临床研究设计类型培训课件.ppt

1、流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人临床研究设计类型流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人基本原则：基本原则：随机随机 对照对照 盲法盲法 重复重复 临床研究设计类型2流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人 注意问题：注意问题：保证研究对象的代表性保证研究对象的代表性保证组间的可比性保证组间的可比性测量规范化测量规范化避免偏倚避免偏倚临床研究设计类型3病例对照研究病例对照研究(case-control study)4流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人 FDA（美国食品药品管理局）（美国食品药品

2、管理局）耶鲁大学耶鲁大学 PPA（苯丙醇氨）（苯丙醇氨）HS（出血性中风）（出血性中风）感冒、减肥感冒、减肥临床研究设计类型5 FDA委托耶鲁大学委托耶鲁大学Ralph I Horwitz大大夫等学者进行了为期夫等学者进行了为期5年的流行病学调查。年的流行病学调查。2000年年10月月，Horwitz大夫等发表了题为大夫等发表了题为“苯丙醇氨与出血性中风相关性苯丙醇氨与出血性中风相关性：出血出血性中风项目的结题报告性中风项目的结题报告”临床研究设计类型6流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人方法：方法：1 2配比的病例对照研究配比的病例对照研究 病例为病例为1994年年

3、12月到月到1999年年7月月期间美国期间美国Connecticut州州/Massachusetts州南部地区医疗网州南部地区医疗网与与Ohio州州/Kentuky州北部地区医疗网的医院和州北部地区医疗网的医院和康复院康复院(tertiarycare hospital)的全部的全部HS病例病例,潜潜在合格的出血性中风患者共在合格的出血性中风患者共1714名名,由于各种原由于各种原因实际被纳入研究的对象共有因实际被纳入研究的对象共有702人人;未被纳入未被纳入的对象的对象1012名名,其中包括了其中包括了389名脑中风后名脑中风后30天天内死亡者。内死亡者。临床研究设计类型7流行病与卫生统计学教

4、研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人主要结果主要结果:3天内任何方式服用天内任何方式服用PPA与与HS关联的关联的调整调整OR值为值为1.49(单侧单侧95%可信区间的下可信区间的下限限LCR=0.93，P=0.084)；3天暴露窗口期天暴露窗口期内服用内服用PPA感冒药与感冒药与HS关联关联的调整的调整OR值值为为1.23(LCR=0.75，P=0.245);临床研究设计类型8 3天暴露窗口期内服用天暴露窗口期内服用PPA减肥药与减肥药与HS关联关联的调整的调整OR值为值为15.92(LCR=2.04，P=0.013);女性服用女性服用PPA减肥药与减肥药与HS关联关联的调整的调整OR

5、值为值为16.58(LCR=2.22，P=0.011)；女性首次服用女性首次服用PPA感冒药与感冒药与HS关联的调整关联的调整 OR值为值为3.31(LCR=1.05，P=0.042)。临床研究设计类型9流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人研究结论研究结论:PPA可增加发生可增加发生HS的风的风 险。险。FDA决策的依据决策的依据 临床研究设计类型10流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人 一、定义、分类与特性一、定义、分类与特性 定义定义：病例对照研究病例对照研究是选择患有特定是选择患有特定疾病的人群作为疾病的人群作为病例组病例组，和未患这种

6、疾病，和未患这种疾病的人群作为的人群作为对照组对照组，调查两组人群，调查两组人群过去暴过去暴露露于某种（或某些）可能危险因素的比例，于某种（或某些）可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有判断暴露危险因素是否与疾病有关联关联及关及关联程度大小的一种联程度大小的一种观察性观察性研究方法。研究方法。临床研究设计类型11过去过去 现在现在 回顾回顾 暴露暴露 未暴露未暴露 病病例例 暴露暴露 未暴露未暴露 对照对照 病例病例对照对照研究研究的的结构结构模式模式 临床研究设计类型12流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人 分类：分类：按研究目的按研究目的：探索性病例对照

