临床药物代谢动力学：时间药物代谢动力学.ppt

1、临床药物代谢动力学：时间药物代谢动力学学习内容及要求学习内容及要求第一节第一节 人体生物节律与时间药物代谢动力学人体生物节律与时间药物代谢动力学 熟悉熟悉 1.人体生物节律 2.时间药理学与时间药物代谢动力学 第二节第二节 药物体内过程的时间节律药物体内过程的时间节律掌握掌握 1.吸收 2.分布 3.代谢 4.排泄第三节第三节 药物体内过程时间节律的影响因素药物体内过程时间节律的影响因素 熟悉熟悉 1.生理和病理变化 2.与其他药物或食物的相互作用 第四节第四节 时间药物代谢动力学的研究意义时间药物代谢动力学的研究意义了解了解 1.时间药物代谢动力学与时间药效动力学和时间毒理学的关系 2.指导

2、给药方案的设计 3.指导药物剂型的设计 v 在在长期的临床实践中长期的临床实践中，人们发现相同剂量，相同剂型，相同产地，人们发现相同剂量，相同剂型，相同产地，相同批号的同一药物相同批号的同一药物在不同的给药时间，产生的疗效不一样在不同的给药时间，产生的疗效不一样。v 2020世纪世纪5050年代有学者提出了时辰药理学年代有学者提出了时辰药理学，主要根据自身的节律变化，主要根据自身的节律变化，选择合适的用药时机，以最小剂量，达到最佳疗效，最小毒性的目选择合适的用药时机，以最小剂量，达到最佳疗效，最小毒性的目的。的。v 近年来世界各国开展了广泛的近年来世界各国开展了广泛的药理效应、药物动力学和不良

3、反应药理效应、药物动力学和不良反应与与时间周期性变化规律时间周期性变化规律关系的研究，并获得迅速地发展。关系的研究，并获得迅速地发展。第一节第一节 人体生物节律与时间药物代谢动力学人体生物节律与时间药物代谢动力学晨服参芪，夕用六味。晨服参芪，夕用六味。中医把人的脏腑中医把人的脏腑在十二个时辰中在十二个时辰中的兴衰联系起来，环环的兴衰联系起来，环环相扣，十分有序。相扣，十分有序。概念：概念：机体（单细胞生物、高等动物到人类）的生命活动随时间推移所机体（单细胞生物、高等动物到人类）的生命活动随时间推移所呈现的规律性变化。呈现的规律性变化。原因：原因：受到太阳、月球与地球之间相对位置周期性变化的影响

4、。受到太阳、月球与地球之间相对位置周期性变化的影响。类型：类型：近日节律近日节律(昼夜节律昼夜节律)：一般时间周期约为：一般时间周期约为 24h24h；如睡眠；如睡眠 超日节律：一般周期超日节律：一般周期 24h 24h 24h；例如女性月经；例如女性月经生物节律生物节律常见的昼夜节律常见的昼夜节律1.1.睡眠睡眠觉醒觉醒具有昼夜节律具有昼夜节律2 2体温、血压和心率体温、血压和心率具有昼夜节律：具有昼夜节律：白天活动期，体温和血压较高，心率较快白天活动期，体温和血压较高，心率较快 3 3单胺类递质含量单胺类递质含量具有昼夜节律：具有昼夜节律：（1 1）脑内）脑内5-HT5-HT含量含量昼高夜

5、低昼高夜低（2 2）血浆和脑内）血浆和脑内色苷酸色苷酸含量含量昼低夜高昼低夜高4.4.血液，尿液、唾液中成分具有昼夜节律血液，尿液、唾液中成分具有昼夜节律（1 1）胰岛素浓度胰岛素浓度在活动期较低而在活动期较低而胰高血糖素浓度胰高血糖素浓度在活动期较高在活动期较高（2 2）总蛋白质、尿酸、血清钾总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点具有昼高夜低的特点（3 3）尿素氮、甘油三脂的含量和尿素氮、甘油三脂的含量和胆固醇的合成胆固醇的合成则具有夜高昼低的特点则具有夜高昼低的特点（4 4）尿中电解质中的）尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在谷值在4:008:004:008:

