B淋巴细胞介导的体液免疫应答讲义课件.ppt

1、B淋巴细胞介导的体液免疫应答特异性体液免疫应答特异性体液免疫应答（humoral immune response）：Ag诱导诱导抗原特异性抗原特异性B细胞细胞活化、增殖活化、增殖浆细胞浆细胞分泌特异性分泌特异性Ab(存在于体液中）存在于体液中）2B淋巴细胞介导的体液免疫应答B B细胞识别的抗原细胞识别的抗原:T细胞依赖抗原（细胞依赖抗原（TD-Ag）：）：需要需要Th细胞辅助细胞辅助T细胞非依赖抗原（细胞非依赖抗原（TI-Ag）3B淋巴细胞介导的体液免疫应答第一节第一节B B细胞对细胞对TDTD抗原的免疫应答抗原的免疫应答4B淋巴细胞介导的体液免疫应答一、一、B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的

2、识别:B细胞经由细胞经由BCR识别抗原；识别抗原；需要抗原特异性需要抗原特异性Th细胞辅助。细胞辅助。5B淋巴细胞介导的体液免疫应答脂类和小分子物质；脂类和小分子物质；BCR可特异识别完整可特异识别完整Ag的天然构象，或识别蛋的天然构象，或识别蛋白质白质降解所暴露的空间构象；降解所暴露的空间构象；单识别单识别，无需无需APC对抗原进行加工处理，亦无对抗原进行加工处理，亦无MHC限制性。限制性。（一）（一）BCR识别识别Ag的特点：的特点：不仅能识别蛋白质不仅能识别蛋白质Ag，还能识别肽、核酸、多聚糖、，还能识别肽、核酸、多聚糖、6B淋巴细胞介导的体液免疫应答（二）（二）BCR识别识别Ag对对B

3、细胞激活有两个作用：细胞激活有两个作用：BCR特异结合特异结合Ag，产生，产生B细胞活化的细胞活化的第一信号第一信号；B细胞内化与其细胞内化与其BCR结合的结合的Ag，并进行加工处，并进行加工处理，形成理，形成Ag肽肽-MHC-II类分子复合物类分子复合物，供，供Ag特异性特异性Th细胞识别，活化的细胞识别，活化的Th细胞通过表达的细胞通过表达的CD40L与与B细胞上细胞上CD40结合，为结合，为B细胞活化提供细胞活化提供第二信号。第二信号。*Ag特异性特异性B细胞与细胞与Th细胞须识别同一细胞须识别同一Ag分子的分子的不同表位才能相互作用。不同表位才能相互作用。7B淋巴细胞介导的体液免疫应答

4、二、二、B细胞活化需要的信号细胞活化需要的信号B细胞活化也需要双信号和多种细胞因子参细胞活化也需要双信号和多种细胞因子参与。与。（一）（一）B细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号1.第一活化信号经由第一活化信号经由Ig/Ig传入胞内：传入胞内：8B淋巴细胞介导的体液免疫应答BCR复合体复合体9B淋巴细胞介导的体液免疫应答BCR被被Ag所交联，由所交联，由Ig/Ig将识别信号传入胞内将识别信号传入胞内激活与激活与Ig/Ig胞内区相连的胞内区相连的PTK（Blk、Fyn、Lyn)Ig/Ig胞内区胞内区ITAM磷酸化磷酸化10B淋巴细胞介导的体液免疫应答募集并活化募集并活化Syk参与并调控参与并调控

5、B细胞激活、细胞激活、增殖相关基因表达增殖相关基因表达钙调磷酸酶钙调磷酸酶NFATPKCNF-BMAPKAP-111B淋巴细胞介导的体液免疫应答B B细胞活化信号细胞活化信号的始动的始动12B淋巴细胞介导的体液免疫应答BCR复合物介导的胞内信号转导复合物介导的胞内信号转导13B淋巴细胞介导的体液免疫应答2.B细胞活化中细胞活化中共受体（共受体（coreceptor)的作用的作用:CD21（CR2）:识别结合于识别结合于Ag的补体成分的补体成分C3d；CD19:胞质区有多个保守的酪氨酸残基，能募集含有胞质区有多个保守的酪氨酸残基，能募集含有SH2结构域的信号分子，加强膜信号传导；结构域的信号分子

