常见化疗药物的使用顺序及机理-课件.ppt

1、常见化疗药物的使用顺序及其机理常见化疗药物的使用顺序及其机理123化疗药物的类别化疗药物的类别v按药物的化学结构和来源按药物的化学结构和来源v按作用机制按作用机制4按药物的化学结构和来源按药物的化学结构和来源v烷化剂烷化剂v抗代谢药抗代谢药v抗生素抗生素v植物药植物药v杂类杂类v激素及内分泌药物激素及内分泌药物5按作用机制按作用机制v干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成v直接影响直接影响DNA结构与功能结构与功能v干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成v干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能v影响激素平衡影响激素平衡6干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成v即抗代谢药：化学结构与核酸代谢的

2、即抗代谢药：化学结构与核酸代谢的必需物质相似，特异性干扰核酸的代必需物质相似，特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞分裂和增殖。谢，阻止细胞分裂和增殖。v代表药物：代表药物：MTX氨甲蝶呤氨甲蝶呤，5-Fu，Ara-C阿糖阿糖胞嘧啶胞嘧啶7直接影响直接影响DNA结构与功能结构与功能v结构中的活性基团与结构中的活性基团与DNA分子形成交分子形成交叉联结，直接破坏其结构和功能。叉联结，直接破坏其结构和功能。v代表药物：代表药物：CTX环磷环磷，DDP顺铂顺铂，MMC丝裂丝裂霉素霉素8干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成v嵌入到嵌入到DNA双链碱基之间，与双链碱基之间，与DNA结结合成复合体，

3、阻止合成复合体，阻止RNA的转录的转录v代表药物：代表药物：ADM多柔比星多柔比星9干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能v抑制细胞中重要蛋白质（如微管蛋白抑制细胞中重要蛋白质（如微管蛋白，拓扑酶等）的结构和功能，阻止细，拓扑酶等）的结构和功能，阻止细胞分裂和增殖胞分裂和增殖v代表药：代表药：VCR长春新碱长春新碱，VP-16足叶乙苷足叶乙苷，HCPT羟喜树碱羟喜树碱，Taxol紫杉醇紫杉醇10影响激素平衡影响激素平衡v应用某些激素或其拮抗剂抑制激素依应用某些激素或其拮抗剂抑制激素依赖性肿瘤的生长赖性肿瘤的生长v代表药：代表药：PDN泼尼松泼尼松，TAM他莫昔芬他莫昔芬11周期非特异性药物周

4、期非特异性药物v作用于细胞周期中的任何时相，对整作用于细胞周期中的任何时相，对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用。个增殖周期中的细胞均有杀灭作用。v作用强而快，浓度依赖性作用强而快，浓度依赖性v如：烷化剂，抗生素，铂类如：烷化剂，抗生素，铂类12周期特异性药物周期特异性药物v主要作用于特异的细胞周期，杀灭该主要作用于特异的细胞周期，杀灭该时相的肿瘤细胞时相的肿瘤细胞v作用弱而慢，时间依赖性作用弱而慢，时间依赖性v如：植物药，抗代谢药如：植物药，抗代谢药13联合化疗的应用基础联合化疗的应用基础 生长快的肿瘤：处于增殖期的细胞较多生长快的肿瘤：处于增殖期的细胞较多v先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖

5、周期的先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖周期的细胞，随后用周期非特异性药物杀灭残存的肿细胞，随后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞瘤细胞v如：绒癌，白血病如：绒癌，白血病14联合化疗的应用基础联合化疗的应用基础 生长慢的肿瘤：处于增殖期的细胞较少，生长慢的肿瘤：处于增殖期的细胞较少，G0 期细胞较多。期细胞较多。v先用大剂量周期非特异性药物杀灭增殖期及先用大剂量周期非特异性药物杀灭增殖期及 部分部分G0期细胞，驱动期细胞，驱动G0期细胞进入增殖周期细胞进入增殖周 期，再用周期特异性药物杀灭期，再用周期特异性药物杀灭v如：多种实体瘤如：多种实体瘤15联合化疗的应用基础联合化疗的应用基础 同步化

