阿尔茨海默病(4)(共24张)课件.pptx

1、定义n阿尔茨海默病是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。患病率研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例1。年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，如果治疗方法没有取得进展，则美国在2050年时，有症状的病例数预期将上升至1320万例1。阿尔茨海默病病人的治疗费用非常惊人；每年支出共计839亿美元(按1996年的美元计算)。第1页，共24页。定义阿尔茨海默病是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床背景n阿尔茨海默病Alzheimers Diseasen1907 Alois

2、Alzheimern老年人痴呆最常见形式 -US：450万（2000）-65岁：15%85岁：30%进展性、致命性神经病变疾病-A、沉积 第2页，共24页。背景阿尔茨海默病A l z h e i m e r s D i s e a s e 第2 页病理n是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑（SP），神经原纤维结（NFT）等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。起病在65岁以前者旧称老年前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及

3、顶叶病变较显著，常有失语和失用。第3页，共24页。病理是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，病理：淀粉样蛋白反应链第4页，共24页。病理：淀粉样蛋白反应链第4 页，共2 4 页。病理n1、AD的神经病理n脑重减轻，可有脑萎缩、脑沟回增宽和脑室扩充。SP和NET（神经原纤维结）大量出现于大脑皮层中，是诊断AD的两个主要依据。n（1）大脑皮质、海马、某些皮层下核团如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑中有大量的老年斑（SP）形成。SP的中心是淀粉样蛋白前体的一个片断。正常老人脑内也可出现SP，但数量比AD质患者明显为少。n（2）大脑皮质、海马及皮质下神经元存在大量NFT。NFT由双股螺旋

4、丝构成的。主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。第5页，共24页。病理1、A D 的神经病理第5 页，共2 4 页。病理n2、神经化学 nAD患者脑部乙酰胆碱明显缺乏，乙酰胆碱酯酶和胆碱一酰转移酶活性降低，特别是海马和颞叶皮质部位。此外，AD患者脑中亦有其他神经递质的减少，包括去家甲肾上腺素、5羟色胺、谷氨酸等。第6页，共24页。病理2、神经化学 第6 页，共2 4 页。病理n3、AD的分子遗传学 n已发现AD发病与遗传因素有关。有痴呆家族史者，其患病率为普通人群的3倍。近年发现，三种早发型家族性常染色体显著性遗传（FAD）的AD致病基因，分别位于21号染色体、14号染色体和1号染色体，包括21号

5、染色体上的APP基因，14号染色体上的早老素1恩基因及1号染色体上的早老素2基因。但需注意，此类FAD的痴呆病人，只占所有AD患者的2左右。此外，载脂蛋白E（apoE）基因是老年型AD的重要危险基因。APOE基因位于19号染色体，在人群中有3种常见亚型，即2、3和4、5最普遍，4次之，而2则最少。有apoE4等位基因者，患AD的风险增加，并可时发病年龄提前。但并非所谓带apoE4等位基因的人都会患上AD，亦有许多AD患者是没有4等位基因的，国内亦有多个报道证实apoE4是晚发型AD的危险因素之一。第7页，共24页。病理3、A D 的分子遗传学 第7 页，共2 4 页。临床n典型临床表现n遗忘型

6、记忆损害n语言能力缺失n日常生活能力损害n-书写障碍、公交工具使用障碍进食、梳头、如厕不能自理n神经精神症状、行为异常n-情绪改变、淡漠精神病症状、激越第8页，共24页。临床典型临床表现第8 页，共2 4 页。诊断n痴呆n记忆损害和下列一项认知障碍（失语症、失认、失用或执行功能障碍）n认知缺损是必须的 单纯记忆损害不足以诊断痴呆 谵妄、抑郁过程中发生的认知缺损不能诊断痴呆第9页，共24页。诊断痴呆第9 页，共2 4 页。诊断n阿尔茨海默病n确诊-临床+病理证实 很可能-典型临床综合征但无病理证实 可能-非典型临床综合征但似无其他可符诊断，亦无病理第10页，共24页。诊断阿尔茨海默病第1 0 页