6、00，而峰，而峰值在正午到傍晚值在正午到傍晚5 5内分泌具有昼夜节律内分泌具有昼夜节律 人体内各种激素的合成和分泌大多有昼夜节律。人体内各种激素的合成和分泌大多有昼夜节律。（1 1）人体）人体肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素的分泌量，午夜入睡前最少，清晨觉醒后达的分泌量，午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值到峰值（2 2）人体）人体催乳素分泌量，白天低，晚上高催乳素分泌量，白天低，晚上高时间药理学时间药理学ChronopharmacokineticsChronopharmacokinetics）就是研究就是研究 药物及其代谢产物在体内过程中的节律性变化、机制及影响因素的一门科药物及其代谢产物在体内过

7、程中的节律性变化、机制及影响因素的一门科学。学。第二节第二节 药物体内过程的时间节律药物体内过程的时间节律药物体内过程药物体内过程吸收吸收 absorption分布分布 distribution 转运转运 排泄排泄 elimination代谢代谢 metabolism 转化转化 一一 吸收过程的时间节律吸收过程的时间节律 早晚口服和静脉注射早晚口服和静脉注射100mg100mg茶碱的差异如下：茶碱的差异如下：不同时间口服茶碱的不同时间口服茶碱的峰浓度和达峰时间峰浓度和达峰时间均发生了时间节律性变化，早均发生了时间节律性变化，早上给药血药浓度较高，吸收较快。上给药血药浓度较高，吸收较快。时时 间

8、间血浆药物浓度血浆药物浓度(mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射 口服茶碱在体内的吸收过程具有时间节律性口服茶碱在体内的吸收过程具有时间节律性 药物吸收过程仅发生在血管外给药情况下，除了药物吸收过程仅发生在血管外给药情况下，除了消化道给消化道给药药外，还有外，还有局部注射给药、透皮、眼部给药等局部注射给药、透皮、眼部给药等。这些给药方式导致的时间节律主要表现在这些给药方式导致的时间节律主要表现在吸收速率吸收速率和和吸收程度吸收程度上：上：例如：例如：哌替啶早上哌替啶早上06:00-10:0006:00-10:00肌注比肌注比18:30-23:0018:30-23:00吸收快吸收快3.53.5倍

9、；倍；纳多洛儿纳多洛儿9:009:00口服后的口服后的 CmaxCmax（188ng/ml188ng/ml）是）是20:0020:00（93g/ml93g/ml）的）的2 2倍。倍。1.1.胃排空和肠蠕动速率胃排空和肠蠕动速率：白天快白天快影响吸收时间节律性的因素主要有四种影响吸收时间节律性的因素主要有四种 依赖胃排空和肠蠕动速率吸收的药物如依赖胃排空和肠蠕动速率吸收的药物如茶碱茶碱、阿司匹林阿司匹林、吲哚美辛吲哚美辛、酮洛芬酮洛芬等，夜间给药吸收减缓，等，夜间给药吸收减缓，tmax tmax 延迟。延迟。课本临床案例课本临床案例8-1A组组B组组给药时间给药时间23:0011:0005:00

10、17:00tmax（h）9.31.83.31.75.31.76.43.42.2.胃液分泌量及胃液分泌量及pHpH呈现明显的时间节律性变化呈现明显的时间节律性变化:下图是一组健康男性志愿者在空腹状态下下图是一组健康男性志愿者在空腹状态下24小时胃分泌量和小时胃分泌量和PH的的变化曲线图变化曲线图胃液胃液PH的变化会影响弱酸性和的变化会影响弱酸性和弱碱性药物弱碱性药物的吸收：的吸收：09:00给药，给药，胃液分泌少，胃液分泌少，PH高，高，弱碱性的茶碱解离得少，吸收多，弱碱性的茶碱解离得少，吸收多，故血药浓度高；故血药浓度高；21:00给药，给药，胃液分泌多，胃液分泌多，PH低，低，茶碱茶碱解离多

11、解离多，吸收少，故血药浓，吸收少，故血药浓度低。度低。3.3.吸收部位的血流量具有昼夜节律吸收部位的血流量具有昼夜节律 例如例如 四组大鼠分别在四组大鼠分别在10:0010:00、16:0016:00、22:0022:00、04:0004:00点点肌注肌注同等剂量的亚同等剂量的亚胺培南，胺培南，2222点给药的点给药的 CmaxCmax比比1616点的大，说明肌内注射具有昼夜节律。点的大，说明肌内注射具有昼夜节律。研究发现大鼠胃黏膜、小肠、肌肉等血流量具有昼夜节律：研究发现大鼠胃黏膜、小肠、肌肉等血流量具有昼夜节律：活动期活动期血流量较大。导致血流量较大。导致膜两侧的浓度梯度增加，易于药物的被

