粪便培氟沙星、诺氟沙星部分体内生物转化，部分自粪便中排出，胆汁浓度均较高中排出，胆汁浓度均较高分布：体内分布广泛，情况相仿分布：体内分布广泛，情况相仿新喹诺酮的优势新喹诺酮的优势l药代动力学

17、明显改善药代动力学明显改善-生物利用度高，半衰期长，组织浓度高生物利用度高，半衰期长，组织浓度高环丙沙星环丙沙星有口服和静脉用制剂有口服和静脉用制剂 口服制剂的吸收较氧氟沙星差，略优于诺氟沙星口服制剂的吸收较氧氟沙星差，略优于诺氟沙星本品口服吸收良好，有首过效应，生物利用度为本品口服吸收良好，有首过效应，生物利用度为52%52%，健康人口服本品，健康人口服本品0.2g0.2g或或0.5g0.5g后，其血后，其血药峰浓度（药峰浓度（C Cmaxmax）分别为）分别为1.21g/ml1.21g/ml和和2.5g/ml2.5g/ml，达峰时间（，达峰时间（T Tmaxmax）为）为1 12 2小时小

18、时在在6060分钟内静脉滴注本品分钟内静脉滴注本品200mg200mg和和400mg400mg后，约后，约1 1小时达血药浓度峰值，分别为小时达血药浓度峰值，分别为2.1mg/L2.1mg/L和和4.6mg/L4.6mg/L人体内表观分布容积大于人体内表观分布容积大于100L100L 广泛分布至各组织、体液（包括脑脊液），组织中的浓度常超过血药浓度，蛋白结合率约广泛分布至各组织、体液（包括脑脊液），组织中的浓度常超过血药浓度，蛋白结合率约为为202040%40%可在肝脏部分代谢，代谢物仍具较弱的活性可在肝脏部分代谢，代谢物仍具较弱的活性静脉给药后，静脉给药后，50%50%70%70%的药物以原

19、形从尿排出，以代谢物形式排出约的药物以原形从尿排出，以代谢物形式排出约15%15%，2424小时内排出给小时内排出给药量药量90%90%以上。消除半衰期为以上。消除半衰期为5 56 6小时，肾功能减退可使之延长小时，肾功能减退可使之延长口服给药后口服给药后2424小时以原形经肾排出给药量的小时以原形经肾排出给药量的40%40%50%50%。以代谢物形式排出约。以代谢物形式排出约15%15%。同时亦有。同时亦有一部分药物经胆汁和粪便排泄，血消除半衰期（一部分药物经胆汁和粪便排泄，血消除半衰期（T1/2T1/2）为）为4 4小时小时经胆汁及粪便于经胆汁及粪便于5 5 日内排出给药量的日内排出给药量

20、的20%20%35%,35%,虽经胆汁排出者仅为少量虽经胆汁排出者仅为少量,但胆汁中浓度但胆汁中浓度仍可达到血药浓度的仍可达到血药浓度的10 10 倍以上倍以上血清半衰期为血清半衰期为3.5-53.5-5小时小时宜空腹服用，食物虽可延迟其吸收，但其总吸收量（生物利用度）未见减少，故也可于餐宜空腹服用，食物虽可延迟其吸收，但其总吸收量（生物利用度）未见减少，故也可于餐后服用，以减少胃肠道反应；服用时宜同时饮水后服用，以减少胃肠道反应；服用时宜同时饮水250ml250ml左氧氟沙星左氧氟沙星l 有口服和静脉用制剂有口服和静脉用制剂 l 口服吸收迅速而完全，单剂量空腹口服口服吸收迅速而完全，单剂量空