7、研究探索性病例对照研究 验证性病例对照研究验证性病例对照研究 按设计类型按设计类型：成组匹配病例对照研究成组匹配病例对照研究 个体匹配病例对照研究个体匹配病例对照研究 临床研究设计类型13流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人特性特性 1、属于观察性研究方法、属于观察性研究方法 2、设立对照、设立对照 3、观察方向由、观察方向由“果果”至至“因因”4、难以证实因果关系、难以证实因果关系 临床研究设计类型14流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人二、用途二、用途 1、探索疾病的、探索疾病的可能危险因素可能危险因素 2、用于、用于药物有害作用药物有害

8、作用的研究的研究 3、探讨影响疾病的、探讨影响疾病的预后因素预后因素 4、评价某种、评价某种疫苗疫苗在现场使用中的在现场使用中的流行病流行病学效果学效果 临床研究设计类型15流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人三、设计与实施三、设计与实施 （一）确定研究目的，提出研究假设（一）确定研究目的，提出研究假设 （二）病例的选择（二）病例的选择 统一诊断标准，规定人口特征和外部特征。统一诊断标准，规定人口特征和外部特征。来源来源：医院病例医院病例 社区人群病例社区人群病例 队列内病例队列内病例 类型类型：新发病例新发病例 现患病例现患病例 死亡病例死亡病例临床研究设计类型16

9、流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人 （三）对照的选择（三）对照的选择 采用与病例相同的诊断标准明确排除的非采用与病例相同的诊断标准明确排除的非患者作为对照，并依照病例的人口学特征和外患者作为对照，并依照病例的人口学特征和外部特征的相同要求选择对照。部特征的相同要求选择对照。医院病例或门诊病人医院病例或门诊病人 一般人口、一般人口、邻居、同事、亲属邻居、同事、亲属 防止防止配比过度配比过度(over-matching)临床研究设计类型17 （四）样本含量估计（四）样本含量估计 （五）暴露因素的确定与资料收集（五）暴露因素的确定与资料收集 暴露因素的确定：暴露因素的确定

10、：与目的有关的变量绝不可与目的有关的变量绝不可少，且尽量分解、分细。每项变量有明确的规定，少，且尽量分解、分细。每项变量有明确的规定，尽可能采用国内外统一的标准。尽可能采用国内外统一的标准。资料的收集：资料的收集：主要以现场询问的方式进行，主要以现场询问的方式进行，应有专门设计的调查表，要求病例组与对照组均使应有专门设计的调查表，要求病例组与对照组均使用同一调查表。尽可能选择客观指标。调查人员应用同一调查表。尽可能选择客观指标。调查人员应统一培训，对待病例组和对照组均应同样认真，以统一培训，对待病例组和对照组均应同样认真，以同样的方式询问。同样的方式询问。临床研究设计类型18 （六）资料分析（

11、六）资料分析 成组资料分析成组资料分析 1、资料整理资料整理成组病例对照研究资料整理表成组病例对照研究资料整理表 暴露史或特征暴露史或特征 病例病例 对照对照 合计合计 有有 a b a+b=n1 无无 c d c+d=n0 合计合计 a+c=m1 b+d=m0 a+b+c+d=N 成组病例对照研究资料整理表成组病例对照研究资料整理表 暴露史或特征暴露史或特征 病例病例 对照对照 合计合计 有有 a b a+b=n1 无无 c d c+d=n0 合计合计 a+c=m1 b+d=m0 a+b+c+d=N 临床研究设计类型19流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人 2、统计

12、学检验统计学检验 检验病例组和对照组的检验病例组和对照组的暴露率暴露率的差异是否有的差异是否有统计学意义。即统计学意义。即a/(a+c)和和b/(b+d)的比较。的比较。用以下公式用以下公式010122mmnnNbcad临床研究设计类型20 3、计算暴露与疾病的关联强度计算暴露与疾病的关联强度 采用采用比值比比值比(odds ratio,OR)来估计。来估计。比值比值(odds)是指某事物发生的概率与不发生的概率之是指某事物发生的概率与不发生的概率之比。比。病例组的比值病例组的比值=对照组的比值对照组的比值=camcma11dbmdmb00临床研究设计类型21 4、计算计算OR的可信区间的可信