12、动扩散（脂溶膜两侧的浓度梯度增加，易于药物的被动扩散（脂溶扩散），吸收增加。扩散），吸收增加。药物的理化特性可能影响吸收节律性药物的理化特性可能影响吸收节律性 脂溶性药物活动期吸收较快，具有时间节律性脂溶性药物活动期吸收较快，具有时间节律性 原因：大部分口服吸收方式主要为脂溶扩散（脂溶性大小）。原因：大部分口服吸收方式主要为脂溶扩散（脂溶性大小）。例如：例如：早晨服用早晨服用-受体阻滞剂受体阻滞剂普萘洛尔普萘洛尔（脂溶性）（脂溶性），其血药浓度明显高其血药浓度明显高于夜间服药于夜间服药；而而-受体阻滞剂受体阻滞剂阿替洛尔阿替洛尔（水溶性）（水溶性）差异不大。差异不大。二二.药物分布的时间节律药

13、物分布的时间节律人和大鼠药物分布人和大鼠药物分布时间节律具有一致时间节律具有一致性。性。人：口服非那西丁和对乙酰氨基酚人：口服非那西丁和对乙酰氨基酚 活动期活动期（白天），（白天），表观分布容积小表观分布容积小；休息期相反休息期相反大鼠：静脉注射吲哚美辛大鼠：静脉注射吲哚美辛 活动期（夜晚），表观分布容积小活动期（夜晚），表观分布容积小；休息期相反休息期相反1.器官组织器官组织血流量血流量具有时间节律性具有时间节律性2.细胞细胞膜通透性膜通透性具有时间节律性具有时间节律性 细胞膜通透性影响药物的分布。不同细胞膜的通透性时间节律也不细胞膜通透性影响药物的分布。不同细胞膜的通透性时间节律也不完全一

14、致。完全一致。以以红细胞红细胞为例：为例：药物分布到组织的速率基本取决于组织的血流量。药物分布到组织的速率基本取决于组织的血流量。通常人类活动期通常人类活动期（白天）器官组织血流量增大，休息期血流量减小。血流量的时间节律会（白天）器官组织血流量增大，休息期血流量减小。血流量的时间节律会导致部分药物的分布容积发生昼夜变化。导致部分药物的分布容积发生昼夜变化。影响分布时间节律性的因素主要有五种影响分布时间节律性的因素主要有五种3.细胞外液的细胞外液的 PH 具有较明显的昼夜节律具有较明显的昼夜节律 夜间细胞外液的夜间细胞外液的PH PH 较白天低较白天低，故夜间服用，故夜间服用弱酸性药物弱酸性药物

15、如环己巴比妥，如环己巴比妥，在细胞外液的在细胞外液的解离少解离少，容易透过膜进入细胞内容易透过膜进入细胞内，使分布容积增加。，使分布容积增加。碱性如杜冷丁，和难电离药物扑热息痛、安替比林等分布容积基本不碱性如杜冷丁，和难电离药物扑热息痛、安替比林等分布容积基本不变。变。4.血浆蛋白结合率具有时间节律血浆蛋白结合率具有时间节律 血浆蛋白水平和药物血浆蛋白结合能力具有时间节律，血浆蛋白水平和药物血浆蛋白结合能力具有时间节律，是影响药物分是影响药物分布的主要因素。布的主要因素。1 1：人体血浆蛋白水平具有时间节律：人体血浆蛋白水平具有时间节律:16 16点最高，凌晨点最高，凌晨4 4点最低。导致药物

16、的游离浓度发生相应波动。点最低。导致药物的游离浓度发生相应波动。2 2：药物与血浆蛋白结合能力具有时间节律性：药物与血浆蛋白结合能力具有时间节律性：泼尼松龙的血浆蛋白结合率在夜间高（泼尼松龙的血浆蛋白结合率在夜间高（00:0000:00最大），此时的游离浓最大），此时的游离浓度最低，向组织分布减少，度最低，向组织分布减少，VdVd小。小。5.药物理化特性可能影响药物的分布时间节律性药物理化特性可能影响药物的分布时间节律性 药物一般以药物一般以被动转运被动转运的方式跨过组织细胞膜到达组织，所以脂溶性大的方式跨过组织细胞膜到达组织，所以脂溶性大的药物更容易进入细胞。的药物更容易进入细胞。大鼠在大鼠

