糖尿病的发病机制课件.ppt

1、代谢疾病发病机制代谢疾病发病机制主要内容主要内容代谢疾病发病机制代谢疾病发病机制糖尿病糖尿病肥胖症肥胖症关键酶及转运体关键酶及转运体活性调节活性调节GLUT、葡萄、葡萄糖激酶糖激酶 UCP、乙酰辅、乙酰辅酶酶A羧化酶羧化酶 物质代谢物质代谢三大物质代谢变化三大物质代谢变化激素水平调节激素水平调节胰岛素胰岛素瘦素瘦素其它其它胰岛胰岛组织结构及功能组织结构及功能脂肪组织脂肪组织正常机制正常机制 疾病状态疾病状态 最新一期国际医学界最具权威的医学杂志“新英格兰医学杂志”刊登了由中华医学会糖尿病学会最近开展的一项全国性调查研究结果：中国的成人糖尿病患者已达9200万、糖尿病前期患者人数高达1.48亿，

2、表明十人中有一人患糖尿病。第一讲第一讲 糖尿病糖尿病糖尿病是影响人类健康和生命的常见病,已成为发达国家中继心血管病和肿瘤之后的第三大非传染病。中国糖尿病患病发病率已达中国糖尿病患病发病率已达9.7%NEnglJMed2010;362:1090-1101lobal PrGojections for the Diabetes Epidemic:20032025(millions)25.039.759%10.419.788%38.244.216%1.11.7 59%13.626.998%World2003=189 million2025=324 million增加增加 7281.8156.1 91%

3、北美北美中美中美南美南美非洲非洲欧洲亚州亚州18.235.997%中东中东大洋洲大洋洲 糖尿病是由多种病因引起以慢性糖尿病是由多种病因引起以慢性高血糖高血糖为特征的代谢性疾病，由于为特征的代谢性疾病，由于胰岛胰岛素分泌或作用素分泌或作用的缺陷，或两者同时存在，引起的缺陷，或两者同时存在，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱质等一系列代谢紊乱。久病可引起多系统损害，病情严重或应激时可发生。久病可引起多系统损害，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱。急性代谢紊乱。第一节第一节 糖尿病相关理论知识糖尿病相关理论知识一、胰岛的结构与功能一、胰岛的结构与功能胰岛是胰腺的一

4、个内分泌细胞团胰腺含胰岛超过100万个，占胰腺的约1%，其总重量约为1-2g一个胰岛所包含的内分泌细胞平均约为2500个 经经MalloryMallory染色，人胰岛可显示染色，人胰岛可显示A A、B B、D D三种细胞三种细胞:A A（甲、（甲、）细胞：占）细胞：占20%20%左右，主要位于胰岛的周左右，主要位于胰岛的周边部，分泌边部，分泌胰高血糖素胰高血糖素。B B（乙、（乙、）细胞：占）细胞：占75%75%左右，主要位于胰岛的中央部，左右，主要位于胰岛的中央部，分泌分泌胰岛素胰岛素insulin。其细胞表。其细胞表面存在面存在HLAHLA抗原，易发生免疫抗原，易发生免疫损伤。损伤。D D

5、（丁、（丁、）细胞）细胞：占5%左右，散在于A、B细胞之间并与之紧密相贴，分泌生长抑素生长抑素，以旁分泌的形式抑制A、B等细胞的分泌。A A、B B、D D三种细胞相互作用三种细胞相互作用小动脉小静脉二、胰岛素（二、胰岛素（insulininsulin）（一）胰岛素的结构 人胰岛素是含51个氨基酸的相对分子质量(6000)最小的蛋白质。胰岛素的两个肽链分别为A链（21AA)和B链(30AA）。氨基酸排列有种属差异。人胰岛素的一级结构（二）胰岛素形成、分泌和调节1、胰岛素形成及分泌前胰岛素原前胰岛素原（B细胞）细胞）很快转化胰岛素原胰岛素原（粗面内质网）（粗面内质网）胰岛素原胰岛素原（高尔基体）