13、区间LOR,21uORORU bcaddbcaORbcaddbcaOR临床研究设计类型22 1:1配比病例对照研究资料分析配比病例对照研究资料分析 1、资料整理资料整理 2、统计学检验统计学检验1:1 配比病例对照研究资料整理表配比病例对照研究资料整理表 病病 例例 对对 照照 有暴露史有暴露史 无暴露史无暴露史 对子数对子数 有有 a b a+b 无无 c d c+d 合合 计计 a+c b+d a+b+c+d=N cbcb221:1 配配比比病病例例对对照照研研究究资资料料整整理理表表 病病 例例 对对 照照 有有暴暴露露史史 无无暴暴露露史史 对对子子数数 有有 a b a+b 无无 c

14、 d c+d 合合 计计 a+c b+d a+b+c+d=N 临床研究设计类型23 3、计算比值比计算比值比OR 4、计算比值比的可信区间计算比值比的可信区间bcORLOR,21uORORU 临床研究设计类型24四、常见偏倚及控制四、常见偏倚及控制 1、选择偏倚、选择偏倚(selection bias)由于选择研究对象的方法有问题或缺点，造由于选择研究对象的方法有问题或缺点，造成病例组和对照组缺乏均衡可比性。成病例组和对照组缺乏均衡可比性。常见的选择偏倚常见的选择偏倚 入院率偏倚入院率偏倚(admission rate bias)存活病例偏倚存活病例偏倚(prevalence-incidenc

15、e bias)检出症候偏倚检出症候偏倚(detection signal bias)无应答偏倚无应答偏倚(non-respondent bias）临床研究设计类型25 选择偏倚的控制选择偏倚的控制 随机抽样随机抽样 保证病例和对照的代表性。保证病例和对照的代表性。设立对照设立对照 两个或多个对照。两个或多个对照。严格诊断标准严格诊断标准 明确入组和排除标准。明确入组和排除标准。提高应答率提高应答率临床研究设计类型26 2、信息偏倚、信息偏倚(information bias)是收集资料阶段由于观察和测量暴露或结局是收集资料阶段由于观察和测量暴露或结局的方法上有缺陷，使各比较组所获得的信息产生的

16、方法上有缺陷，使各比较组所获得的信息产生系统误差。系统误差。常见的信息偏倚常见的信息偏倚 暴露怀疑偏倚暴露怀疑偏倚(exposure suspicion bias)回忆偏倚回忆偏倚(recall bias)临床研究设计类型27流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人 信息偏倚的控制信息偏倚的控制 采用盲法收集资料采用盲法收集资料 收集客观指标的资料收集客观指标的资料 广泛收集各种资料广泛收集各种资料 保证研究人员的科学态度保证研究人员的科学态度 临床研究设计类型28 3、混杂偏倚、混杂偏倚(confounding bias)由于一个或多个既与疾病有关，又与暴露因由于一个或

17、多个既与疾病有关，又与暴露因素有关的外部因素的影响，掩盖或夸大了所研究素有关的外部因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与该病的联系。的暴露因素与该病的联系。控制控制 限制限制(restriction)配比配比(matching)分层分层(stratification)多因素分析多因素分析(multivariate analysis)临床研究设计类型29队列研究队列研究Cohort study30实例实例目的：目的：验证吸烟在肺癌发病中的作用验证吸烟在肺癌发病中的作用方法：方法：1951年，用信函调查了年，用信函调查了3万多万多名男性英国名男性英国医师的吸烟情况，医师的吸烟情况，1956年时

18、调查这些医师的死年时调查这些医师的死亡情况。亡情况。结果：结果：不吸烟者每千人年肺癌死亡率为不吸烟者每千人年肺癌死亡率为0.07,轻轻度吸烟者为度吸烟者为0.47,中度吸烟者为中度吸烟者为0.86,重度吸烟重度吸烟者为者为1.66。分别为不吸烟者的。分别为不吸烟者的6.7,12.3和和23.7倍。倍。表明吸烟可以增加肺癌发生的危险性。表明吸烟可以增加肺癌发生的危险性。临床研究设计类型31流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人一、定义、分类与特性一、定义、分类与特性 定义：是选定定义：是选定暴露暴露和和未暴露未暴露于某因素于某因素的两种人群，的两种人群，追踪追踪其各自其各