17、在07:3007:30和和19:0019:00分别分别静脉注射静脉注射普萘洛尔和氨酰心安（水溶性）普萘洛尔和氨酰心安（水溶性）6umol/kg6umol/kg，测定血浆、心脏、肌肉、肺、脑、肝和肾组织中的药时曲线。，测定血浆、心脏、肌肉、肺、脑、肝和肾组织中的药时曲线。结果脂溶性药物结果脂溶性药物普萘洛尔在血浆、肺、脑的普萘洛尔在血浆、肺、脑的初始浓度活动期高初始浓度活动期高，有，有昼夜节律性变化。昼夜节律性变化。水溶性较强的药物，无明显时间节律。水溶性较强的药物，无明显时间节律。三三.药物代谢的时间节律性药物代谢的时间节律性1 1.肝血流量具有时间节律性肝血流量具有时间节律性 我们通过测定吲

18、哚菁绿静脉注射后的血药浓度，以其我们通过测定吲哚菁绿静脉注射后的血药浓度，以其CLCL估算肝脏血流量，估算肝脏血流量，被代谢的速率主要与肝血流及肝药酶水平和活性有关被代谢的速率主要与肝血流及肝药酶水平和活性有关肝血流量肝血流量清除率清除率 半衰期缩短半衰期缩短普萘洛尔普萘洛尔 肝血流的昼夜变化，引起肝灌注的改变，从而使药物的肝血流的昼夜变化，引起肝灌注的改变，从而使药物的清除存在时间差异。清除存在时间差异。尤其是尤其是肝脏抽提比较高的药物如普萘洛肝脏抽提比较高的药物如普萘洛尔、维拉帕米、硝酸甘油等。尔、维拉帕米、硝酸甘油等。2 2.肝药酶肝药酶含量含量具有昼夜节律具有昼夜节律肝微粒体浓度肝微粒

19、体浓度17:0017:00左右最低左右最低,代谢药物的能力最弱。代谢药物的能力最弱。消除速率较低的药物，其生物转化主要依赖于肝药酶的活性。消除速率较低的药物，其生物转化主要依赖于肝药酶的活性。v肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长v肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短 测定尿液中氢化可的松及其代谢产物的浓度，以代谢产物和测定尿液中氢化可的松及其代谢产物的浓度，以代谢产物和氢化可氢化可的松的比值代表代谢酶的活性，这一数值的松的比值代表代谢酶的活性，这一数值在在2424小时内变化显著，说明人体小时内变化

20、显著，说明人体肝药酶活性存在时间节律。肝药酶活性存在时间节律。3.3.肝药酶肝药酶活性活性具有昼夜节律具有昼夜节律四四.药物排泄的时间节律性药物排泄的时间节律性很多药物的清除率受时间节律的影响，尤其是亲水性药物很多药物的清除率受时间节律的影响，尤其是亲水性药物 1 1.肾血流量有昼夜节律性：肾血流量有昼夜节律性：导致肾小球滤过和肾小管分泌具有节律性，进而导致肾小球滤过和肾小管分泌具有节律性，进而导致部分药物排泄具有节律性变化。导致部分药物排泄具有节律性变化。2 2.尿液尿液pHpH有昼夜节律性有昼夜节律性:夜间休息期夜间休息期 PH PH 较低，白天较高。较低，白天较高。弱碱性药物（苯丙胺）弱

21、碱性药物（苯丙胺）夜间夜间解离度高，解离度高，重吸收少重吸收少，故排泄增加，故排泄增加第三节第三节 药物体内过程时间节律的影响因素药物体内过程时间节律的影响因素（1）体位变化和运动体位变化和运动会引起组织器官血流量的变化。会引起组织器官血流量的变化。例如：人体站立和卧位肝脏血流量相差约例如：人体站立和卧位肝脏血流量相差约60%，影响肝脏血流量，影响肝脏血流量时间节律时间节律1.机体生理和病理变化会影响药物体内过程的时间节律性：机体生理和病理变化会影响药物体内过程的时间节律性：（2）特殊生理时期特殊生理时期（女性女性）：）：肾血流量增加，雌激素、孕激素分泌增加、胃排空延长、肠蠕动减肾血流量增加，