6、（高尔基体）B-颗粒颗粒（高尔基体）（高尔基体）转移至15包装成蛋白水解1-5h成熟成熟B-颗粒颗粒（只含少量胰岛素原）（只含少量胰岛素原）转移至转移至成熟成熟B-颗粒颗粒（微鞭毛）（微鞭毛）成熟成熟B-颗粒颗粒（细胞膜下）（细胞膜下）胰岛素和C肽（94%）胰岛素原（6%）Ca2+胰岛素血清浓度胰岛素血清浓度:35 145 pmol/L C肽测血中肽测血中C肽含量可反映肽含量可反映B细胞分泌功能细胞分泌功能基因工程方法制备胰岛素 15min后 胰岛素二次分泌,在23 小时达高峰;(生成了信息物质,激活了胰岛素合成酶系)（1）血糖水平血糖水平 血糖胰岛素血糖若持续血糖升高5min内胰岛素分泌10

7、倍;(Gs+B细胞膜受体细胞内cAMP,Ca2+胰岛素分泌)2 2、胰岛素分泌的调节、胰岛素分泌的调节（2）氨基酸和脂肪酸氨基酸和脂肪酸 氨基酸(精、赖氨酸)胰岛素 氨基酸、血糖协同胰岛素 脂肪酸、酮体 胰岛素 口服氨基酸后胰岛素水平改变可测B细胞功能.（3）其它激素作用）其它激素作用 促进胰岛素分泌:抑胃肽,胰高血糖样多肽,生长素,皮质醇,甲状腺激素,胰高血糖素等 抑制胰岛素分泌:生长抑素 (D细胞分泌)（4）神经调节神经调节 迷走神经(+)胰岛素分泌 交感神经作用相反磺脲类受体GLP-1受体受体胰岛素颗粒胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制胰腺胰腺细胞细胞 ATP

8、/ADP葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道葡萄糖葡萄糖Ca2+胰岛素释胰岛素释放放Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道GLP-1受受体体cAMPATPCa2+胰岛素颗粒胰岛素颗粒胰高糖素样肽胰高糖素样肽1（GLP-1GLP-1受体）刺激胰岛素分泌机制受体）刺激胰岛素分泌机制胰腺胰腺细胞细胞胰

9、岛素释放胰岛素释放葡萄糖葡萄糖Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.GLP-1受受体体胰岛素颗粒胰岛素颗粒GLP-1GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的胰腺胰腺细胞细胞 ATP/ADP葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道cAMPATPCa2+葡萄糖葡萄糖Ca2+胰岛素释胰岛素释放放Gromada J,et al.Pflugers Arch

10、 Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.胰胰岛岛素素分分泌泌迷走神经迷走神经血糖血糖氨基酸、脂肪酸氨基酸、脂肪酸胃泌素、胰泌素、胃泌素、胰泌素、GLP-GLP-1 1、GHTGHT4 4、糖皮质激素糖皮质激素抑胃肽抑胃肽胰高血糖素胰高血糖素(还通过胃肠激还通过胃肠激素的间接作用素的间接作用)肾上腺素肾上腺素生长抑素生长抑素胰抑素胰抑素交感神经交感神经 降钙素基降钙素基因相关肽因相关肽(CGRP)(CGRP)注：注：为促进；为促进；为抑制为抑制（三）胰岛素的作用机制（三）胰岛素的作

11、用机制（信号通道）1.胰岛素受体：胰岛素受体：（1）靶细胞膜上分布不均(RBC仅有40个,而肝和脂肪细胞有20万个);（2）膜外链为结合部位,链N端在膜外,中间跨膜，膜内C端具有酪氨酸蛋白激酶活性;存在于底物上（3）结合后,C端催化酪氨酸残基磷酸化周围组织葡萄糖运载体（周围组织葡萄糖运载体（GLUT4）是葡萄糖）是葡萄糖 进入细胞的门进入细胞的门胰岛素和胰岛素受体就是门的钥匙和锁胰岛素和胰岛素受体就是门的钥匙和锁 胰岛素敏感的组织细胞胞浆内有两种胰岛素受体底物IRS-1和IRS-2;胰岛素与亚单位结合亚单位酪氨酸蛋白激酶(+)亚单位活化与IRS-1结合IRS-1酪氨酸残基磷酸化;IRS-1多种