6、，加强膜信号传导；CD81：4次跨膜分子，连接次跨膜分子，连接CD19和和CD21，稳定，稳定CD19/CD21/CD81复合物。复合物。B细胞活化共受体复合物：细胞活化共受体复合物：CD19/CD21/CD81复合物复合物14B淋巴细胞介导的体液免疫应答共受体的作用：共受体的作用：明显降低明显降低Ag激活激活B细胞的域值，大大提高细胞的域值，大大提高B细胞细胞对抗原刺激的敏感性。对抗原刺激的敏感性。15B淋巴细胞介导的体液免疫应答CD19/CD21/CD81复合物复合物16B淋巴细胞介导的体液免疫应答（二）（二）B细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号由由B细胞和细胞和Th细胞表面多个细胞表面

7、多个黏附分子黏附分子对的相互作对的相互作用所提供，用所提供，其中最重要的是：其中最重要的是：CD40与与CD40L。CD40：主要表达于主要表达于B细胞、单核细胞和细胞、单核细胞和DC表面表面CD40L：主要表达于主要表达于活化的活化的CD4+Th细胞和肥大细胞和肥大细胞表面。细胞表面。17B淋巴细胞介导的体液免疫应答（三）（三）T、B细胞相互作用与细胞相互作用与B细胞免疫应答细胞免疫应答形成形成Ag肽肽-MHC II类分子复合物类分子复合物提呈给提呈给Th的的TCR提供提供Th细胞活化的细胞活化的第一信号第一信号1.B细胞提呈抗原活化细胞提呈抗原活化T细胞细胞BCR识别并结合识别并结合AgA

8、g-Ab复合物内化复合物内化18B淋巴细胞介导的体液免疫应答提供提供Th细胞活化的细胞活化的第二信号第二信号B细胞识别细胞识别Ag后后表达表达B7分子分子Th细胞膜上的细胞膜上的CD28分子分子19B淋巴细胞介导的体液免疫应答2.活化的活化的Th细胞提供细胞提供B细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号提供提供B细胞活化的细胞活化的第二信号第二信号活化活化T细胞表达细胞表达CD40LB细胞表面组成性表达的细胞表面组成性表达的CD4020B淋巴细胞介导的体液免疫应答3.活化的活化的Th细胞分泌细胞分泌CKs促进促进B细胞活化、增殖与分化细胞活化、增殖与分化活化活化Th细胞细胞分泌多种分泌多种细胞因子

9、细胞因子Th1：IL-2、IFN-;Th2：IL-4、IL-5、IL-6等等 诱导诱导B细胞的活化、增殖与细胞的活化、增殖与分化分化21B淋巴细胞介导的体液免疫应答22B淋巴细胞介导的体液免疫应答Th与与B细胞间细胞间的相互作用特点：的相互作用特点：只有特异性识别同一抗原分子的只有特异性识别同一抗原分子的Th与与B细胞间才细胞间才能发生相互作用，且其作用受能发生相互作用，且其作用受MHC II类分子限制；类分子限制；Th与与B细胞之间的直接接触和相互作用是通过细胞之间的直接接触和相互作用是通过B细胞的抗原提呈作用来实现的。细胞的抗原提呈作用来实现的。23B淋巴细胞介导的体液免疫应答三、三、B细

10、胞细胞的增殖和终末分化的增殖和终末分化浆细胞浆细胞产生抗体产生抗体静息静息B细胞细胞Ag刺激刺激Bm在在B细胞活化、增殖及终末分化过程中，均需细胞活化、增殖及终末分化过程中，均需Th细胞细胞的辅助，各阶段受不同细胞因子调节。的辅助，各阶段受不同细胞因子调节。Th辅助辅助B细胞的部位：细胞的部位：外周淋巴器官的外周淋巴器官的T细胞区细胞区、生发中心生发中心。24B淋巴细胞介导的体液免疫应答浆细胞浆细胞Bm四、四、B细胞细胞在在生发中心生发中心(germinal center)的分化成熟的分化成熟在外周淋巴器官的在外周淋巴器官的T T细胞区激活的部分细胞区激活的部分B B细胞细胞进入进入初级淋巴小