21、腹口服0.1g和和0.2g后，血药峰浓度（后，血药峰浓度（Cmax）分别达分别达1.36mg/L和和3.06mg/L，达峰时间（，达峰时间（Tmax）约为）约为1小时小时，蛋白结合率，蛋白结合率约为约为30%40%，消除半衰期为，消除半衰期为6小时小时 l 国内健康人恒速静脉滴注乳酸左氧氟沙星注射液国内健康人恒速静脉滴注乳酸左氧氟沙星注射液0.2g，滴注时间为，滴注时间为l小时，血小时，血药峰浓度（药峰浓度（Cmax）为）为3.40（2.84.0）ug/ml，12小时后血药浓度为小时后血药浓度为0.55（0.30.7）ug/ml，消除相半衰期（，消除相半衰期（t1/2）约为）约为5.2小时，清

22、除率（小时，清除率（CL）约）约11.2L/h l 绝对生物利用度绝对生物利用度99%，相对生物利用度接近，相对生物利用度接近100%l 左氧氟沙星的排泄呈线性、二室开放模型左氧氟沙星的排泄呈线性、二室开放模型,一级速率消除一级速率消除 l 在体内分布广泛分布至各组织、体液，在扁桃体、前列腺组织、痰液、泪液、在体内分布广泛分布至各组织、体液，在扁桃体、前列腺组织、痰液、泪液、妇女生殖道组织、皮肤和唾液等组织和体液中的浓度与血药浓度之比约在妇女生殖道组织、皮肤和唾液等组织和体液中的浓度与血药浓度之比约在1.12.1之间之间l 半衰期为半衰期为5-7小时小时l 本品主要以原形自肾排泄，在体内代谢甚

23、少本品主要以原形自肾排泄，在体内代谢甚少l 主要以原形药由尿中排出，口服给药后主要以原形药由尿中排出，口服给药后48小时内，尿中原形药排出量约占给小时内，尿中原形药排出量约占给药量的药量的87%；72小时内粪便中的排出药量少于给药量的小时内粪便中的排出药量少于给药量的4%；约；约5%的药物以的药物以无活性代谢的形式由尿中排出无活性代谢的形式由尿中排出 含铝或镁的制酸药可减少口服吸收，建议避免合含铝或镁的制酸药可减少口服吸收，建议避免合用。不能避免时应在服本品前用。不能避免时应在服本品前2 2小时，或服药后小时，或服药后6 6小时服用小时服用去羟肌苷（去羟肌苷（DDIDDI）可减少本品的口服吸收

24、，因其）可减少本品的口服吸收，因其制剂所含的铝及镁，可与本品螯合，故不宜合用制剂所含的铝及镁，可与本品螯合，故不宜合用大剂量应用或尿大剂量应用或尿pHpH值在值在7 7以上时可发生结晶尿。以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生，宜多饮水，保持为避免结晶尿的发生，宜多饮水，保持2424小时排小时排尿量在尿量在1200ml1200ml以上以上丙磺舒可减少自肾小管分泌约丙磺舒可减少自肾小管分泌约50%50%，合用时可因，合用时可因本品血浓度增高而产生毒性本品血浓度增高而产生毒性 本品干扰咖啡因的代谢，从而导致咖啡因消除减本品干扰咖啡因的代谢，从而导致咖啡因消除减少，血消除半衰期（少，血消除半衰期（T

25、 T1/21/2）延长，并可能产生）延长，并可能产生中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性莫西沙星注射液莫西沙星注射液吸收和生物利用度吸收和生物利用度莫西沙星口服后可以很快且几乎被动完全吸收，绝对生物利用度总计约莫西沙星口服后可以很快且几乎被动完全吸收，绝对生物利用度总计约91%91%。在。在50501200mg1200mg单次剂量和每日单次剂量和每日0.6g0.6g连服连服1010天的药代动力学呈线性。天的药代动力学呈线性。3 3天内达稳态。口服天内达稳态。口服0.4g0.4g后后0.50.54 4小时达到峰值小时达到峰值3.1mg/l3.1mg/l。每日一次。每日一次0.4g0.4g口服后达到稳

