药剂学：灭菌制剂与无菌制剂课件.ppt

1、教学内容w 第一节第一节 概述概述w 第二节第二节 灭菌与无菌的相关技术及理论灭菌与无菌的相关技术及理论w 第三节第三节 注射剂注射剂w 第四节第四节 输液输液w 第五节第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末w 第六节第六节 眼用眼用(液体液体)制剂制剂第一节 概述（灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类;要求要求）相关概念：相关概念：灭菌与无菌制剂灭菌与无菌制剂：主要是指直接注入体内或直接接触创主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。伤面、粘膜等的一类制剂。灭菌灭菌(sterilization)(sterilization)：应用物理或化学等方法杀灭或应用

2、物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。灭菌法灭菌法(the technique of sterilization)(the technique of sterilization)：杀灭或除杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。无菌无菌(sterility)(sterility)：指在任一指定的物体、介质或环境指在任一指定的物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。中，不得存在任何活的微生物。无菌操作法无菌操作法(aseptic technique)

3、(aseptic technique)：指在整个操作过程指在整个操作过程中利用或控制一定的条件，使产品避免被微生物污染的中利用或控制一定的条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。一种操作方法或技术。防腐防腐(antisepsis)(antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物的生用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称有抑制作用的物质称防腐剂或抑菌剂防腐剂或抑菌剂。消毒消毒(disinfection)(disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病用物理或化学方法杀

4、灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质物质消毒剂消毒剂。灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 1 1、药物制剂分类、药物制剂分类 按给药途径：按给药途径：无菌制剂无菌制剂和和非规定无菌制剂非规定无菌制剂(即即限菌制剂限菌制剂)。按除去活微生物的制备工艺：按除去活微生物的制备工艺：无菌制剂分无菌制剂分灭菌灭菌制剂制剂和和无菌制剂无菌制剂。广义上，无菌制剂和非无菌制剂都规定有染菌广义上，无菌制剂和非无菌制剂都规定有染菌的限度，前者要求不得检出活菌，后者限制染的限度，前者要求不得检出活菌，后者限制染菌的种

5、类与数量。菌的种类与数量。2 2、定义、定义 灭菌制剂：灭菌制剂：指采用某一物理、化学方法杀灭或指采用某一物理、化学方法杀灭或除去除去所有所有活的微生物繁殖体和芽孢活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物的一类药物制剂。制剂。无菌制剂：无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备采用某一无菌操作方法或技术制备的的不含不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。物制剂。3 3、灭、灭/无菌制剂的种类无菌制剂的种类注射用制剂注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；注射剂、输液、注射粉针等；眼用制剂眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等；剂等

6、；植入型制剂：植入型制剂：植入片等；植入片等；创面用制剂：创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气雾剂等。剂、气雾剂等。手术用制剂：手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。止血海绵剂和骨蜡等。第二节 相关技术(及理论)七、冷冻干燥技术七、冷冻干燥技术六、空气净化技术六、空气净化技术(一一)物理灭菌技术物理灭菌技术(二二)化学灭菌法化学灭菌法(三三)无菌操作法无菌操作法二、过滤技术二、过滤技术四、渗透压调节技术四、渗透压调节技术一、水处理技术一、水处理技术三、热源的除去技术三、热源的除去技术 制药用水制药用水:(饮用水饮用水)、纯化水、注射用水、灭菌注射用水纯化水、注射

7、用水、灭菌注射用水。(1)(1)饮用水：饮用水：制药用水的原水，用于药材的漂洗、制药用具制药用水的原水，用于药材的漂洗、制药用具的初的初/粗洗。粗洗。(2(2)纯化水：纯化水：为原水为原水 经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。它适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。用作配制用作配制普通药物制剂的溶剂或试验用水；药材的提取用溶剂；普通普通药物制剂的溶剂或试验用水；药材的提取用溶剂；普通制剂制备器具的精洗；不得用于注射剂的配制制剂制备器具的精洗；不得用于注射剂的配制。(3 3)注射用水：注射用水：为纯化水经二重蒸馏所得

8、的蒸馏水，为纯化水经二重蒸馏所得的蒸馏水，是配制是配制注射剂、输液、眼用制剂用的溶剂及其容器的精洗注射剂、输液、眼用制剂用的溶剂及其容器的精洗。(4)(4)灭菌注射用水：灭菌注射用水：为注射用水经灭菌所得的水，应无菌、为注射用水经灭菌所得的水，应无菌、无热原。无热原。主要用于主要用于(临床临床)注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂稀释剂。1.1.灭菌制剂工业的制药用水灭菌制剂工业的制药用水一、水处理技术一、水处理技术 n2 2、注射用水的质量要求、注射用水的质量要求n符合蒸馏水的检查项目（符合蒸馏水的检查项目（中国药典中国药典）：氯化物、硫）：氯化物、硫酸盐、钙盐