19、自发病的结局发病的结局，比较两者发病结局的差异，从而判断暴比较两者发病结局的差异，从而判断暴露因素与发病露因素与发病有无因果关联有无因果关联及及关联大小关联大小的一种的一种观察性观察性研究方法。研究方法。临床研究设计类型32 队列研究的结构模式队列研究的结构模式 现现在在 将将来来 病病人人 暴暴露露 非非病病人人 病病人人 未未暴暴露露 非非病病人人 临床研究设计类型33流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人 种类种类 前瞻性队列研究前瞻性队列研究 历史性队列研究历史性队列研究 双向性队列研究双向性队列研究 临床研究设计类型34流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计

20、学教研室 胡利人胡利人特性特性 属于观察性研究方法属于观察性研究方法 设立对照设立对照 观察方向由观察方向由“因因”至至“果果”能确切证实暴露与疾病的因果关系能确切证实暴露与疾病的因果关系 临床研究设计类型35流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人二、用途二、用途 1、检验病因检验病因假设假设 2、描述疾病的、描述疾病的自然史自然史 3、评价自发的、评价自发的预防效果预防效果 临床研究设计类型36流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人三、设计与实施三、设计与实施 （一）确定研究目的（一）确定研究目的 （二）暴露组的选择（二）暴露组的选择 职业人群

21、职业人群 特殊暴露人群特殊暴露人群 一般居民一般居民 有组织的人群团体有组织的人群团体临床研究设计类型37流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人 （三）对照组的选择（三）对照组的选择 内对照内对照 按人群内部的暴露情况分为暴露组按人群内部的暴露情况分为暴露组和非暴露组。和非暴露组。外对照外对照 特设对照、总人口对照。特设对照、总人口对照。多重对照多重对照 一个暴露组多个对照组，或多个一个暴露组多个对照组，或多个不同水平的暴露组与一个或多个对照组进行不同水平的暴露组与一个或多个对照组进行多重比较。多重比较。临床研究设计类型38 （四）样本含量估计（四）样本含量估计 （五）

22、基线资料收集（五）基线资料收集 收集一般人口学资料收集一般人口学资料 查阅记录和档案：职业史、暴露水平和剂量查阅记录和档案：职业史、暴露水平和剂量 询问调查研究对象或知情人询问调查研究对象或知情人 医学检查或检验以收集客观资料医学检查或检验以收集客观资料 收集家庭、居住、工作、区域环境等环境资料收集家庭、居住、工作、区域环境等环境资料临床研究设计类型39 （六）随访（六）随访 结局：结局：是是观察人群观察人群中出现的中出现的预期的结果事件。预期的结果事件。结局的确定应按国内外公认的统一的疾病标准进结局的确定应按国内外公认的统一的疾病标准进行判断。行判断。观察终点：观察终点：研究对象出现了预期结

23、局研究对象出现了预期结局（出现（出现研究疾病、因该病死亡或进到某水平的检查指标）研究疾病、因该病死亡或进到某水平的检查指标）则将不再对其进行随访，即达到了观察终点则将不再对其进行随访，即达到了观察终点(end point)。终止时间：终止时间：指指全部观察工作全部观察工作的截止时间。的截止时间。临床研究设计类型40 （七）资料分析（七）资料分析 率的计算率的计算 累积发病率累积发病率(cumulative incidence)累积发病率累积发病率 发病密度发病密度(incidence density)以人时数代替人数来计算的发病率称以人时数代替人数来计算的发病率称发病密度发病密度。人时常用单位

24、为人年。人时常用单位为人年。=观察开始时队列人数观察期间发病人数10 万万/10 万万 临床研究设计类型41暴露人年的计算暴露人年的计算 大样本人群暴露人年的计算大样本人群暴露人年的计算 其原则是从观察对象中其原则是从观察对象中剔除死亡、迁移及失去剔除死亡、迁移及失去联系的人数联系的人数，补充新加入的人数补充新加入的人数来折算人年。可以来折算人年。可以用年末用年末12月月31日的人数为终点及起点计算。日的人数为终点及起点计算。小样本直接计算人年小样本直接计算人年 寿命表法计算暴露人年寿命表法计算暴露人年临床研究设计类型42流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人 率的差异

25、统计学检验率的差异统计学检验 当观察样本量较大，发病率较高时，可用当观察样本量较大，发病率较高时，可用u检验。检验。u=如果发病率比较低，则使用二项分布或如果发病率比较低，则使用二项分布或Poisson 分布检验。分布检验。202101ppssPP临床研究设计类型43流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人 计算暴露与发病的关联强度计算暴露与发病的关联强度 相对危险度相对危险度(relative risk,RR)归因危险度归因危险度(attributive risk,AR)归因危险度百分比归因危险度百分比(attributive risk percent,AR%)人群归因