6、：先用周期特异性药物将肿瘤细胞阻同步化：先用周期特异性药物将肿瘤细胞阻滞于某时相，再用作用于相应时相的药物大滞于某时相，再用作用于相应时相的药物大量杀灭量杀灭。16常用化疗药物给药顺序常用化疗药物给药顺序v 1.先阿霉素，后紫杉醇：先阿霉素，后紫杉醇：1.紫杉醇能破坏肿瘤细胞紫杉醇能破坏肿瘤细胞M期和期和G2期的正常分裂，而多柔比星对细胞期的正常分裂，而多柔比星对细胞M期和期和S期期作用最强，两者联用时应宜先用多柔比星。如果先用作用最强，两者联用时应宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇，杀灭了紫杉醇，杀灭了G2和和M期，而期，而S期还会有肿瘤细胞分期还会有肿瘤细胞分裂而来。裂而来。2，紫杉醇會減少阿

7、霉素清除率，增加阿霉，紫杉醇會減少阿霉素清除率，增加阿霉素心脏毒性和黏膜炎。素心脏毒性和黏膜炎。v 2.先长春新碱，后环磷酰胺：先长春新碱，后环磷酰胺：1.VCR使细胞停滞在使细胞停滞在M期，约期，约68h后同步进入后同步进入G1期，期，CTX对对G1期细胞杀伤期细胞杀伤作用最强。联用顺序：先用作用最强。联用顺序：先用VCR，68h后再用后再用CTX临床应用。临床应用。17v3.先长春新碱，后博来霉素：实验和临床均证先长春新碱，后博来霉素：实验和临床均证明，先给明，先给 VCR后后6小时再予博莱霉素，可明小时再予博莱霉素，可明显提高显提高BLM疗效。疗效。v4.先长春新碱，后甲氨蝶呤：先长春新

8、碱，后甲氨蝶呤：1.VCR能将细胞能将细胞阻滞在阻滞在M期，以用药后期，以用药后6-8小时最显著。故小时最显著。故VCR给药后给药后6-8小时用小时用CTX可明显增效。可明显增效。2.VCR减低减低MTX从细胞外流。从细胞外流。18v5.先长春新碱，后门冬酰胺酶：门冬酰胺酶會先长春新碱，后门冬酰胺酶：门冬酰胺酶會減少长春新碱在肝的清除率，並且會提高长減少长春新碱在肝的清除率，並且會提高长春新碱的肝与神经毒性。长春新碱应在门冬春新碱的肝与神经毒性。长春新碱应在门冬酰胺酶之前酰胺酶之前12-24小时给药小时给药v6.先环磷酰胺，后阿霉素、先环磷酰胺，后阿霉素、5-氟脲嘧啶：环磷氟脲嘧啶：环磷酰胺是

9、细胞周期非特异性药物，阿霉素阻碍酰胺是细胞周期非特异性药物，阿霉素阻碍DNA及及RNA的合成，对的合成，对S期最敏感，期最敏感，M期次之期次之，G1期敏感性较差。期敏感性较差。5-氟脲嘧啶是以干扰氟脲嘧啶是以干扰DNA的合成而起作用，对的合成而起作用，对S期细胞有作用。所期细胞有作用。所以此方案应该先用环磷酰胺，后用阿霉素和以此方案应该先用环磷酰胺，后用阿霉素和5-氟脲嘧啶。氟脲嘧啶。19v7.先甲氨蝶呤，后氟尿嘧啶：甲氨蝶呤与氟尿先甲氨蝶呤，后氟尿嘧啶：甲氨蝶呤与氟尿嘧啶同时给药或先用氟尿嘧啶均会产生药理嘧啶同时给药或先用氟尿嘧啶均会产生药理拮抗，但在使用甲氨蝶呤拮抗，但在使用甲氨蝶呤4-6