9、、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定；不挥发物及重金属等均应符合规定；n除按蒸馏水检查符合规定外除按蒸馏水检查符合规定外，如，如pHpH应为应为5.0-7.05.0-7.0，氨含，氨含量不超过量不超过0.00002%0.00002%；q还必须通过热原检查规定，质检合格后收集，还必须通过热原检查规定，质检合格后收集，7 700以上以上&循环保温循环保温密封保存，并规定应于制备后密封保存，并规定应于制备后1212h h内使用内使用，防，防止微生物、微粒的再次污染。止微生物、微粒的再次污染。原水处理：原水处理：自来水

10、自来水粗过滤粗过滤细过滤细过滤电渗析或反渗透电渗析或反渗透装置装置阳离子树脂床阳离子树脂床脱气塔脱气塔阴离子树脂床阴离子树脂床混合混合树脂床树脂床纯化水纯化水 蒸馏法制备：蒸馏法制备：多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机贮水器贮水器(70)(70)注射用水注射用水臭氧杀菌臭氧杀菌灭菌注射用水灭菌注射用水3 3、注射用水的制备、注射用水的制备掌握各种滤材掌握各种滤材/滤器的特点与适用范围滤器的特点与适用范围 过滤作用：过滤作用：依靠截介质的拦截作用依靠截介质的拦截作用,使目标固液分离的过程使目标固液分离的过程 过滤方式：过滤方式：A.A.【介质过滤】【介质过滤】u表面过滤表面

11、过滤颗粒被截留在介质表面上颗粒被截留在介质表面上u深层过滤深层过滤颗粒被截留在介质孔道内颗粒被截留在介质孔道内B.B.【滤饼过滤】【滤饼过滤】(1)(1)影响过滤的因素影响过滤的因素 液体的流动遵循液体的流动遵循 Poiseuile Poiseuile公式：公式：V=V=P P r r4 4t/8t/8 L L 影响滤速（影响滤速（v vV/tV/t）的因素：）的因素：，vv；，vv；，vv；，vv；LL，vv 增加滤速的方法增加滤速的方法：加压或减压；加压或减压；升温；升温；预滤；使杂质颗粒变粗；加助滤剂预滤；使杂质颗粒变粗；加助滤剂 等。等。二、液体的过滤技术二、液体的过滤技术过滤介质与助

12、滤剂过滤介质与助滤剂 常用常用滤材（过滤介质）滤材（过滤介质）：滤纸滤纸(普通和分析用滤纸）普通和分析用滤纸）脱脂棉脱脂棉(口服液体过滤口服液体过滤)织物织物(精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤)烧结金属烧结金属(注射剂初滤注射剂初滤)多孔塑料多孔塑料(1(1、5 5、7 7 m m，其中，其中1 1 m m可用于注射剂过滤可用于注射剂过滤)垂熔玻璃垂熔玻璃(广泛用于注射剂过滤广泛用于注射剂过滤)多孔陶瓷多孔陶瓷(主要用于注射剂精滤主要用于注射剂精滤)微孔滤膜微孔滤膜(主要用于注射剂精滤和除菌过滤主要用于注射剂精滤和除菌过滤)助滤剂：助滤剂：指某种质地坚硬的，能形成疏

13、松滤渣层的一种指某种质地坚硬的，能形成疏松滤渣层的一种固体颗粒。固体颗粒。常加入滤浆中或制成糊状物铺于过滤介质表常加入滤浆中或制成糊状物铺于过滤介质表面，作用是减少过滤的阻力。面，作用是减少过滤的阻力。u 常用的助滤剂：常用的助滤剂：硅藻土硅藻土(主要成分二氧化硅主要成分二氧化硅)；活性碳活性碳(有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生物碱类药物附生物碱类药物)；滑石粉滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)；纸浆纸浆(有助滤和脱色作用，

14、中药注射剂中应用较多有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。(3)过滤器/装置 P175P175普通漏斗普通漏斗(玻璃和布氏玻璃和布氏)垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒滤器和滤棒)3 3号常压过滤；号常压过滤；4 4号减压或加号减压或加压过滤；压过滤；6 6号用于无菌过滤；号用于无菌过滤；使用完毕用水抽洗，并以使用完毕用水抽洗，并以1%-2%1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。硝酸钠硫酸液浸泡处理。砂滤棒砂滤棒(硅藻土滤棒硅藻土滤棒-高粘；高粘；多孔素瓷滤棒多孔素瓷滤棒-适于适于低粘度滤低粘度滤液液)粗滤粗滤垂熔玻璃滤器板框式压滤机板框式压滤机(多用于注射剂多用于