26、危险度人群归因危险度(population attributive risk,PAR)人群归因危险度百分比人群归因危险度百分比(population attributive risk percent,PAR%)临床研究设计类型44流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人相对危险度相对危险度RR（relative risk）010ncnaIIRRe 意义意义暴露组发病或死亡的危险是非暴露组暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍的多少倍RRRR值越大，暴露的效应越大，暴露与值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大结局关联强度越大 Ie：暴露组率：暴露组率Io：非暴露组

27、率：非暴露组率临床研究设计类型45意义意义 吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.7倍倍 吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.7倍倍吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR疾病疾病吸烟者吸烟者非吸烟者非吸烟者RR肺癌肺癌50.124.6910.7心血管疾病心血管疾病296.75170.321.7（1/10万人年）万人年）临床研究设计类型46流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人RR与关联强度与关联强度RR关联强度关联强度0.91.01.01.1 无无0.70.81

28、.21.4 弱弱0.40.61.52.9 中中0.10.33.09.9 强强0.110 很强很强临床研究设计类型47流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人dcbaInRRVar1111lnRR的的95%CIRRVarRRlnln96.1 RR95%CI反自然对数反自然对数即为即为RR95%CIWoolf法法临床研究设计类型48归因危险度归因危险度AR (Attributable risk)意义意义暴露与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量暴露与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量 AR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大越大

29、010ncnaIIARe1000RRIIIRRAR或或临床研究设计类型49流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人意义意义RR 吸烟对肺癌的病因学意义较大吸烟对肺癌的病因学意义较大AR 戒烟对心血管疾病的预防作用较大，戒烟对心血管疾病的预防作用较大，即公共卫生意义较大即公共卫生意义较大RR与与AR的区别的区别疾病疾病吸烟者吸烟者非吸烟者非吸烟者RRAR肺癌肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病心血管疾病296.75170.321.7126.43（1/10万人年）万人年）临床研究设计类型50流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人归因危险度

30、百分比归因危险度百分比 AR%意义意义 暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡百分比占全部发病或死亡百分比%100%0eeIIIAR 或或%1001%RRRRAR （病因分值（病因分值 EF）临床研究设计类型51流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人人群归因危险度人群归因危险度 population attributable risk PAR意义意义暴露人群与一般人群比较，所增加的疾病暴露人群与一般人群比较，所增加的疾病发生率的大小发生率的大小PAR值越大，暴露因素消除后所减少的疾值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数

31、量越大病数量越大 PAR=ItI0 It：总人群率：总人群率Io：非暴露组率：非暴露组率临床研究设计类型52流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人人群归因危险度百分比人群归因危险度百分比 PAR%意义意义 PAR占总人群全部发病（或死亡）的百分比占总人群全部发病（或死亡）的百分比%100%0ttIIIPAR%100111%RRPRRPPARee或或 Pe：总人群的暴露比例总人群的暴露比例（人群病因分值）（人群病因分值）临床研究设计类型53 标准化死亡比标准化死亡比(standardized mortality ratio,SMR)SMR=研究人群中观察死亡数研究人群中观

32、察死亡数 该人群预期死亡数该人群预期死亡数 临床研究设计类型54流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人四、常见偏倚四、常见偏倚 1、选择偏倚、选择偏倚 2、失访偏倚、失访偏倚 3、信息偏倚、信息偏倚 4、混杂偏倚、混杂偏倚临床研究设计类型55q巢式病例对照研究巢式病例对照研究q病例病例-队列研究队列研究q病例病例-病例研究病例研究q病例交叉研究病例交叉研究多阶段复合设计研究56流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人 一一巢式（套式、嵌入式）病例对照研究巢式（套式、嵌入式）病例对照研究（nested case control study）按按队列研