7、，共2 4 页。诊断n实验室检查n血常规n电解质n血糖n血尿素氮n肝功能n甲状腺功能nVitB12第11页，共24页。诊断实验室检查第1 1 页，共2 4 页。诊断nCSF检查n-指征：RPR阳性要考虑CNS梅毒；任何慢性脑膜炎体征n阿尔茨海默病n-CSF正常；Phospho-tau;A、第12页，共24页。诊断C S F 检查第1 2 页，共2 4 页。诊断n影像学：至少进行一次结构影像学检查（CT/MRI）第13页，共24页。诊断影像学：至少进行一次结构影像学检查（C T/MR I）第1 3诊断n智力量表MMSE（简易智力状态量表）第14页，共24页。诊断智力量表MMS E（简易智力状态量

8、表）第1 4 页，共2 4 页。鉴别n血管性痴呆：既往有脑卒中发病史。病程波动，呈阶梯性进展为其特征。缓慢出现逐渐进展的认知功能障碍，如记忆力减退、熟练技巧退化、抽象思维和理解力减退等。主要依据为智力减退且影响生活和社交能力。第15页，共24页。鉴别血管性痴呆：既往有脑卒中发病史。病程波动，呈阶梯性进展为tau蛋白过度磷酸化与蛋白磷酸酶（PP）2A减少有关，可以通过提高其活性而实现治疗作用。影像学：至少进行一次结构影像学检查（CT/MRI）SP的中心是淀粉样蛋白前体的一个片断。缓慢出现逐渐进展的认知功能障碍，如记忆力减退、熟练技巧退化、抽象思维和理解力减退等。脑细胞代谢激活剂（2）抑制Ach降

9、解；但需注意，此类FAD的痴呆病人，只占所有AD患者的2左右。已发现AD发病与遗传因素有关。已发现AD发病与遗传因素有关。年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，如果治疗方法没有取得进展，则美国在2050年时，有症状的病例数预期将上升至1320万例1。主要特征为眼肌麻痹、躯干性共济失调和遗忘性精神症状。脑细胞代谢激活剂神经梅毒（麻痹性痴呆）：神经系统在梅毒感染2-35年发病，初期表现为性格行为异常，随后记忆力明显障碍，失去计算力、判断力、最终进入痴呆。鉴别n神经梅毒（麻痹性痴呆）：神经系统在梅毒感染2-35年发病，初期表现为性格行为异常，随后记忆力明显障碍，失去计算力、判断力、最终

10、进入痴呆。检查可见阿-罗氏瞳孔、视神经原发性萎缩，面肌、舌肌和唇部肌肉出现震颤，腱反射亢进等。第16页，共24页。t a u 蛋白过度磷酸化与蛋白磷酸酶（P P）2 A 减少有关，可以通鉴别nWernike脑病：是硫胺素缺乏所引起的中枢神经系统疾病。主要特征为眼肌麻痹、躯干性共济失调和遗忘性精神症状。第17页，共24页。鉴别We r n i k e 脑病：是硫胺素缺乏所引起的中枢神经系统疾病鉴别n恶性贫血、正常压力脑积水、脑肿瘤以及其他脑原发性病变如匹克病和帕金森病所引起的痴呆相鉴别。此外，亦要注意与抑郁症导致的假性痴呆及谵妄相鉴别。第18页，共24页。鉴别恶性贫血、正常压力脑积水、脑肿瘤以及

11、其他脑原发性病变如匹鉴别n痴呆 痴呆综合症的鉴别诊断nn实验室检查 甲状腺功能减退nn局灶体征 血管性痴呆nn帕金森综合征 Lewy体痴呆/帕金森病/痴呆nn慢性起病/渐进展 阿尔茨海默病/额颞叶痴呆nn不典型 罕见痴呆病因第19页，共24页。鉴别痴呆 影像学：至少进行一次结构影像学检查（CT/MRI）-US：450万（2000）神经梅毒（麻痹性痴呆）：神经系统在梅毒感染2-35年发病，初期表现为性格行为异常，随后记忆力明显障碍，失去计算力、判断力、最终进入痴呆。-US：450万（2000）AD患者脑部乙酰胆碱明显缺乏，乙酰胆碱酯酶和胆碱一酰转移酶活性降低，特别是海马和颞叶皮质部位。进展性、致