15、注射剂预滤预滤)微孔滤膜过滤器微孔滤膜过滤器(精滤精滤)理化性质：理化性质：热稳定性和化学性能稳热稳定性和化学性能稳定。定。膜材质：膜材质：纤维酯膜纤维酯膜(醋酸酯醋酸酯;硝酸酯硝酸酯;混合酯混合酯)、尼龙、尼龙(聚酰胺聚酰胺)膜、膜、聚四氟聚四氟乙烯膜乙烯膜 用途：用途：注射剂注射剂精滤和除菌过滤精滤和除菌过滤 优点：优点：孔径小，截留能力强孔径小，截留能力强；孔径大；孔径大小均匀，不易泄漏；滤速快；滤膜无小均匀，不易泄漏；滤速快；滤膜无介质的迁移；一次性，无交叉污染。介质的迁移；一次性，无交叉污染。缺点：缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。理想。压滤器压滤器 ：

16、加压；减压：加压；减压其他其他，如超滤装置、，如超滤装置、钛滤钛滤器器、多孔聚乙烯烧管过滤器、多孔聚乙烯烧管过滤器等。等。在注射液生产中，一般采用在注射液生产中，一般采用二级过滤二级过滤：预预/粗滤粗滤(砂滤棒、垂熔玻砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框式压滤机或预璃漏斗、板框式压滤机或预滤膜滤膜)精滤精滤(滤膜滤膜)。q 热原热原（pyrogenspyrogens）：注射后能引起人体特殊致热反：注射后能引起人体特殊致热反应的物质，是应的物质，是微生物的代谢产物微生物的代谢产物。q 产生来源：产生来源：大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、霉菌、病毒。强）、霉菌、

17、病毒。q 组成：组成：热原热原=内毒素内毒素 =【脂多糖【脂多糖+磷脂磷脂+蛋白质】蛋白质】q 致热反应：致热反应：产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至良反应，有时体温可升至4040，严重者出现昏迷、虚脱，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。甚至有生命危险。三三、热原的去除技术、热原的去除技术热原的性质(1)(1)耐热性耐热性：601h601h无影响，无影响，100100不降解，不降解，在在通常注射剂的通常注射剂的热压灭菌中热原不易被破坏热压灭菌中热原不易被破坏！干热：干热：180180200200h h、20060min2006

18、0min、250250303045min45min或或6501min6501min可使热原彻底破可使热原彻底破坏。坏。(2)(2)滤过性滤过性：体积：体积1 15nm5nm之间，一般滤器均可通过，之间，一般滤器均可通过，但但活性活性炭可以吸附炭可以吸附热原热原。(3)(3)吸附性吸附性：可被活性炭吸附：可被活性炭吸附 (4)(4)水溶性水溶性(5)(5)不挥发性不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸汽雾热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水。滴带入蒸馏水。()其它其它 能被强酸强碱、强氧化剂、某些表面活性剂、超能被强酸强碱、强氧化剂、某些表面活性剂、超声波破坏声波破坏。热

19、原的主要污染途径(1)注射用水：是热原污染的主要来源；(2)原辅料；(3)容器、用具、管道与设备等；(4)制备过程与生产环境；(5)输液器具。一切皆有可能！一切皆有可能！热原的去除方法 (1)(1)高温法；高温法；250250，30min30min以上。以上。(2)(2)酸碱法；酸碱法；重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。(3)(3)吸附法吸附法：针剂用活性碳，用量为针剂用活性碳，用量为0.05-0.5%(w/v)0.05-0.5%(w/v)。(4)(4)多重蒸馏法多重蒸馏法:多效蒸馏水器多效蒸馏水器(5)(5)离子交换；离子交换；10%10%的的#301#30

20、1弱碱性阴离子交换树脂和弱碱性阴离子交换树脂和8%8%#122#122弱酸性阳离子交换树脂。弱酸性阳离子交换树脂。(6)(6)凝胶过滤法；凝胶过滤法；二乙氨基乙基葡聚糖凝胶二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛分子筛)。(7)(7)反渗透法；反渗透法；三醋酸纤维膜。三醋酸纤维膜。(8)(8)超滤法；超滤法；3.03.015nm15nm超滤膜。超滤膜。其他方法如其他方法如二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌温度和时二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌温度和时间，以及间，以及微波微波等。等。四、等渗调节技术四、等渗调节技术 1.定义 (1)等渗溶液(isoosmotic solution)：系指与血浆渗透压相等的