22、雌激素、孕激素分泌增加、胃排空延长、肠蠕动减慢等，最终影响其体内药物吸收、分布、代谢和排泄的时间节律。慢等，最终影响其体内药物吸收、分布、代谢和排泄的时间节律。（3）年龄年龄变化也会导致生理改变：变化也会导致生理改变：例如：老年人胃排空和肠蠕动速率减慢、药酶水平下降和活性减例如：老年人胃排空和肠蠕动速率减慢、药酶水平下降和活性减弱；最重要的是老年人弱；最重要的是老年人休息期和活动期生理差异减小休息期和活动期生理差异减小，导致部分药物，导致部分药物在老年病人体内时间节律性变化不明显。在老年病人体内时间节律性变化不明显。（4 4）病理变化病理变化会影响药物体内过程会影响药物体内过程 例如肝肾功能异

23、常者，会影响药物代谢和排泄的时间节律例如肝肾功能异常者，会影响药物代谢和排泄的时间节律（1）其他药物或食物）其他药物或食物理化性质理化性质的影响的影响 例如：其他药物或食物的例如：其他药物或食物的酸碱性酸碱性容易影响尿液容易影响尿液PH及其时间节律性，及其时间节律性，导致弱酸性或弱碱性药物在尿液中的解离度及重吸收时间节律改变，最导致弱酸性或弱碱性药物在尿液中的解离度及重吸收时间节律改变，最终影响这些药物的排泄时间节律终影响这些药物的排泄时间节律2.同服的其他药物或食物也会影响某些药物体内过程的时间节律同服的其他药物或食物也会影响某些药物体内过程的时间节律（2）其他药物）其他药物药理效应药理效应

24、可能间接影响药物体内过程的时间节律可能间接影响药物体内过程的时间节律 例如：弱酸性药物与例如：弱酸性药物与雷尼替丁（抑制胃酸分泌）雷尼替丁（抑制胃酸分泌）合用，由于胃液合用，由于胃液 PH PH 升高，其解离度增加，吸收减少，影响其吸收时间节律。弱碱性相反升高，其解离度增加，吸收减少，影响其吸收时间节律。弱碱性相反 进食进食30min后，胃酸后，胃酸PH升高（胃排空升高（胃排空3-4h后，恢复正常），后，恢复正常），影响弱酸性弱碱性药物吸收影响弱酸性弱碱性药物吸收（3）食物的）食物的生理作用生理作用可能间接影响药物体内过程的时间节律可能间接影响药物体内过程的时间节律 高热量、固体的食物会引起胃

25、排空时间明显延长，影响依赖胃排高热量、固体的食物会引起胃排空时间明显延长，影响依赖胃排空速空速率吸收的药物吸收。率吸收的药物吸收。第四节第四节 时间药物代谢动力学的研究意义时间药物代谢动力学的研究意义 许多药物的药代动力学具有明显的时间节律，许多药物的药代动力学具有明显的时间节律，这种节律这种节律性的变化可能会影响药物疗效和毒性的强弱及其持续时间。性的变化可能会影响药物疗效和毒性的强弱及其持续时间。通过研究通过研究时间药代动力学，以及它和时间药代动力学，以及它和时间药效动力学时间药效动力学与与时间毒理学时间毒理学之间的关系，之间的关系，指导给药方案和药物剂型的设计指导给药方案和药物剂型的设计，

26、保证药物的疗效的同时将毒性降低。保证药物的疗效的同时将毒性降低。时间药物代谢动力学与时间药效学之间的关系时间药物代谢动力学与时间药效学之间的关系一：一：某些药物某些药物的药物代谢动力学与时间药效学的的药物代谢动力学与时间药效学的时间节律同步时间节律同步 环已巴比妥环已巴比妥 睡眠持续时间睡眠持续时间肝脏代谢酶活性最低时间段肝脏代谢酶活性最低时间段 血药浓度高血药浓度高 最长最长肝脏代谢酶活性最高时间段肝脏代谢酶活性最高时间段 血药浓度低血药浓度低 最短最短 环已巴比妥的环已巴比妥的催眠作用的时间节律性变化催眠作用的时间节律性变化与与CYPCYP酶活性的酶活性的时间节律性变化同步时间节律性变化同

27、步二：某些药物的药物代谢动力学与时间药效学的二：某些药物的药物代谢动力学与时间药效学的时间节律不同步时间节律不同步例如：例如：4 4名受试者不同时间口服左旋普萘洛尔的药动学及药效学参数如下：名受试者不同时间口服左旋普萘洛尔的药动学及药效学参数如下：参数参数给药时间（给药时间（h）8:0014:0020:002:00血浆血浆Cmax38.611.2206.526.25.318.44.4AUC1964710630140239222t1/23.30.434.20.54.90.214.40.58CL611511324761213135减慢心率减慢心率Emax162.411.71.816.31.515.