10、h后，再用氟尿后，再用氟尿嘧啶则可增加疗效。嘧啶则可增加疗效。v8.先卡铂，后吉西他滨：先卡铂，后吉西他滨：CBP后后4h后用后用GEM疗效更好疗效更好20v 9.先顺铂，后长春瑞滨：其中诺维本是通过阻滞微管先顺铂，后长春瑞滨：其中诺维本是通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞在有丝分蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍而停止有丝分裂于中期，因此裂过程中微管形成障碍而停止有丝分裂于中期，因此属于细胞周期特异性药物。顺铂的主要靶点是增殖细属于细胞周期特异性药物。顺铂的主要靶点是增殖细胞的胞的DNA，使，使DNA分子链内和链间交叉键联，因而分子链内和链间交

11、叉键联，因而失去功能不能复制，属于细胞周期非特异性药物。这失去功能不能复制，属于细胞周期非特异性药物。这个方案应用时应该先用顺铂，后用诺维本。个方案应用时应该先用顺铂，后用诺维本。v 10.先顺铂，后氟尿嘧啶：顺铂作用于细胞膜，阻碍先顺铂，后氟尿嘧啶：顺铂作用于细胞膜，阻碍细胞内外因性蛋氨酸的进入，促进细胞内蛋氨酸生成细胞内外因性蛋氨酸的进入，促进细胞内蛋氨酸生成，结果增强活性型叶酸的生成，此时再给予，结果增强活性型叶酸的生成，此时再给予5-FU，使，使之能够更好地发挥疗效。之能够更好地发挥疗效。21v 11.先顺铂，后异环磷酰胺：先用顺铂会加重异环磷先顺铂，后异环磷酰胺：先用顺铂会加重异环磷

12、酰胺的骨髓抑制、神经毒性、肾毒性。酰胺的骨髓抑制、神经毒性、肾毒性。v 12.先亚叶酸钙，后氟尿嘧啶：先亚叶酸钙，后氟尿嘧啶：5-氟脲嘧啶抗肿瘤的氟脲嘧啶抗肿瘤的机制之一是阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使之不能生机制之一是阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使之不能生成胸腺嘧啶核苷酸，阻碍了成胸腺嘧啶核苷酸，阻碍了DNA的合成。这个过程需的合成。这个过程需要细胞内活性型叶酸的参加，而体内活性型叶酸的浓要细胞内活性型叶酸的参加，而体内活性型叶酸的浓度较低，如果从外部投予甲酰四氢叶酸，则可以增加度较低，如果从外部投予甲酰四氢叶酸，则可以增加细胞内活性型叶酸的浓度，从而增加细胞内活性型叶酸的浓度，从而增加5-FU

13、对对DNA合合成的障碍作用。用药时应该先用成的障碍作用。用药时应该先用CF，后用，后用5-FU。静。静脉用脉用CF2小时达峰浓度，维持小时达峰浓度，维持2小时，目前临床常用小时，目前临床常用CF与与5-FU交替应用，效果较好。交替应用，效果较好。22v 13.先伊立替康，后依托泊苷：若两者同时使用则表先伊立替康，后依托泊苷：若两者同时使用则表现为拮抗效应现为拮抗效应.CPT-11可以增加细胞内拓扑异构酶可以增加细胞内拓扑异构酶2mRNA的含量的含量,导致肿瘤细胞内拓扑异构酶导致肿瘤细胞内拓扑异构酶2过度表过度表达达,使用拓扑异构酶使用拓扑异构酶2抑制剂抑制剂(VP-16)的细胞毒性增强的细胞毒

14、性增强,因此临床上要求因此临床上要求CPT-11的使用先于的使用先于VP-16。v 14.先依托泊苷，后顺铂：先依托泊苷，后顺铂：VP-16的作用靶点是的作用靶点是DNA拓扑异构酶拓扑异构酶，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于S期或期或G2期，属于细胞周期特异性药物。顺铂属于细期，属于细胞周期特异性药物。顺铂属于细胞周期非特异性药物，此方案应先用胞周期非特异性药物，此方案应先用VP-16，后用，后用DDP。23v 15.先紫杉醇，后铂剂：先紫杉醇，后铂剂：1.当顺铂在紫杉醇之前给药时当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的平均最低值大于相反顺序给

15、药的AUC，说明，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。能性。2.顺铂对细胞色素顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低醇的清除率降低30%。24部分机理部分机理顺铂：顺铂：1.与与DNA分子形成交叉联结，直接分子形成交叉联结，直接 破