21、溶液，属于物理化学概念。0.9%氯化钠；5%葡萄糖溶液 (2)等张溶液(isotonic solution)：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。如，10%的甘油、0.9%的氯化钠溶液。2.渗透压的测定与调节低渗溶液低渗溶液红细胞破裂，溶血现象红细胞破裂，溶血现象 高渗溶液高渗溶液红细胞萎缩红细胞萎缩.注入机体内的液体注入机体内的液体一般要求等渗一般要求等渗，否则易产生刺激性，否则易产生刺激性或溶血等。或溶血等。IMIM可耐受可耐受0.50.53 3个等渗度的溶液，个等渗度的溶液，静脉输液要求等渗，静脉输液要求等渗，脊髓腔内注射必须调节至等渗脊髓腔内注射必须调节至等渗!常用的渗

22、透压调节方法：常用的渗透压调节方法：A.A.冰点降低数据法；冰点降低数据法；B.B.氯化钠等渗当量法。氯化钠等渗当量法。(1)(1)冰点降低数据法冰点降低数据法 一般情况下，一般情况下，血浆血浆冰点值为冰点值为-0.52-0.52，根据物理化学原，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到理，任何溶液的冰点降到-0.52-0.52，即与血浆等渗。，即与血浆等渗。W=(0.52-W=(0.52-)/b)/b 式中，式中，W W为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量；为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量；a a为药物溶液的冰点下降度数；为药物溶液的冰点下降度数；b b为用以调节的等渗剂为用以调节的

23、等渗剂1%1%溶液的冰点下降度数。溶液的冰点下降度数。P180 P180例例2 2：配制配制2%2%的盐酸普鲁卡因溶液的盐酸普鲁卡因溶液100ml100ml，用氯，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。查表可知，查表可知，2%2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数a=0.12a=0.122 2=0.24=0.24；1%1%氯化钠溶液的冰点下降度数氯化钠溶液的冰点下降度数b=0.58b=0.58，代入上式得：，代入上式得：W=(0.52-0.24)/0.58=0.48%W=(0.52-0.24)/0.58=0.48%即配制即配制

24、2%2%的盐酸普鲁卡因溶液的盐酸普鲁卡因溶液100ml100ml，需加入氯化钠，需加入氯化钠0.48g0.48g调节等渗。调节等渗。(2)(2)氯化钠等渗当量（氯化钠等渗当量（E E）法法 系指系指与与1g1g药物呈等渗的药物呈等渗的。例例 配制配制2%2%的盐酸麻黄碱溶液的盐酸麻黄碱溶液200ml200ml，欲使其等渗，求，欲使其等渗，求需加入的氯化钠或葡萄糖的量。需加入的氯化钠或葡萄糖的量。查表可知，查表可知，1g1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量0.280.28；无；无水葡萄糖的氯化钠等渗当量水葡萄糖的氯化钠等渗当量0.180.18，则：，则：氯化钠的量氯化钠的量=

25、0.9=0.92-22-22002000.28=0.68g 0.28=0.68g 葡萄糖的量葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g,=0.68/0.18=3.78g,或或=(5%/0.9%)=(5%/0.9%)0.68=3.78g 0.68=3.78g 即配制即配制2%2%的的盐酸麻黄碱溶液的的盐酸麻黄碱溶液200ml200ml，需加入氯化钠，需加入氯化钠0.68g0.68g或无水葡萄糖或无水葡萄糖3.78g3.78g调节等渗。调节等渗。nX0.009VEW w（0.9 C1E1 C2E2）V 100nP181 例3 3.等张调节在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发在等张溶液中既

26、不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血。生溶血。等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗！等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗！在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行了安全用药，亦应进行溶血试验溶血试验，必要时加入氯化钠、，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。葡萄糖等调节成等张溶液。药剂学中：五、灭菌与无菌技术五、灭菌与无菌技术 P181 1 1、干热灭菌法（、干热灭菌法（A A；B B）uA A：干热空气灭菌法：干热空气灭菌法：指用指用高温干热空气高温干热空气灭菌的方法灭菌的方法。(1)(1)干热灭菌条件：干热灭