11、结（初级淋巴滤泡）初级淋巴小结（初级淋巴滤泡）分裂增殖，形成生发中心（次级淋巴滤泡）分裂增殖，形成生发中心（次级淋巴滤泡）25B淋巴细胞介导的体液免疫应答暗区：紧密聚集的生发中心母细胞暗区：紧密聚集的生发中心母细胞和很少的和很少的FDC生发中心生发中心明区：分散的生发中心细胞和众多明区：分散的生发中心细胞和众多FDC生发中心：生发中心：主要由主要由增殖的增殖的B细胞细胞组成，约组成，约10%抗原特异性抗原特异性T细胞。细胞。26B淋巴细胞介导的体液免疫应答27B淋巴细胞介导的体液免疫应答生发中心的重要性：生发中心的重要性：为为B细细胞提供一个合适的发育微环境。胞提供一个合适的发育微环境。生发中

12、心的生发中心的FDC通过其表面通过其表面FcR和和CR（CD21)将将Ag和免疫复合物长期滞留在其表面和免疫复合物长期滞留在其表面持续向持续向B细胞提细胞提供供Ag信号；信号；B细胞摄取、处理、提呈细胞摄取、处理、提呈Ag，使，使Th激活；激活；活化的活化的Th通过其表面通过其表面CD40L及所分泌的多种及所分泌的多种CKs，辅助辅助B细胞增殖和分化。细胞增殖和分化。28B淋巴细胞介导的体液免疫应答*生发中心母细胞每次分裂中，其生发中心母细胞每次分裂中，其BCR的的V区基因发生区基因发生1/1000bp 突变突变(点突变，高频突变点突变，高频突变)，形成高亲和力，形成高亲和力BCR。*存活的表

13、达高亲和力存活的表达高亲和力BCR的抗原特异性的抗原特异性B细胞细胞 摄入摄入FDC所携带的抗原，并加工、提呈给生发中心活化的所携带的抗原，并加工、提呈给生发中心活化的Th细胞细胞 在在Th细胞辅助下增殖分化细胞辅助下增殖分化 产生高亲和力产生高亲和力的抗体的抗体(即即Ig亲合力成熟亲合力成熟 )（一）体细胞高频突变（一）体细胞高频突变(somatic hypermutation)与与Ig亲合力成熟亲合力成熟 (affinity maturation)29B淋巴细胞介导的体液免疫应答体细胞高频突变发生条件：体细胞高频突变发生条件：发生在成熟发生在成熟B细胞已完成细胞已完成V基因重排的基础上；基

14、因重排的基础上；发生在发生在Ag刺激后刺激后外周淋巴器官外周淋巴器官生发中心的生发中心的B细胞细胞；体细胞高频突变意义：体细胞高频突变意义：不仅增加不仅增加Ab的多样性，还可导致抗体的亲和力成熟。的多样性，还可导致抗体的亲和力成熟。30B淋巴细胞介导的体液免疫应答（二）（二）Ig的类别转换的类别转换(class switching)定义：定义：B细胞细胞Ig V区基因重排完成后，其子代细胞的区基因重排完成后，其子代细胞的Ig均具有均具有相同相同V区区（即结合（即结合Ag 的特异性相同），在增殖的特异性相同），在增殖分化的过程中，其分化的过程中，其Ig C区基因可发生类别区基因可发生类别转换转换

15、。遗传学基础：遗传学基础：同一同一V区基因与不同重链区基因与不同重链C基因的重排。基因的重排。31B淋巴细胞介导的体液免疫应答32B淋巴细胞介导的体液免疫应答影响影响Ig类别转换的因素：类别转换的因素：Ag种类种类Th细胞分泌的多种细胞分泌的多种CKs的作用的作用33B淋巴细胞介导的体液免疫应答（三）浆细胞的形成（三）浆细胞的形成浆细胞：浆细胞：又称又称抗体形成细胞抗体形成细胞（antibody forming cell，AFC）主要特点：主要特点：高效合成、分泌抗体高效合成、分泌抗体表表1 1 浆细胞的一些特性浆细胞的一些特性34B淋巴细胞介导的体液免疫应答离开生发中心进入再循环离开生发中心