16、坏其结构和功能。破坏其结构和功能。2.分布半衰期分布半衰期2549min 消除半衰期消除半衰期5873h。255-Fu：1.胸苷酸合成酶抑制剂，干扰核酸合成胸苷酸合成酶抑制剂，干扰核酸合成 2.在肝脏代谢，半衰期在肝脏代谢，半衰期0.5h26联用顺序：联用顺序：先顺铂静滴（周期非特异性）先顺铂静滴（周期非特异性）再再5-Fu维持（周期特异性）维持（周期特异性）临床应用：临床应用：PF方案方案27MMC：1.直接破坏直接破坏DNA结构和功能，类似烷结构和功能，类似烷 化剂化剂 2.血浆半衰期血浆半衰期17min 3.经肝脏代谢经肝脏代谢28联用顺序：联用顺序：先用先用MMC（周期非特异性）（周期

17、非特异性）再用再用5-Fu（周期特异性）（周期特异性）临床应用：临床应用：FAM方案方案29CTX：1.烷化剂，直接破坏烷化剂，直接破坏DNA结构和功能结构和功能 2.血浆半衰期血浆半衰期46.5h 3.经肾脏排泄经肾脏排泄30MTX：1.叶酸类似物，竞争性抑制二氢叶酸叶酸类似物，竞争性抑制二氢叶酸 还原酶还原酶 2.血浆消失曲线呈三相，半衰期分别血浆消失曲线呈三相，半衰期分别 为为0.75，3.5及及2.7小时小时 3.以原形随尿排泄以原形随尿排泄31联用顺序：联用顺序：先用先用CTX（周期非特异性）（周期非特异性）9天后用天后用MTX（周期特异性）（周期特异性）32FH2 FH4+dUMP

18、MTX与与5-Fu（一）（一）DHFRTSMTX5-Fu33联用顺序：序贯抑制联用顺序：序贯抑制 先用先用MTX，6h后再用后再用5-Fu临床应用：临床应用：CMF方案方案34VCR：1.抑制微管蛋白聚合，影响纺锤体形成抑制微管蛋白聚合，影响纺锤体形成 2.分布半衰期分布半衰期5min，消除半衰期，消除半衰期50 155min，末梢消除半衰期，末梢消除半衰期85h 3.随胆汁排泻随胆汁排泻35联用顺序：联用顺序：VCR减低减低MTX从细胞外流从细胞外流 先用先用VCR 再用再用MTX36vVCR使细胞停滞在使细胞停滞在M期，约期，约68h后同步进后同步进入入 G1期期vCTX对对G1期细胞杀伤

19、作用最强期细胞杀伤作用最强37联用顺序：联用顺序：先用先用VCR，68h后再用后再用CTX临床应用：临床应用：CHOP方案，方案，CVAD方案方案38紫杉醇：紫杉醇：1.特异性结合微管蛋白使之稳定，特异性结合微管蛋白使之稳定，干扰微管网的正常重组干扰微管网的正常重组 2.主要在肝脏代谢，随胆汁排泄主要在肝脏代谢，随胆汁排泄39联用顺序：顺铂对细胞色素联用顺序：顺铂对细胞色素P450酶有调节作酶有调节作 用，使紫杉醇的清除率降低用，使紫杉醇的清除率降低30%先用紫杉醇先用紫杉醇 再用顺铂再用顺铂临床应用：临床应用：TP方案方案40ADM：1.嵌入到嵌入到DNA相邻碱基对之间，阻碍相邻碱基对之间，阻碍 DNA及及RNA的合成的合成 2.三相半衰期三相半衰期0.5，3及及40小时小时 3.主要在肝脏代谢主要在肝脏代谢41联用顺序：紫杉醇与联用顺序：紫杉醇与ADM通过共同途径代通过共同途径代 谢，相互竞争代谢途径。紫杉醇之谢，相互竞争代谢途径。紫杉醇之 后用后用ADM会增加其心脏毒性会增加其心脏毒性 先先ADM 再紫杉醇再紫杉醇临床应用：临床应用：AT方案方案42联用顺序：联用顺序：先用先用CF 再用再用5-Fu4344