27、菌条件：一般规定为一般规定为160-170160-170，2h2h；170-170-180180，1h1h；250 ,45min250 ,45min（从灭菌物品全达到特（从灭菌物品全达到特定温度后定温度后开始开始计时；干热灭菌柜计时；干热灭菌柜/隧道灭菌系统隧道灭菌系统)。(2)(2)适用范围：适用范围：耐高温的玻璃和金属制品耐高温的玻璃和金属制品以以不允许湿气不允许湿气透的油脂类透的油脂类(如油性软膏基质、注射用油等如油性软膏基质、注射用油等)耐高温的耐高温的粉末化学药品等的灭菌。粉末化学药品等的灭菌。(3)(3)缺点：缺点：在干燥状态下，热穿透力弱，温度不易均匀，由在干燥状态下，热穿透力弱

28、，温度不易均匀，由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。（一）物理灭菌技术（一）物理灭菌技术B B：火焰灭菌法：火焰灭菌法：指用指用火焰直接灼烧火焰直接灼烧灭菌的方法。灭菌的方法。适用范围：适用范围：此法灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰此法灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材质材质(如金属、玻璃及瓷器等如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具，不适合于的物品与用具，不适合于药物。药物。高速风灭菌法：高速风灭菌法：应用的风速为应用的风速为30-80m/s30-80m/s，风温度高为，风温度高为190190。2ml2ml的安瓿的安瓿注射液应用此法灭

29、菌（由于降低了安瓿周围的滞流层的注射液应用此法灭菌（由于降低了安瓿周围的滞流层的厚度，能于短时间内使安瓿内液体迅速升至高温，呈现厚度，能于短时间内使安瓿内液体迅速升至高温，呈现显著灭菌效果）。显著灭菌效果）。2 2、湿热灭菌法、湿热灭菌法定义：定义：指用指用饱和蒸汽、沸水饱和蒸汽、沸水或或流通蒸汽流通蒸汽进行灭菌进行灭菌的方法。的方法。优点：优点：由于由于蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，故灭菌效率高，操作简便变性，故灭菌效率高，操作简便。是应用最广泛是应用最广泛的一种灭菌方法的一种灭菌方法。类别：类别：A A：热压灭菌法；：热压灭菌法；B:B:流通蒸气灭菌

30、法；流通蒸气灭菌法；C C：煮沸灭菌法；煮沸灭菌法；D:D:低温间歇灭菌低温间歇灭菌等等 应根据药品性质进行选用合适的方法。应根据药品性质进行选用合适的方法。（1 1）热压灭菌法（掌握）热压灭菌法（掌握）定义：定义：指用指用高压饱和水蒸汽高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。加热杀灭微生物的方法。本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。灭菌条件：灭菌条件：热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时间如下（湿热灭菌一般要求时间如下（湿热灭菌一般要求F F0 01 11212分）：分）：。适用范围：适用范围：耐高温和耐高压蒸气的所有药物

31、制剂、玻璃耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、玻璃和金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。和金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。热压灭菌器：热压灭菌器：1 1）设备特点：）设备特点：热压灭菌器主要由灭菌腔室、锅炉蒸热压灭菌器主要由灭菌腔室、锅炉蒸汽加热夹套、真空系统、进入灭菌腔室净化空气的加汽加热夹套、真空系统、进入灭菌腔室净化空气的加热系统（需干燥处理的灭菌物品）、纯蒸汽系统、压热系统（需干燥处理的灭菌物品）、纯蒸汽系统、压力控制系统和温度控制系统、计算机控制系统等组成。力控制系统和温度控制系统、计算机控制系统等组成。2 2）常用种类：）常用种类：手提式热压灭菌器手提式热压灭菌器 卧式热压灭

32、菌柜卧式热压灭菌柜灭菌操作：夹套通入普通蒸汽预热加压放置待灭菌物品抽尽空气通入纯饱和蒸汽灭菌一定时间停止通气排气减压冷却检漏热压灭菌器使用时应注意的问题：热压灭菌器使用时应注意的问题：(1)(1)应先进行灭菌条件试验，确保灭菌效果。应先进行灭菌条件试验，确保灭菌效果。考虑灭菌器的构造、被灭菌物体积、数量、排布对考虑灭菌器的构造、被灭菌物体积、数量、排布对灭菌效果的影响，确定灭菌条件。灭菌效果的影响，确定灭菌条件。(2)(2)必须将灭菌器内的空气排出。必须将灭菌器内的空气排出。附有真空装置，在通入蒸气前将室内空气抽出：附有真空装置，在通入蒸气前将室内空气抽出：保证通入的是饱和蒸气灭菌；保证通入的