28、34.6Tmax2.30.64.516.51.571降低血压降低血压Emax14.61.78.33.29.81.814.12.6Tmax3.516.51.75.31.751.3时间药物代谢动力学与时间毒理学的关系时间药物代谢动力学与时间毒理学的关系 大鼠大鼠分别在分别在 01:0001:00、05:00 05:00、09:00 09:00、13:0013:00、17:00 17:00和和21:0021:00肌肉注肌肉注射射 290mg/kg 290mg/kg 的的庆大霉素庆大霉素，结果药物的，结果药物的峰浓度、峰浓度、AUCAUC和清除率和清除率呈现明显的呈现明显的昼夜节律：昼夜节律：13:0

29、013:00的峰浓度最高，的峰浓度最高，AUCAUC最大，半衰期较长，清除率最低。最大，半衰期较长，清除率最低。此时此时庆大霉素庆大霉素对肾功能损害最严重，死亡率也最高。对肾功能损害最严重，死亡率也最高。日本的研究证实，庆大霉素在健康受试者体内的药动学参数昼夜变化：日本的研究证实，庆大霉素在健康受试者体内的药动学参数昼夜变化：夜里睡觉时夜里睡觉时AUCAUC较大，半衰期较长，与大鼠的结果相吻合。较大，半衰期较长，与大鼠的结果相吻合。大部分的时间毒理学研究主要在大部分的时间毒理学研究主要在实验动物实验动物体内进行，在人体中直接进体内进行，在人体中直接进行比较少。动物的生物节律与人类行比较少。动物

30、的生物节律与人类常常存在差异常常存在差异。例如沙利度胺导致人类海豹婴，在动物实验中例如沙利度胺导致人类海豹婴，在动物实验中实验动物胚胎发育正常实验动物胚胎发育正常 在动物实验的基础上，探讨人类时间药物代谢动力学与在动物实验的基础上，探讨人类时间药物代谢动力学与时间毒理学的关系，对指导临床用药具有十分重要的现实意义。时间毒理学的关系，对指导临床用药具有十分重要的现实意义。指导给药方案和药物剂型的设计指导给药方案和药物剂型的设计 过去设计给药方案常常是根据这样一个观点，即假定体内药物浓度过去设计给药方案常常是根据这样一个观点，即假定体内药物浓度的动态变化和机体的反应性恒定不变。例如采用的动态变化和

31、机体的反应性恒定不变。例如采用全天药量均分，一天给全天药量均分，一天给药时间等分药时间等分的给药方案。的给药方案。实际上体内药物浓度的动态变化和机体的反应性，往往受到机体节实际上体内药物浓度的动态变化和机体的反应性，往往受到机体节律性的影响，只有在认识昼夜节律性的前提下，设计给药方案和药物剂律性的影响，只有在认识昼夜节律性的前提下，设计给药方案和药物剂型，才能最大限度地提高疗效，并使不良反应减少到最小。型，才能最大限度地提高疗效，并使不良反应减少到最小。人体血压在昼夜人体血压在昼夜2424小时内呈现小时内呈现“两高一低两高一低”节律性变化，即上午节律性变化，即上午911911时和下午时和下午3

32、636时有两个高峰，午夜有一个低峰。时有两个高峰，午夜有一个低峰。(1)时间药动学的研究有助于调整给药时间时间药动学的研究有助于调整给药时间 对于普通制剂，应将服药时间由传统的每日对于普通制剂，应将服药时间由传统的每日3 3次改为次改为上午上午7 7时和下午时和下午1414时两次为宜时两次为宜，使药物作用达峰时间正好与血压波动的两个高峰期同步化，使药物作用达峰时间正好与血压波动的两个高峰期同步化，产生最好的降压效应。产生最好的降压效应。对于长效降压药，每日一服的，应以晨七时为最佳服用时间，对于长效降压药，每日一服的，应以晨七时为最佳服用时间，不宜在不宜在睡前或夜间服用。睡前或夜间服用。支气管哮