12、命性神经病变疾病病理：淀粉样蛋白反应链起病在65岁以前者旧称老年前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失用。神经精神症状、行为异常痴呆 痴呆综合症的鉴别诊断基于“胆碱脑功能低下”假说，目前认为，老年性痴呆患者大脑内神经递质Ach的缺失，是导致AD的关键原因，乙酰胆碱酯酶（AchE）过多，会催化Ach的裂解反应，导致Ach缺失，神经信号传递失效。患病率研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例1。近年发现，三种早发型家族性常染色体显著性遗传（FAD）的AD致病基因，分别位于21号染色体、14号染色体和1号染色体，包括21号染色体上的A

13、PP基因，14号染色体上的早老素1恩基因及1号染色体上的早老素2基因。此外，亦要注意与抑郁症导致的假性痴呆及谵妄相鉴别。主要依据为智力减退且影响生活和社交能力。治疗目标n改善或稳定认知功能n维持功能n减少行为障碍n降低照料者负担n少利用公共卫生资源n预防医疗性并发症第20页，共24页。影像学：至少进行一次结构影像学检查（C T/MR I）治疗目标改治疗方案 n治疗包括药物治疗与非药物治疗 n认知功能障碍的药物治疗较多，但临床疗效均不确切。n临床上常用的治疗策略有：（1）增加脑内乙酰胆碱（Ach）浓度的药物；（2）促进脑内胆碱能神经元的存活或提高其神经传导功能的药物；（3）减少的产生或促进其降解

14、的药物。第21页，共24页。治疗方案 治疗包括药物治疗与非药物治疗 第2 1 页，共2 4 页。治疗方案n胆碱能药物 n基于“胆碱脑功能低下”假说，目前认为，老年性痴呆患者大脑内神经递质Ach的缺失，是导致AD的关键原因，乙酰胆碱酯酶（AchE）过多，会催化Ach的裂解反应，导致Ach缺失，神经信号传递失效。临床治疗AD的药物，主要通过抑制AchE来提高患者体内Ach含量，改善AD的临床症状。一般采用的方法有：（1）增加Ach合成和释放；（2）抑制Ach降解；（3）Ach受体激动剂。目前临床使用的治疗药物多为乙酰胆碱酯酶抑制剂(如他克林、多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、石杉碱甲、美金刚、安里申）

15、第22页，共24页。治疗方案胆碱能药物 第2 2 页，共2 4 页。治疗方案n抗氧化剂 n司来吉兰、维生素E、褪黑素、银杏提取物 n免疫治疗 n分为主动免疫治疗和被动免疫治疗，通过延缓和清除脑组织中的集聚，改善AD的临床症状。n雌激素替代治疗 脑细胞代谢激活剂 第23页，共24页。治疗方案抗氧化剂 第2 3 页，共2 4 页。治疗方案n其他可能途径n防止tau蛋白过度磷酸化 n神经纤维缠结的含量与AD患者的痴呆严重程度密切相关，而tau蛋白异常磷酸化是神经纤维缠结产生的主要原因，抑制tau蛋白过度磷酸化可防止AD的进一步恶化。tau蛋白过度磷酸化与蛋白磷酸酶（PP）2A减少有关，可以通过提高其活性而实现治疗作用。细胞周期蛋白依赖激酶5（cyclindependent kinase5,CDK5）也是一种tau蛋白磷酸化激酶，其抑制剂钙激活中性蛋白酶有可能作为治疗AD的候选药物。n中草药：银杏制剂 第24页，共24页。治疗方案其他可能途径第2 4 页，共2 4 页。