33、是饱和蒸气灭菌；可加快预热过程，缩短灭菌时间；可加快预热过程，缩短灭菌时间；有效地将多孔性物质中空气驱除，有利于水蒸气的有效地将多孔性物质中空气驱除，有利于水蒸气的穿透，同时灭菌器内温度均匀。穿透，同时灭菌器内温度均匀。(3)(3)灭菌时间必须由全部药液温度达到所要求的温度时灭菌时间必须由全部药液温度达到所要求的温度时算起，压力应与规定压力一致。算起，压力应与规定压力一致。温度：温度：采用灭菌温度和时间自动控制记录的装置；使采用灭菌温度和时间自动控制记录的装置；使用温度批示剂如化学药品指示剂或生物性指示剂用温度批示剂如化学药品指示剂或生物性指示剂 压力：压力：压力表指示与规定压力不一致，则有可

34、能空气压力表指示与规定压力不一致，则有可能空气没有排尽，也可能压力表失灵，也可能不是饱和蒸气，没有排尽，也可能压力表失灵，也可能不是饱和蒸气，应找出原因，加以解决。应找出原因，加以解决。(4)(4)灭菌完毕后，停止加热，减压至零后，放出柜内蒸灭菌完毕后，停止加热，减压至零后，放出柜内蒸气，使柜内压力与大气压相等后，稍稍打开灭菌锅待气，使柜内压力与大气压相等后，稍稍打开灭菌锅待10101515分钟，再全部打开。这样可避免内外压力差太分钟，再全部打开。这样可避免内外压力差太大而使物品冲出锅外和使玻璃瓶炸裂大而使物品冲出锅外和使玻璃瓶炸裂（必须注意，以（必须注意，以免发生工伤事故）免发生工伤事故）。

35、为了缩短灭菌周期，也有对灭菌。为了缩短灭菌周期，也有对灭菌器内盛有溶液的容器喷雾水冷却，以加速冷却。器内盛有溶液的容器喷雾水冷却，以加速冷却。（2 2）流通蒸气灭菌法）流通蒸气灭菌法 定义：定义：指在常压下，采用指在常压下，采用100100流通蒸气加热杀灭微生流通蒸气加热杀灭微生物的方法。物的方法。灭菌条件：灭菌条件：常压下常压下(1.0atm),100(1.0atm),100流通蒸气流通蒸气,时间时间30-30-6060minmin。w 适用范围适用范围：用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。：用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。缺点：缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌不能保证杀灭所有的芽孢

36、，如破伤风等厌气性菌的芽孢，是非可靠的灭菌法。的芽孢，是非可靠的灭菌法。制备过程中要尽可能避免污染，这点必须充分注意。制备过程中要尽可能避免污染，这点必须充分注意。目前我国药厂生产注射剂，特别是目前我国药厂生产注射剂，特别是1-21-2mlml注射剂及不耐高热注射剂及不耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法的品种，可考虑采用这种灭菌法。（3 3）煮沸灭菌法）煮沸灭菌法 定义：定义：指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。灭菌条件：灭菌条件：沸水，时间沸水，时间30-60min30-60min。适用范围：适用范围：常用于安瓿、注射器、注射针头等器常用于安瓿、注射器、注

37、射针头等器皿的消毒。皿的消毒。缺点：缺点：此法灭菌效果差，必要时加入此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂抑菌剂，如，如三氯叔丁醇、甲酚等。三氯叔丁醇、甲酚等。（4 4）低温间歇灭菌法）低温间歇灭菌法 定义：定义：指将待灭菌物置指将待灭菌物置60-8060-80的水或流通蒸汽中加热的水或流通蒸汽中加热60min60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次再次加热灭菌、加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。适用范围：适用范围：适合于不耐高温

38、、热敏感物料和制剂。适合于不耐高温、热敏感物料和制剂。缺点：缺点：费时、工效低、灭菌效果低。加适量抑菌剂，费时、工效低、灭菌效果低。加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。以增加灭菌效力。影响湿热灭菌的因素影响湿热灭菌的因素 1)1)微生物的种类和数量：微生物的种类和数量：芽孢繁殖体衰老体芽孢繁殖体衰老体 每个容器的细菌数，控制在每个容器的细菌数，控制在1010个以内为宜；最初菌数愈个以内为宜；最初菌数愈少，达到灭菌时间愈短。少，达到灭菌时间愈短。整个生产过程应尽可能避免微生物污染，尽可能缩短生整个生产过程应尽可能避免微生物污染，尽可能缩短生产过程，并力求在灌封后立即菌。产过程，并力求在灌封后立即菌。2

