在耐药挑战下多黏菌素B的应用价值.ppt

1、在耐药挑战下多黏菌素B的应用价值1耐药革兰阴性菌感染迫切需求多黏菌素耐药革兰阴性菌感染迫切需求多黏菌素2XDR-GNB感染的抗菌治疗原则感染的抗菌治疗原则3多黏菌素临床应用策略多黏菌素临床应用策略4案例分享案例分享耐药菌挑战已经成为公共卫生热点WHOWHO发布全球耐药性细菌报告：情况极为严峻！发布全球耐药性细菌报告：情况极为严峻！2014年4月，世卫组织（WHO）发布了史上最完整的基于114个WHO会员国资料的2014全球抗菌药物耐药调查的报告抗菌药物的广泛耐药性，已经出现在世界上每一个角落World Health Organization 2014.ANTIMIC ROBIAL RESIST

2、ANCE Global Reporton surveillanceNature关注末日危机：后抗生素时代即将到来:即使是普通感染和轻伤感染也有可能致命2014年抗生素耐药回顾基于至基于至20142014年的数据进行的预测，年的数据进行的预测，1类重点：极为重要类重点：极为重要1.碳青霉烯类药物耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类药物耐药鲍曼不动杆菌2.碳青霉烯类药物耐药绿脓杆菌碳青霉烯类药物耐药绿脓杆菌3.碳青霉烯类药物耐药、产超广谱碳青霉烯类药物耐药、产超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科）肠杆菌科2类重点：十分重要类重点：十分重要1.万古霉素耐药屎肠球菌2.甲氧西林耐药、万古霉素中介和耐药

3、金黄色葡萄球菌3.克拉霉素耐药幽门螺旋杆菌4.氟喹诺酮类药物耐药弯曲菌属5.氟喹诺酮类药物耐药沙门氏菌6.头孢菌素耐药、氟喹诺酮类药物耐药淋病奈瑟菌3类重点：中等重要类重点：中等重要1.青霉素不敏感肺炎链球菌2.氨苄西林耐药流感嗜血杆菌3.氟喹诺酮类药物耐药志贺氏菌属革兰阴性菌73（57320/78955）胡付品,中国感染与化疗杂志CHINET 2014（73）临床分离菌中革兰阴性杆菌所占比例（%）CHINET 2015（70）CHINET 2016（72）胡付品 CHINET 2005-2016%历年来监测的革兰阴性杆菌（历年来监测的革兰阴性杆菌（CHINET 2005-2016CHINET

4、 2005-2016）（主要细菌分离率，（主要细菌分离率，肠杆菌科肠杆菌科3 3个个，非发酵菌非发酵菌3 3个个）大肠埃希菌（大肠埃希菌（3949）肺炎克雷伯菌（肺炎克雷伯菌（2136）鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌（2016）铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌（2646）阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌（641）嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌（1088）CHINETCHINET数据显示，数据显示，肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌和和鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率呈逐年上升趋势，对亚胺培南和美罗培南的耐药率呈逐年上升趋势，但亚胺培南的耐药率低于美罗培南。但亚胺培南的耐药率低于美罗培南。而铜绿假单胞菌对碳青

5、霉烯耐药率呈下降趋势而铜绿假单胞菌对碳青霉烯耐药率呈下降趋势耐药率(%)1.CHINET中国细菌耐药性监测(2016年上半年).2.张祎博 中国感染与化疗杂志2016,16(2):141-1453.胡付品等,中国感染与化疗杂志 2016;16(6):685-6944.张辉等.中国感染与化疗杂志.2016,16(4):429-436亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌1耐药革兰阴性菌感染迫切需求多黏菌素耐药革兰阴性菌感染迫切需求多黏菌素2XDR-GNB感染的抗菌治疗原则感染的抗菌治疗原则3多黏菌素临床应用策略多黏菌素临床应用策略4案例分享案例分享MDRXDRPDR3类以上抗生

6、素耐药类以上抗生素耐药仅多黏菌素、替加环素敏感仅多黏菌素、替加环素敏感全耐药全耐药Magiorakos AP,Clin Microbiol Infect 2012,18:2682.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC值）较接近敏感（或中介值）较接近敏感（或中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗）折点的抗菌药，大剂量联合治疗治疗治疗原则原则3.联合用药，联合用药，XDR-GNB感染感染常需联合使用抗菌药常需联合使用抗菌药4.根据根据PK/PD原理设