26、态时其峰浓度和谷浓度口服后达到稳态时其峰浓度和谷浓度分别为分别为3.2mg/l3.2mg/l和和0.6mg/l0.6mg/l。莫西沙星与食物同服能稍延长达峰时间约。莫西沙星与食物同服能稍延长达峰时间约2 2小时并降低峰小时并降低峰浓度约浓度约16%16%。吸收程度保持不变。吸收程度保持不变分布分布 药时曲线下面积（药时曲线下面积（AUCAUC）高（）高（6kg6kg*h/lh/l），稳态时表现分布容积），稳态时表现分布容积VssVss接近接近21kg21kg。唾液中。唾液中药物浓度比血浆浓度高，血浆蛋白结合率约为药物浓度比血浆浓度高，血浆蛋白结合率约为45%45%在下列组织中达到高浓度：如肺（

27、上皮液、肺泡巨噬细胞、支气爱组织），窦（筛窦、在下列组织中达到高浓度：如肺（上皮液、肺泡巨噬细胞、支气爱组织），窦（筛窦、上颌窦、鼻息肉）和炎症损伤（上颌窦、鼻息肉）和炎症损伤（疱疹液），其药物浓度超过血药浓度。组织间液有疱疹液），其药物浓度超过血药浓度。组织间液有很高的游离药物浓度（唾液、肌肉皮、皮下）很高的游离药物浓度（唾液、肌肉皮、皮下）排泄排泄 莫西沙星经过第二阶段的生物转化后经肾脏和胆汁，粪便以原形和硫化物（莫西沙星经过第二阶段的生物转化后经肾脏和胆汁，粪便以原形和硫化物（M1）和葡）和葡萄糖酸盐（萄糖酸盐（M2）的形式排出，在体外试验及期临床试验中，未出现莫西沙星与其它有）的形式排

28、出，在体外试验及期临床试验中，未出现莫西沙星与其它有细胞色素细胞色素P450酶参与的进行一圈生物转化的药物有相互作用。酶参与的进行一圈生物转化的药物有相互作用。莫西沙星从血浆中被排出的平均半衰期约为莫西沙星从血浆中被排出的平均半衰期约为12小时。口服小时。口服0.4g药物后的平均总体表观药物后的平均总体表观清除率为清除率为179246ml/min。可经肾小管部分重吸收，肾清除率为。可经肾小管部分重吸收，肾清除率为2453ml/min。莫莫西沙星的原形和第二阶段的代身产物在达到平衡后几乎能完全回收，回收率为西沙星的原形和第二阶段的代身产物在达到平衡后几乎能完全回收，回收率为96-98%，且与给药

29、途径无关，没有发生氧化代谢的迹象且与给药途径无关，没有发生氧化代谢的迹象 药物相互作用药物相互作用:临床上未证实莫西沙星与下述药物相互作用临床上未证实莫西沙星与下述药物相互作用 ：阿替洛：阿替洛尔、雷尼替丁、钙补充剂、茶碱、口服避孕药、格列尔、雷尼替丁、钙补充剂、茶碱、口服避孕药、格列本脲、伊曲康唑、地高辛、吗啡、丙磺舒。对这些药本脲、伊曲康唑、地高辛、吗啡、丙磺舒。对这些药物不需要调整剂量。物不需要调整剂量。抗酸药、矿物质和多种维生素：莫西沙星与抗酸药、抗酸药、矿物质和多种维生素：莫西沙星与抗酸药、矿物质和多种维生素同时服用会因为与这些物质中的矿物质和多种维生素同时服用会因为与这些物质中的多价阳离子形成多价螯合物而减少药物的吸收。这将多价阳离子形成多价螯合物而减少药物的吸收。这将导致血浆中的药物浓度比预期值低，因此，抗酸药、导致血浆中的药物浓度比预期值低，因此，抗酸药、抗逆转录病毒药（如去羟肌苷）、其他含镁或铝的制抗逆转录病毒药（如去羟肌苷）、其他含镁或铝的制剂、硫糖铝、以及含铁或锌的矿物质，至少需要在口剂、硫糖铝、以及含铁或锌的矿物质，至少需要在口服莫西沙星服莫西沙星4 4小时前或小时前或2 2小时后服用。小时后服用。