39、)2)蒸气性质：蒸气性质：蒸气有蒸气有饱和饱和湿饱和、过热三种。湿饱和、过热三种。3)3)注射液的性质：注射液的性质：注射液若含有营养物质，如糖类注射液若含有营养物质，如糖类,蛋白质等，对微生蛋白质等，对微生物可能有一种保护作用，能增强其抗热性，应适当提物可能有一种保护作用，能增强其抗热性，应适当提高灭菌温度或延长灭菌时间。高灭菌温度或延长灭菌时间。4)4)介质介质pHpH：药液药液pHpH对细菌的活性也有影响：一般微生物在中性液对细菌的活性也有影响：一般微生物在中性液中耐热性最大，在碱性溶液中次之，中耐热性最大，在碱性溶液中次之，酸性不利于微生酸性不利于微生物的发育物的发育。所以，一般在生物

40、碱盐类（弱碱强酸）的。所以，一般在生物碱盐类（弱碱强酸）的注射液，因注射液，因pH pH 较低，用流通蒸气灭菌即可。较低，用流通蒸气灭菌即可。5)5)药物的稳定性：药物的稳定性：灭菌温度增高，化学反应速度增加；灭菌时间愈长，起灭菌温度增高，化学反应速度增加；灭菌时间愈长，起反应的药物愈多。因此，反应的药物愈多。因此，灭菌需要考虑杀死细菌和保证灭菌需要考虑杀死细菌和保证药物有效性两个方面。药物有效性两个方面。在能达到灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭在能达到灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。菌时间。实践证明在力求避免微生物污染和严格质量控制的条件实践证明在力求避免微生物污染和

41、严格质量控制的条件下，维生素下，维生素C C（不稳定药物）注射液用流通蒸气灭菌（不稳定药物）注射液用流通蒸气灭菌1515分钟是可行的。分钟是可行的。6)6)抑菌剂的添加：抑菌剂的添加：添加适当抑菌剂时，药液经添加适当抑菌剂时，药液经100100，3030分钟加热，分钟加热，可杀可杀死抵抗力强的芽孢。死抵抗力强的芽孢。常用抑菌剂：常用抑菌剂：甲酚甲酚(0.1-0.3%)(0.1-0.3%)、氯甲酚、氯甲酚(0.05-0.1%)(0.05-0.1%)、三氯叔丁醇三氯叔丁醇(0.2-0.5%)(0.2-0.5%)、苯酚、苯酚(0.1-0.5%)(0.1-0.5%)、硝酸苯汞或、硝酸苯汞或醋酸苯汞醋酸

42、苯汞(0.001-0.002%)(0.001-0.002%)。注射量超过注射量超过5ml5ml的注射液，添加抑箘剂必须审慎选择的注射液，添加抑箘剂必须审慎选择。供静脉供静脉(除另有规定外除另有规定外)或椎管注射用的注射液，均不得或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌剂添加抑菌剂！定义：定义：指采用过滤法除去微生物的方法。即指采用过滤法除去微生物的方法。即药物溶液通药物溶液通过无菌的过无菌的除菌过滤器除菌过滤器，除去活的或死的微生物而得到不，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。含微生物的滤液。属于属于机械除菌机械除菌方法。方法。适用范围：适用范围：适于对适于对热不稳定热不稳定的的药物溶液、

43、气体、水药物溶液、气体、水等物等物品的灭菌。品的灭菌。3 3、过滤、过滤(滤过滤过)灭菌法灭菌法 P P183183过滤除菌滤器的要求：过滤除菌滤器的要求：(1)(1)能有效除净微生物，溶液通过滤器顺畅，滤器容易清能有效除净微生物，溶液通过滤器顺畅，滤器容易清洗，操作简便。洗，操作简便。(2)(2)孔径大小必须足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内：孔径大小必须足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内：孔孔径通常为径通常为0.22m0.22m。(3)(3)采用采用微孔滤膜滤器微孔滤膜滤器除菌，常选用孔径除菌，常选用孔径0.22m0.22m的滤膜。的滤膜。(4)(4)G6G6号垂熔玻璃漏斗号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直

44、径在，其滤孔直径在1.5m1.5m以下，可以以下，可以除去某些细菌，对药物不吸附，也不影响药液的除去某些细菌，对药物不吸附，也不影响药液的pHpH，是，是常用灭菌滤器。常用灭菌滤器。定义：定义：采用采用辐射、微波、紫外线辐射、微波、紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。杀灭微生物和芽孢的方法。（1 1）辐射灭菌法）辐射灭菌法 定义：定义：系采用系采用放射性同位素放射性同位素(6060CoCo和和137137Cs)Cs)放射的放射的 射线射线杀灭杀灭微生物和芽孢的方法。辐射灭菌剂量一般为微生物和芽孢的方法。辐射灭菌剂量一般为2.52.510104 4 Gy(Gy(戈戈瑞瑞)。适用范围：适用范围：适合于适