12、蛋白激酶及代谢酶系(+)调节细胞代谢和生长;2.受体后信息转导受体后信息转导IRS3.3.胰岛素信号转导通道胰岛素信号转导通道（1）PI3K信号转导途径信号转导途径PDK1GSK3（2）Ras-MAPK信号转导途径信号转导途径PDK1MAPKKKMAPKKMAPK三、转运蛋白及关键酶体的调节三、转运蛋白及关键酶体的调节葡萄糖运载体（GLUT4）糖原合成酶激酶（GSK3）葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶等丙酮酸脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶等丙酮酸羧激酶甘油三脂脂肪酶（HSL）、乙酰辅酶A羧化酶快速调节（改变酶分子结构）快速调节（改变酶分子结构）迟缓调节（改变酶含量）迟缓调节（改变酶含量）数秒、数分钟数秒、数分

13、钟改变单个酶分子的催化能力改变单个酶分子的催化能力数小时、几天数小时、几天调节调节酶的合成（基因表达）酶的合成（基因表达）与降解速度与降解速度 别构调节别构调节 (allosteric regulation)化学修饰调节化学修饰调节（磷酸化和去磷酸化）磷酸化和去磷酸化）调节关键酶活性（酶分子结构改变或酶含量改变）调节关键酶活性（酶分子结构改变或酶含量改变）（一）葡萄糖运载体（一）葡萄糖运载体（GLUT）葡萄糖转运蛋白1 4(GLUT1 4)。其中GLUT4 是一种类胰岛素敏感型葡萄糖运输载体。GLUT4 分子含有509 个氨基酸,大小为45 55KD。主要分布于脂肪、骨骼肌和心肌组织的细胞内,

14、是人和啮齿动物最主要的葡萄糖转运体。GLUT4 合成及分泌过程包括表达、转位、活化及内在化。（二）糖原合成酶激酶（二）糖原合成酶激酶（GSK3）通过PI3K信号转导途径，GSK3是PKB/Akt的底物，是胰岛素调节糖原合成的信号级联系统的一个重要支路。胰岛素通过磷酸化和失活GSK促进糖原合成。（三）丙酮酸羧激酶、（三）丙酮酸羧激酶、HSL 通过PI3K信号转导途径，PKB/Akt对转录因子的磷酸化，影响相应基因表达，抑制脂肪酸氧化和肝细胞糖异生。四、胰岛素的生物学效应（物质代谢变化）四、胰岛素的生物学效应（物质代谢变化）胰岛素是促进营养物质合成和贮存胰岛素是促进营养物质合成和贮存的激素，因此又

15、称其为的激素，因此又称其为合成激素或贮存合成激素或贮存激素激素，它的主要靶细胞是，它的主要靶细胞是肝细胞、肌细肝细胞、肌细胞和脂肪细胞胞和脂肪细胞，最显著和直接的作用是，最显著和直接的作用是降低血糖，降低血糖，是是体内降低血糖浓度的唯一体内降低血糖浓度的唯一激素激素。血管血管葡萄糖葡萄糖脂肪酸脂肪酸氨基酸氨基酸靶细胞：靶细胞：肝细胞、肌细胞、脂肪细胞肝细胞、肌细胞、脂肪细胞摄取摄取葡萄糖葡萄糖利用利用二氧化碳二氧化碳+水水合成合成糖元（贮存）糖元（贮存）非糖物质非糖物质脂肪（贮存）脂肪（贮存）摄取摄取氨基氨基酸酸降低血糖降低血糖（唯一）（唯一）摄取摄取脂肪脂肪酸酸甘油甘油+1 1、对糖代谢对糖

16、代谢 促进细胞摄取、利用葡萄糖促进细胞摄取、利用葡萄糖促进葡萄糖合成糖原促进葡萄糖合成糖原,贮存于肝贮存于肝 细胞、肌细胞细胞、肌细胞促进葡萄糖转变为脂肪酸促进葡萄糖转变为脂肪酸,贮存贮存 于脂肪细胞于脂肪细胞增加血糖去路增加血糖去路 抑制糖原分解和糖异生抑制糖原分解和糖异生减少血糖来源减少血糖来源血糖血糖胰岛素过多（如胰岛素过多（如细胞瘤或使用过量）细胞瘤或使用过量）血糖降低血糖降低低血糖低血糖胰岛素分泌不足胰岛素分泌不足血糖升高血糖升高高血糖高血糖甚至胰岛素休克甚至胰岛素休克甚至甚至糖尿病糖尿病2 2、对脂肪代谢对脂肪代谢 促进肝细胞和脂肪细胞合成脂肪酸和脂肪促进肝细胞和脂肪细胞合成脂肪酸