7、定给药方案，如增加给药原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间剂量、延长某些抗菌药的滴注时间5.肝肾功能异常者、老年人，抗肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整菌药物的剂量应作适当调整6.尽可能消除感染的危险因尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病素，积极处理原发疾病1.临床标本中分离到临床标本中分离到XDR-GNB，特别是，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植首先要区分是感染还是定植首先要区分是感染还是定植应根据耐药菌的应根据耐药菌的MICMIC值值选择抗菌药物选择抗

8、菌药物早期联合治疗早期联合治疗应用应用PK/PDPK/PD指导合理用药指导合理用药充分的剂量和疗程充分的剂量和疗程引流支持对症引流支持对症Clin Microbiol Infect 2016,22:s15-s25为使抗菌药物联合时在体内能达到满意的协同作用，用于治疗的药物最好具备下列条件：联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性；高度耐药的抗菌药不应该用于联合；病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用；两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用；黄勋等.中国感染控制杂志.2015,14(1):1-9X XD DR R革革兰兰阴阴性性杆

9、杆菌菌感感染染的的实实验验室室诊诊家家共共识识Clin Microbiol Infect.2016;22 (S1):S15-S25 对于XDR革兰阴性菌所致感染，多黏菌素均为最主要治疗药物，共识推荐以多黏菌素为基础的两药或三药联合Kalil AC,et al.Clin Infect DIS.2016 July 14 u 对于铜绿假单胞菌导致的 HAP/VAP，建议依据抗菌药物敏感性选择一种抗菌药物明确治疗（非经验性治疗）。（强推荐，低质量证据）u 备注：在泛耐药铜绿假单胞菌广泛流行机构，日常药敏试验必须包含多黏菌素类（多黏菌素B和黏菌素）u 不动杆菌属导致的 HAP/VAP 如果仅对多黏菌素类

10、敏感，建议静脉给予多黏菌素类（多黏菌素 B或黏菌素）（强推荐，低质量证据），同时建议辅助吸入黏菌素（弱推荐，低质量证据）。u 不动杆菌属导致的 HAP/VAP，不建议使用替加环素。（强推荐，低质量证据）u 碳青霉烯耐药菌导致的 HAP/VAP 如果仅对多黏菌素类敏感，建议静脉给予多黏菌素类（多黏菌素 B或黏菌素）（强推荐，中等质量证据），同时建议辅助吸入黏菌素（弱推荐，低质量证据）。Kalil AC,et al.Clin Infect DIS.2016 July 14 Kalil AC,et al.Clin Infect DIS.2016 July 14 n 碳青霉烯耐药菌所致碳青霉烯耐药菌所

11、致HAP/VAPHAP/VAP推荐多黏菌素理由：推荐多黏菌素理由：静脉给于多黏菌素静脉给于多黏菌素B B或黏菌素是碳青霉烯耐药菌所致或黏菌素是碳青霉烯耐药菌所致HAP/VAPHAP/VAP的标准治疗的标准治疗，因为这些病原菌的体外药敏结果往往，因为这些病原菌的体外药敏结果往往只对多黏菌素类敏感。系统研究显示没有其它可替代抗生素只对多黏菌素类敏感。系统研究显示没有其它可替代抗生素效果优于静脉给于多黏菌素。效果优于静脉给于多黏菌素。1耐药革兰阴性菌感染迫切需求多黏菌素耐药革兰阴性菌感染迫切需求多黏菌素2XDR-GNB感染的抗菌治疗原则感染的抗菌治疗原则3多黏菌素临床应用策略多黏菌素临床应用策略4案

12、例分享案例分享 多黏菌素（多黏菌素（polymyxinpolymyxin）是发现于多黏杆菌培养液中的抗菌性多）是发现于多黏杆菌培养液中的抗菌性多肽，有肽，有A A、B B、C C、D D、E E五种。目前仅五种。目前仅多黏菌素多黏菌素B B和多黏菌素和多黏菌素E E用于临床。用于临床。1Kady Phe,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014,58(5):274027462Zavascki,et al.Clinical Infectious Diseases 2008,47:129813043 Li J,Nation RL,Turnid

13、ge JD,et al.Lancet Infect Dis 2006;6:589601 近年来，由于产碳青霉烯酶的耐药革兰阴性菌的增加，可供临近年来，由于产碳青霉烯酶的耐药革兰阴性菌的增加，可供临床选择的抗生素越来越少。多黏菌素作为一种重要的抗生素又回到了临床选择的抗生素越来越少。多黏菌素作为一种重要的抗生素又回到了临床一线。肾毒性也远低于上世纪的发现，甚至低于氨基糖苷类床一线。肾毒性也远低于上世纪的发现，甚至低于氨基糖苷类。雅乐雅乐-注射用硫酸多黏菌素注射用硫酸多黏菌素B B是目前国内唯一的多黏菌素针剂。是目前国内唯一的多黏菌素针剂。抗菌活力相关的抗菌活力相关的 3 3 个关键性结构：带有正