16、进入再循环（四）记忆性（四）记忆性B细胞（细胞（memory B cell,Bm)的产生的产生长长寿命、低增殖细胞寿命、低增殖细胞表达表达mIg，但产生，但产生Ab相同相同Ag迅速活化、增殖、分化迅速活化、增殖、分化大量高亲和力特异性大量高亲和力特异性Ab35B淋巴细胞介导的体液免疫应答AgB细胞活化、增殖、分化细胞活化、增殖、分化迁移迁移初级淋巴滤泡初级淋巴滤泡FDC-B-Th相互作用相互作用B细胞大量增殖，形成细胞大量增殖，形成生发中心生发中心体细胞高频突变；体细胞高频突变；IgIg亲和力成熟、类别转换亲和力成熟、类别转换FDC-B-Th相互作用相互作用浆细胞浆细胞Bm参与再循环参与再循环

17、，相同相同Ag再次刺激再次刺激大量高亲和力特异性大量高亲和力特异性Ab（主要为（主要为IgG)浆细胞浆细胞IgM（亲和力（亲和力低，量少）低，量少）迁入骨髓迁入骨髓(多）多）合成分泌合成分泌Ab迁入髓质迁入髓质(少）少）36B淋巴细胞介导的体液免疫应答上页下页返回退出37B淋巴细胞介导的体液免疫应答第二节第二节B B细胞对细胞对TITI抗原的免疫应答抗原的免疫应答38B淋巴细胞介导的体液免疫应答胸腺非依赖抗原（胸腺非依赖抗原（TI-Ag）:种类：细种类：细菌多糖、多聚鞭毛蛋白、脂多糖等菌多糖、多聚鞭毛蛋白、脂多糖等特征：不易降解，能激活初始特征：不易降解，能激活初始B细胞而无需细胞而无需Th细

18、胞的辅助。细胞的辅助。分类：分类：TI-1、TI-239B淋巴细胞介导的体液免疫应答（一）（一）B细胞对细胞对TI-1抗原发生的应答抗原发生的应答TI-1抗原（抗原（B细胞丝裂原细胞丝裂原）：）：LPS等等Ag表位表位与与BCR结合结合诱导诱导B细胞增殖、细胞增殖、分化分化丝裂原成分丝裂原成分与与B细胞上细胞上相应受体相应受体结合结合40B淋巴细胞介导的体液免疫应答TI-1抗原激活抗原激活B细胞的机制细胞的机制41B淋巴细胞介导的体液免疫应答（一）（一）B细胞对细胞对TI-1抗原发生的应答抗原发生的应答高浓度高浓度TI-1抗原抗原:特异性抗原表位特异性抗原表位与与BCR结合结合低浓度低浓度TI

19、-1TI-1抗原抗原:丝裂原丝裂原与与丝裂原受体丝裂原受体结合结合激活抗原特异性激活抗原特异性B细胞细胞丝裂原丝裂原与与丝裂原受体丝裂原受体结合结合诱导多克隆诱导多克隆B细胞细胞增殖、分化增殖、分化42B淋巴细胞介导的体液免疫应答上页下页返回退出43B淋巴细胞介导的体液免疫应答TI-1抗原能激活成熟或不成熟抗原能激活成熟或不成熟B细胞细胞由于无需由于无需Th细胞预先致敏与克隆性扩增，细胞预先致敏与克隆性扩增，故机体对故机体对TI-1抗原刺激所产生的应答发生较早，在抗某些胞抗原刺激所产生的应答发生较早，在抗某些胞外菌感染者中发挥重要作用。外菌感染者中发挥重要作用。TI-1抗原单独不足以诱导抗原单

20、独不足以诱导Ig类别转换、抗体亲和力类别转换、抗体亲和力成熟及成熟及Bm细胞形成。细胞形成。44B淋巴细胞介导的体液免疫应答（二）（二）B细胞对细胞对TI-2抗原发生的应答抗原发生的应答TI-2 抗原多为抗原多为细胞壁与荚膜多糖成分细胞壁与荚膜多糖成分，具有，具有高度重复的结构高度重复的结构仅激活成熟仅激活成熟B细胞，主要是细胞，主要是B-1细胞细胞45B淋巴细胞介导的体液免疫应答（二）（二）B细胞对细胞对TI-2抗原发生的应答抗原发生的应答机制：机制：TI-2 抗原通过其高度重复的抗原表位使抗原通过其高度重复的抗原表位使B细胞细胞表面表面mIg广泛交联而被激活。广泛交联而被激活。B1细胞对细