45、合于热敏物料和制剂热敏物料和制剂，常用于，常用于维生素、抗生素、维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料材料及药用高分子材料等物质的灭菌。等物质的灭菌。特点：特点：不升高产品温度不升高产品温度；穿透力强，灭菌效率穿透力强，灭菌效率高，但设备贵，高，但设备贵，有潜在危险性，有潜在危险性，对某些药物对某些药物(特别是溶液型特别是溶液型)可能产生药效可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等；不适于生物大分子，易降低或产生毒性物质和发热物质等；不适于生物大分子，易导致变性或活性降低。导致变性或活性降低。

46、4 4、射线灭菌法、射线灭菌法 （2 2）微波灭菌法）微波灭菌法 定义：定义：系采用系采用微波微波(频率为频率为300MHz-300kMHz)300MHz-300kMHz)照射产生照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适用范围：适用范围：适合于液体和固体物料，对适合于液体和固体物料，对固体物料具有固体物料具有干燥作用。干燥作用。特点：特点：微波能穿透到介质和物料的深部，表里加热一微波能穿透到介质和物料的深部，表里加热一致，且具有致，且具有低温低温(70(708080)、常压、常压、高效、快速高效、快速(2-(2-3min)3min)、低能耗、无污染、易操作、易维护

47、，产品保质、低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长期长(可延长可延长1/31/3以上以上)等。等。（3 3）紫外线灭菌法）紫外线灭菌法 定义：定义：采用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方采用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。属于法。属于表面灭菌表面灭菌。灭菌条件：灭菌条件：一般用于灭菌的紫外线波长是一般用于灭菌的紫外线波长是200-300nm200-300nm，灭菌力最强的是波长为灭菌力最强的是波长为254nm254nm的紫外线。的紫外线。特点：特点：易穿透洁净空气与水；不易穿透玻璃、药液。易穿透洁净空气与水；不易穿透玻璃、药液。适用范围：适用范围：适合于照射物适合于照射物表

48、面灭菌、无菌室空气、蒸馏水的灭菌表面灭菌、无菌室空气、蒸馏水的灭菌 不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌！不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌！定义：定义：是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法，同时不应损害制品的质量。法，同时不应损害制品的质量。杀菌剂：杀菌剂：对微生物具有触杀作用的化学药品。分为对微生物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀气体杀菌剂菌剂&液体杀菌剂液体杀菌剂。不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。影响杀菌效果的因素：影响杀菌效果的因素：微生物的种类与数量、物体表面状微生物的种类与数量、物体表面状况、

49、杀菌剂的性质。况、杀菌剂的性质。化学杀菌的目的：化学杀菌的目的：减少微生物的数目以控制一定的无菌状减少微生物的数目以控制一定的无菌状态。态。常用的方法：常用的方法：（1 1）气体灭菌法）气体灭菌法 （2 2）药液灭菌法。）药液灭菌法。（二）化学灭菌法（二）化学灭菌法(1)1)气体灭菌法气体灭菌法 n定义：定义：指采用气态杀菌剂进行灭菌的方法。指采用气态杀菌剂进行灭菌的方法。n适用范围：适用范围：适合环境消毒以及不耐加热灭菌的医用器适合环境消毒以及不耐加热灭菌的医用器具、设备和设施等的消毒，粉末注射剂。应注意杀菌具、设备和设施等的消毒，粉末注射剂。应注意杀菌剂的残留量和与药物的相互作用。剂的残留

50、量和与药物的相互作用。n品种：品种：环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等等1)1)环氧乙烷环氧乙烷 性质：性质：沸点沸点10.910.9，室温下为气体，水中溶解度为，室温下为气体，水中溶解度为1ml1ml水中可溶水中可溶195ml(20195ml(20，760mmHg)760mmHg)，易穿透塑料，纸板易穿透塑料，纸板及固体粉末及固体粉末。暴露于空气中，环氧乙烷就可从这些物。暴露于空气中，环氧乙烷就可从这些物质消散，对大多数固体呈惰性。质消散，对大多数固体呈惰性。杀菌作用：杀菌作用：由于其为烷化剂的性质，使菌体蛋白的由于其为烷化剂的性质，使菌体蛋白的-COOHCOOH、-NH-N