14、电荷的氨基酸、肽环及脂肪酸侧链个关键性结构：带有正电荷的氨基酸、肽环及脂肪酸侧链 主要作用于细菌的主要作用于细菌的细胞膜细胞膜，使胞内重要物质外漏而起杀菌作用，使胞内重要物质外漏而起杀菌作用，多黏菌素为多黏菌素为杀菌剂杀菌剂，对生长繁殖期和静止期细菌均有杀灭作用，且拮抗内毒素，对生长繁殖期和静止期细菌均有杀灭作用，且拮抗内毒素Falagas ME,Kasiakou SK.Clin Infect Dis.2005;40(9):1333-41.杀菌机制：杀菌机制：分分子中聚阳离子环子中聚阳离子环可与脂多糖的脂可与脂多糖的脂A A发生作用，插入发生作用，插入细胞膜的磷脂中，细胞膜的磷脂中，破坏细胞的

15、完整破坏细胞的完整性，导致细菌胞性，导致细菌胞膜通透性增加，膜通透性增加，使细胞内的重要使细胞内的重要物质外漏而起杀物质外漏而起杀菌作用菌作用 2016年上半年CHINET全国细菌耐药性监测报告注：大肠埃希菌2021株（血液标本），克雷伯菌属1270株（血液标本），铜绿假单胞 菌5831株，不动杆菌属（鲍曼不动杆菌90.2%）8060株多黏菌素对四种常见革兰阴性菌均保持高度敏感多黏菌素对四种常见革兰阴性菌均保持高度敏感 半个世纪工艺提升，领先的质量控制系统半个世纪工艺提升，领先的质量控制系统 原料及制剂符合原料及制剂符合USP/EP双重标准原料进口双重标准原料进口 全球最大的多黏菌素原料及制剂

16、供应商全球最大的多黏菌素原料及制剂供应商多黏菌素原料多黏菌素原料为生物发酵制品，其成分复杂、在工业上分离纯化的难度极大。为生物发酵制品，其成分复杂、在工业上分离纯化的难度极大。该产品对生产工艺要求较高，国内尚无成型技术该产品对生产工艺要求较高，国内尚无成型技术雅乐雅乐 原料进口自丹麦原料进口自丹麦XelliaXellial 2009年1月至2012年12月期间，泰国一家医院236例成人XDR-AB肺炎（其中HAP45%，VAP 55%）患者患者回顾性队列研究，其中52例未接受有效药物治疗，184接受多黏菌素为基础的治疗。Khawcharoenporn T,et al.Int J Antimic

17、rob Agents.2014;43(4):37882.多多黏黏菌菌素素为为基基础础治治52例未接受有效药物治疗患者生存率0%Khawcharoenporn T,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;43(4):37882.多黏菌素+舒巴坦（65%）多黏菌素+碳青霉烯（60%）多黏菌素+替加环素（53%）以多黏菌素为基础的联合治疗显著提高以多黏菌素为基础的联合治疗显著提高XDR-ABXDR-AB肺炎患者生存率肺炎患者生存率101例例XDR-AB和和XDR-PA严重感染严重感染患者患者(其中其中XDR-AB 83例，例，XDR-PA 18例例)68例（例（67.3

18、）接受接受多黏菌素多黏菌素B单药治疗单药治疗33例（例（32.7）接受多黏菌接受多黏菌素素B为基础的两药联合治疗为基础的两药联合治疗Maria Helena Rigatto et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2015 October.59(10)251例例ICU住院住院患者患者（XDR-AB和和XDR-PA）2013年2月1日至2014年1月31日期间的队列研究，共计251例疑似XDR-AB和XDR-PA感染患者，符合入组条件101例患者给予静脉多黏菌素治疗(48 h):单药治疗组：单用多黏菌素B治疗（n=68）联合治疗组：多黏菌素B为基础

19、的两药联合方案(n=33）Braz J Infect Dis.2017 Jan-Feb;21(1):1-6.(P=0.03)联合治疗组（灰线）死亡率为18.5/1,000患者/天；单药治疗组（黑线）死亡率为36.4/1,000患者/天。Maria Helena Rigatto et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2015 October.59(10)研究结论研究结论：联合治疗与30天死亡率独立相关。（以多黏菌素（以多黏菌素B为基础的联合治疗降低患者为基础的联合治疗降低患者30天死亡率）天死亡率）生存曲线生存曲线联合治疗组（n=33）：根据CL