17、和脂肪促进葡萄糖进入脂肪细胞，转化为促进葡萄糖进入脂肪细胞，转化为磷酸磷酸 甘油，和脂肪酸合成甘油三酯储存甘油，和脂肪酸合成甘油三酯储存 抑制脂肪酶活性抑制脂肪酶活性,以抑制脂肪分解以抑制脂肪分解血脂血脂胰岛素胰岛素分泌不足分泌不足血脂升高血脂升高动脉硬化，心脑血管疾病动脉硬化，心脑血管疾病在肝内氧化生成酮体在肝内氧化生成酮体酮血症、酸中毒酮血症、酸中毒血管血管血血管管葡萄葡萄糖糖脂肪脂肪酸酸氨基氨基酸酸靶细胞：靶细胞：肝细胞、肌细胞、脂肝细胞、肌细胞、脂肪细胞肪细胞摄取葡萄葡萄糖糖脂肪（贮存）摄取氨基氨基酸酸降低血脂降低血脂摄取脂肪脂肪酸酸甘甘油油+3 3、对蛋白质代谢对蛋白质代谢促进蛋白质

18、合成促进蛋白质合成(作用于蛋白合成的作用于蛋白合成的 多个环节多个环节)抑制蛋白质分解抑制蛋白质分解 抑制糖异生（使原来用于葡萄糖抑制糖异生（使原来用于葡萄糖异生异生的氨基酸转用于蛋白质的合成）的氨基酸转用于蛋白质的合成）与与GH共共同作用同作用,促进生长促进生长 促进机体促进机体生长生长（与生（与生长素共同作长素共同作用）用）胰岛素胰岛素分泌不足分泌不足蛋白质极度消耗蛋白质极度消耗身体虚弱，体重减轻，机体功能失调身体虚弱，体重减轻，机体功能失调4.促进促进K+,Mg2+,PO4-3进入细胞进入细胞,降低血降低血K+。血管血管血血管管葡萄葡萄糖糖脂肪脂肪酸酸氨基氨基酸酸靶细胞：靶细胞：肝细胞、

19、肌细胞、脂肝细胞、肌细胞、脂肪细胞肪细胞摄取葡萄葡萄糖糖糖元（贮存）非糖物质摄取氨基氨基酸酸蛋白质有利于机体有利于机体生长，增强生长，增强抵抗力抵抗力摄取脂肪脂肪酸酸五、胰高血糖素（、胰高血糖素（glucagon）胰高血糖素是由29个氨基酸组成的直链多肽，它的靶细胞主要是肝细胞。（一）胰高血糖素的生理作用 与胰岛素相反，胰高血糖素是一种促进分解代谢的激素，使血糖升高血糖升高。(二二)胰高血糖素分泌的调节胰高血糖素分泌的调节胰胰高高血血糖糖素素分分泌泌血糖血糖氨基酸氨基酸胃泌素胃泌素C C KC C K生长抑素生长抑素胰泌素胰泌素注：注：为促进；为促进；为抑制为抑制迷走神经迷走神经交感神经交感神经受体受体M M受体受体血糖血糖脂肪酸脂肪酸高血糖素信号转导通道高血糖素信号转导通道（三）胰高血糖素（三）胰高血糖素glucagon的作用的作用 促进糖原分解促进糖原分解 促进糖异生促进糖异生 促进脂肪分解促进脂肪分解 酮体生成酮体生成 分泌调节分泌调节:血糖血糖 胰高血糖素胰高血糖素 胰岛素胰岛素 胰高血糖素胰高血糖素 (防止低血糖防止低血糖)生理作用生理作用:血氨基酸血氨基酸血糖血糖 谢谢