21、胞对TI-2抗原应答，在抗原应答，在CKs作用下可发生抗体类作用下可发生抗体类别转换，因此别转换，因此TI-2不是严格意义上的不是严格意义上的TI抗原。抗原。46B淋巴细胞介导的体液免疫应答B细胞对细胞对TI-2抗原应答抗原应答的生理意义：的生理意义：多数胞外菌具有荚膜多糖，能抵抗多数胞外菌具有荚膜多糖，能抵抗M的吞噬；的吞噬；TI-2抗原刺激抗原刺激B1细胞产生的抗体具有调理作用，细胞产生的抗体具有调理作用，促进促进M对细菌的吞噬作用。对细菌的吞噬作用。47B淋巴细胞介导的体液免疫应答TI-2 抗原激活抗原激活B细胞的机制细胞的机制48B淋巴细胞介导的体液免疫应答上页下页返回退出50B淋巴细

22、胞介导的体液免疫应答第三节第三节体液免疫应答抗体产生的一般规律体液免疫应答抗体产生的一般规律51B淋巴细胞介导的体液免疫应答初次应答初次应答(primary response)：指特定抗原初次刺激机体所引发的应答。指特定抗原初次刺激机体所引发的应答。再次应答（回忆应答）再次应答（回忆应答）(secondary response)：初次应答中所形成的记忆淋巴细胞当再次接触相同初次应答中所形成的记忆淋巴细胞当再次接触相同Ag刺激后可迅速、高效、持久的应答。刺激后可迅速、高效、持久的应答。52B淋巴细胞介导的体液免疫应答（一）初次应答：抗体产生的四个阶段（一）初次应答：抗体产生的四个阶段潜伏期潜伏期

23、对数期对数期平台期平台期下降期下降期53B淋巴细胞介导的体液免疫应答初次免疫应答特点：初次免疫应答特点：潜伏期长；潜伏期长；Ab产量低；产量低；Ab维持时间短，很快下降；维持时间短，很快下降；产生抗体以产生抗体以IgM类为主；类为主；亲和力低，特异性低；亲和力低，特异性低；所需所需Ag剂量大。剂量大。54B淋巴细胞介导的体液免疫应答再次免疫应答再次免疫应答(回忆应答回忆应答)特点：特点：潜伏期明显缩短潜伏期明显缩短Ab产量高产量高Ab维持时间长维持时间长产生抗体以产生抗体以IgG类为主类为主亲和力高，特异性高亲和力高，特异性高所需所需Ag剂量小剂量小（二）再次应答（二）再次应答55B淋巴细胞介

24、导的体液免疫应答上页下页返回退出56B淋巴细胞介导的体液免疫应答上页下页返回退出57B淋巴细胞介导的体液免疫应答再次应答发生的条件再次应答发生的条件:*TD-Ag*Bm的存在的存在临床应用临床应用：*死疫苗、类毒素等死疫苗、类毒素等*制备免疫血清（多次免疫）制备免疫血清（多次免疫）多次接种多次接种58B淋巴细胞介导的体液免疫应答体液免疫应答的效应体液免疫应答的效应:1、中和作用、中和作用2、调理作用调理作用3、激活补体、激活补体4、ADCC效应效应5、SIgA的局部抗感染作的局部抗感染作用用59B淋巴细胞介导的体液免疫应答上页下页返回退出60B淋巴细胞介导的体液免疫应答6、免疫损伤作用、免疫损伤作用参与参与、型超敏反应和自身免疫病；型超敏反应和自身免疫病；参与超急性、急性及慢性排斥反应；参与超急性、急性及慢性排斥反应；肿瘤患者体内产生的某些肿瘤患者体内产生的某些IgG亚类可作为封亚类可作为封闭因子，阻碍特异性闭因子，阻碍特异性CTL识别和杀伤肿瘤细识别和杀伤肿瘤细胞，从而促进肿瘤生长。胞，从而促进肿瘤生长。61B淋巴细胞介导的体液免疫应答上页下页返回退出62B淋巴细胞介导的体液免疫应答上页下页返回退出63B淋巴细胞介导的体液免疫应答