33、究的方式队列研究的方式进行，收集每个进行，收集每个队列成员的暴露信息及有关混杂因素，队列成员的暴露信息及有关混杂因素，确定确定随访期内发生的病例作为病例组随访期内发生的病例作为病例组，对照来自同一队列对照来自同一队列，然后进行病例对照，然后进行病例对照研究研究临床研究设计类型57流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人资料来源：资料来源：叶冬青叶冬青.巢式病例对照研究的设计及分析J疾病控疾病控制杂志，制杂志，2001 2001，5 5（1 1）：）：6868实实例例临床研究设计类型58巢式病例对照研究的类型：巢式病例对照研究的类型：前瞻性巢式病例对照研究前瞻性巢式病例对照

34、研究(prospective(prospective nested case-control study)nested case-control study)：研究开始时根据一定的条件选择某一人群作研究开始时根据一定的条件选择某一人群作为队列，然后前瞻性地随访一定的时间确定病例为队列，然后前瞻性地随访一定的时间确定病例组和对照组。组和对照组。回顾性巢式病例对照研究回顾性巢式病例对照研究(retrospective(retrospective nested case-control study)nested case-control study)：研究开始之前的一段特定时间的情况选择某研究开始之

35、前的一段特定时间的情况选择某一人群作为研究队列，根据现在的情况确定病例一人群作为研究队列，根据现在的情况确定病例组和对照组。组和对照组。临床研究设计类型59流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人基本步骤：基本步骤：根据研究目的根据研究目的确定确定合适的人群作为合适的人群作为研究队列研究队列(全队列全队列)；按照一定的抽样比例在全队列中抽按照一定的抽样比例在全队列中抽取取一部分对象作为对照组一部分对象作为对照组(子队列子队列)；随访一段预定的时间，随访一段预定的时间，随访期全队随访期全队列中发生的所有患者列中发

36、生的所有患者组成组成病例组病例组；临床研究设计类型61流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人资料分析资料分析 抽取所有病例和子队列成员的协变抽取所有病例和子队列成员的协变量信息做统计分析：量信息做统计分析：(1)用病例对照研究的分析方法估计用病例对照研究的分析方法估计OR值；值；(2)用虚拟危险度估计用虚拟危险度估计RR值；值；(3)用用Cox模型进行多因素分析和计算模型进行多因素分析和计算RR值。值。临床研究设计类型62流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人两者的比较两者的比较n相同相同 对队列中的每个成员进行观察与分析对队列中的每个成员进行观

37、察与分析n不同不同 对照是随机选取，不与病例进行匹配对照是随机选取，不与病例进行匹配 对照如发生被研究疾病，既为对照又为病例对照如发生被研究疾病，既为对照又为病例 1个随机对照组可同时和几个病例组比较个随机对照组可同时和几个病例组比较临床研究设计类型63流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人两者的两者的优点优点v 按按队列研究队列研究设计进行，资料收集在发病前，设计进行，资料收集在发病前，故故因果关系清楚因果关系清楚，资料可靠，论证强度高，资料可靠，论证强度高v资料处理与分析按病例对照研究的方式，资料处理与分析按病例对照研究的方式，省时省力省钱省时省力省钱v兼有病例对照

38、研究与队列研究两者之优点兼有病例对照研究与队列研究两者之优点临床研究设计类型64 巢式病例对照研究巢式病例对照研究的的优点：优点：统计效率高统计效率高 统计方法常用统计方法常用 收集资料简便收集资料简便 病例病例-队列研究队列研究的的优点：优点：对照随机选择，代表性好对照随机选择，代表性好 对照选择不受时间限制，选择快对照选择不受时间限制，选择快 一组对照可同时与几种病例组比较一组对照可同时与几种病例组比较临床研究设计类型65流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人三三病例病例-病例研究（病例研究（case-case study）或称单纯病例研究（或称单纯病例研究（cas

39、e only study）定义：定义：v探讨探讨不同临床类型不同临床类型或具有某方面或具有某方面标志标志的的病例与无标志的病例病例与无标志的病例危险因素间的关系危险因素间的关系和交互作用。和交互作用。v按按病例对照研究的方式处理资料病例对照研究的方式处理资料。临床研究设计类型66流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人v不另设未患病的对照组，不另设未患病的对照组，直接对患病的直接对患病的两个亚组进行比较两个亚组进行比较。例如出血型脑卒中与例如出血型脑卒中与缺血型脑卒中、缺血型脑卒中、p53p53突变阳性基因型的食管癌突变阳性基因型的食管癌与与p53p53突变阴性基因型的食