20、SI，除了一株分离株（对于美罗培南为4mg/L，MIC为中介），其余菌株在体外对这些抗菌药物均耐药（MIC32mg/L）；利福平MIC16 mg/L Maria Helena Rigatto et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2015 October.59(10)对于CR/XDR-AB治疗累计的循证医学证据强烈显示：延迟恰当治疗方案将显著增加患者死亡率Viehman JA,et al.Drugs.2014;74(12)：1315-33.患者死亡率患者死亡率(%)数据来源于一项台湾感染CR/XDR-AB血流感染的临床研究延迟恰当治疗方案Vie

21、hman JA,et al.Drugs.2014;74(12)：1315-33.根据目前临床实践证实：对于根据目前临床实践证实：对于CR/XDRCR/XDR的治的治疗方案疗方案(多粘菌素多粘菌素)治疗方案：治疗方案：应从目标性应从目标性或挽救性治疗方案转移到经验性治疗方案或挽救性治疗方案转移到经验性治疗方案2014.1.1-2017.1.1湘雅二医院RICU使用多粘菌素的患者共16例 研究对象研究对象女5例患者一般特征患者一般特征患者总数16例，其中男性11例（68.8%），女性5例(31.3%)。平均年龄65.94岁，年龄最小为59岁，最大为84岁。基础疾病基础疾病患者往往有多种疾病合并，肺

22、部疾病有10例，占50%感染部位感染部位16例患者均患有肺部感染，其中有3例患者合并有败血症预后预后16例患者中，其中11例患者好转出院。ICU停留时间（xs）为35.8823.52d病原菌病原菌 上述病原菌为使用多粘菌素前所培养出的细菌，共21株，其中两株鲍曼及一株铜绿为血培养阳性，多重耐药菌共有17例。20株病原菌对多粘菌素敏感，其中有1株未做多粘菌素药敏测定。16例患者中有6例为为混合G-感染，以铜绿合并鲍曼最常见，共4例，其他分别为鲍曼+肺克、铜绿+嗜麦芽窄食单胞菌各1例。微生物清除：至少1次痰培养或至少2次重复血培养无菌或生长不同细菌。使用多粘菌素后重复培养阴性或生长不同细菌的为5株

23、，占23.8%多粘菌素的使用多粘菌素的使用联合用药联合用药联用抗生素药敏测定与多粘菌素药敏测定的结果为同一次培养结果毒副作用毒副作用 16例患者中，14例未出现肌酐升高；1例在使用多粘菌素前出现急性肾功能不全、感染性休克，并行床旁血透，多粘菌素B使用剂量为50万IU q12h，使用多粘菌素2天治疗后死亡；1例患者在使用多粘菌素（50万U q12h）+复方新诺明（3#q6h）4天后肌酐升高了90.9mmol/l，该患者血培养为鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌，均为多重耐药菌，于多粘菌素使用4天后出现感染性休克并死亡 16例患者均未出现神经毒性相关症状 男，61岁 10月10日胸腔闭式引流（中心静脉导管

24、）左肺不张重抗感染治疗中，重抗感染治疗中，注意分析病情，重视整体治疗注意分析病情，重视整体治疗1.黄怡,等.中华结核和呼吸杂志.2016.39(4):243-245.2.杜斌.中华内科杂志.2016.(6):417-419.更换或联用更高级别的抗菌药物：有耐药病原体感染风险微生物培养证实为耐药菌或未预计到的病原体强调动态评估通常治疗3d左右会有所改善，否则可认为治疗无效此时不能盲目升级换代抗菌药物，应重新评估病情评估诊断：是否为非感染因素？病原体估计是否有误？有无并发症或肺外感染：如肺脓肿、脓胸、迁徙性病灶、药物热等抗感染治疗过程中，有效引流感染病灶通常比正确的抗生素治疗更为重要S Su um mm m由于MDR、XDR耐药革兰阴性菌感染的增加，临床迫切需要多黏菌素B；国内外共识指南推荐以多黏菌素B为基础的联合治疗用于耐药革兰阴性菌感染；年指南提出，静脉给于多黏菌素静脉给于多黏菌素B B或黏菌素是碳青霉烯耐药菌所致或黏菌素是碳青霉烯耐药菌所致HAP/VAPHAP/VAP的标准治疗；的标准治疗；多黏菌素抗菌机制独特，与其他抗菌药物有较好协同作用，对多种耐药革兰阴性菌保持高度敏感；以多黏菌素以多黏菌素B B为基础的联合治疗能显著降低患者为基础的联合治疗能显著降低患者3030天死亡率，天死亡率，联合治疗组的联合治疗组的