33、喘患者中多半是黎明前加重的支气管哮喘患者中多半是黎明前加重的夜间发作型夜间发作型，口服，口服茶碱后白茶碱后白天血药浓度较高天血药浓度较高，显然与病情的变化节律，显然与病情的变化节律不吻合不吻合。调整给药剂量：调整给药剂量：晚上服药量多一些，晚上服药量多一些，白天服药少一些，可使血药浓白天服药少一些，可使血药浓度从夜间到黎明保持在一定水平。其疗效有显著改善。度从夜间到黎明保持在一定水平。其疗效有显著改善。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素主要经肾排泄，并对肾和听神经有毒性。通常主要经肾排泄，并对肾和听神经有毒性。通常 bidbid，用药量等分。，用药量等分。血药浓度白天低，晚上高。血药浓度白天低，

34、晚上高。调整给药剂量：调整给药剂量：晚间用药量减少，晚间用药量减少，白天用药量增多。既不会影响药白天用药量增多。既不会影响药物的抗菌效果，又同时减弱了该药的毒性反应。物的抗菌效果，又同时减弱了该药的毒性反应。(2)有助于调整给药剂量有助于调整给药剂量 1039例聋哑患者例聋哑患者 60%药物引起药物引起缺点：普通制剂药需要多次给药，血药浓度波动大，顺应性差缺点：普通制剂药需要多次给药，血药浓度波动大，顺应性差 缓释制剂只是简单的长时间维持血药浓度在一定范围内，可能会因缓释制剂只是简单的长时间维持血药浓度在一定范围内，可能会因 药物持续高浓度导致受体敏感性减低，疗效降低并对机体造成较大毒性药物持

35、续高浓度导致受体敏感性减低，疗效降低并对机体造成较大毒性(3)(3)为设计具有节律性给药特点的新剂型，提供依据和方法。为设计具有节律性给药特点的新剂型，提供依据和方法。许多疾病都存在昼夜节律性：高血压、心绞痛、心肌梗死等，在清晨许多疾病都存在昼夜节律性：高血压、心绞痛、心肌梗死等，在清晨发作频率较高，主要原因是清晨时体内儿茶酚胺水平增高，使血压和心率发作频率较高，主要原因是清晨时体内儿茶酚胺水平增高，使血压和心率升高，导致心血管意外发作。升高，导致心血管意外发作。通常我们采取多次给药或睡前加服普通制剂，维持有效血药浓度，或通常我们采取多次给药或睡前加服普通制剂，维持有效血药浓度，或是给予缓释制

36、剂是给予缓释制剂 口服脉冲给药系统口服脉冲给药系统，是根据时间药物代谢动力学，药效学和毒理学，是根据时间药物代谢动力学，药效学和毒理学的基本原理进行设计，定时释放有效剂量药物的新剂型。又称定时给药的基本原理进行设计，定时释放有效剂量药物的新剂型。又称定时给药系统系统 例如：例如：糖尿病人的空腹血糖、尿糖都有昼夜节律，在早晨有一峰值。胰糖尿病人的空腹血糖、尿糖都有昼夜节律，在早晨有一峰值。胰岛素的降糖作用，在上午（峰值时为岛素的降糖作用，在上午（峰值时为1010时）的作用较下午强。植入体时）的作用较下午强。植入体内的内的胰岛素自控给药装置胰岛素自控给药装置，可按血糖浓度的昼夜节律定量给药。，可按血糖浓度的昼夜节律定量给药。好处：好处：避免依从性差。药物释放的时间节律与疾病的时间节律同步避免依从性差。药物释放的时间节律与疾病的时间节律同步时可以突出治疗疗效，降低毒副作用，达到合理用药提高临床治疗水平时可以突出治疗疗效，降低毒副作用，达到合理用药提高临床治疗水平的目的。的目的。思考题思考题名词解释：名词解释：生物节律生物节律 时间药物代谢动力时间药物代谢动力论述题：论述题：简述药物体内过程的时间节律简述药物体内过程的时间节律 简述药物体内过程时间节律的主要影响因素简述药物体内过程时间节律的主要影响因素谢谢 谢谢 聆聆 听！听！