40、管癌、食管癌的鳞突变阴性基因型的食管癌、食管癌的鳞癌与腺癌的比较研究等癌与腺癌的比较研究等 临床研究设计类型67基本步骤：基本步骤：确定某一患者群体作为确定某一患者群体作为研究对象研究对象；收集收集病人的一般情况、协变量、环境暴露资料，病人的一般情况、协变量、环境暴露资料，以及以及生物标本生物标本；采用分子生物学技术采用分子生物学技术检测基因型检测基因型；根据某一基因型的有无将研究对象分为根据某一基因型的有无将研究对象分为类病例类病例组和类对照组组和类对照组；统计统计分析分析，计算，计算OR值、值、P值值；判断有无相乘模型的判断有无相乘模型的交互作用交互作用及及统计学意义统计学意义；若有，进一

41、步判断为正相乘作用还是负相乘作若有，进一步判断为正相乘作用还是负相乘作用。用。临床研究设计类型68流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人4.病例交叉研究病例交叉研究(case-crossover design)基本思想基本思想就是比较就是比较相同研究对象相同研究对象在急在急性性事件发生前一段时间事件发生前一段时间的暴露情况与的暴露情况与未发未发生事件的某段时间生事件的某段时间内的暴露情况。如果暴内的暴露情况。如果暴露与少见的事件露与少见的事件(或疾病或疾病)有关，那么刚好有关，那么刚好在在事件发生前一段时间内的暴露频率应该事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内

42、高于更早时间内的暴露频率。的暴露频率。临床研究设计类型69流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人 例如，据报道例如，据报道某种药物可以引发猝某种药物可以引发猝死死，如果该报道正确，则应该可以观察，如果该报道正确，则应该可以观察到到服用此药物后一段时间内猝死增多服用此药物后一段时间内猝死增多，或者说在或者说在猝死前几天或几周内应有服药猝死前几天或几周内应有服药增多增多的报道。的报道。临床研究设计类型70流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人 只有只有少数研究题目适合少数研究题目适合病例病例-交叉交叉研究，整个时间里个体的暴露必须是研究，整个时间里个

43、体的暴露必须是变变化的化的而不是保持稳定的。而不是保持稳定的。例如，眼的颜色或血型不能用病例例如，眼的颜色或血型不能用病例-交叉设计来研究，因为二者均是不变交叉设计来研究，因为二者均是不变的。的。临床研究设计类型71 性活动和心肌梗塞关系性活动和心肌梗塞关系的很适合病例的很适合病例-交叉交叉研究，因为性活动是断续的并假定对假设的效应研究，因为性活动是断续的并假定对假设的效应有短的诱导期，即有短的诱导期，即假定性活动引起心肌梗塞危险假定性活动引起心肌梗塞危险的增加限于性活动后一个短的时间内的增加限于性活动后一个短的时间内。心肌梗塞心肌梗塞是很适合这种研究的一种疾病，因是很适合这种研究的一种疾病，

44、因为它是为它是由时间上接近的事件触发由时间上接近的事件触发的。可以用病例的。可以用病例-交叉研究方法研究的其它的心肌梗塞原因是交叉研究方法研究的其它的心肌梗塞原因是咖咖啡因的消耗、酒精消耗、一氧化碳暴露、药物暴啡因的消耗、酒精消耗、一氧化碳暴露、药物暴露和过强的体力活动露和过强的体力活动，这些都是断续发生的。，这些都是断续发生的。临床研究设计类型72流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人谢谢谢谢!临床研究设计类型73流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人 配比可以控制混杂因素，提高统计效率。配比可以控制混杂因素，提高统计效率。配比的因素必须是较强的混杂因素，否则反而配比的因素必须是较强的混杂因素，否则反而降低效率。降低效率。配比过度配比过度是指配比不当引起统计效是指配比不当引起统计效率降低或引起偏倚。率降低或引起偏倚。如以研究因素和疾病之间的如以研究因素和疾病之间的中间因素中间因素作为作为匹配因素，导致研究因素和疾病之间的匹配因素，导致研究因素和疾病之间的联系强联系强度被低估度被低估就是一种配比过度。就是一种配比过度。临床研究设计类型74