常见治疗深部真菌感染药物的比较-课件.ppt

1、常见治疗深部真菌感染药物的比较常见治疗深部真菌感染药物的比较常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件1NystatinAmphotericin B(1958)Griseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazole L-AmB ABCD ABLCTerbinafineVoriconPosaconSordarinsCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件2系统性抗真菌药物分类常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件3抗真菌药物作用机制p 细胞壁细胞壁

2、 p 细胞膜细胞膜p 核酸核酸p 其他：其他：作用于线粒体作用于线粒体DNA 作用于真菌繁殖周期作用于真菌繁殖周期 常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件4多烯类两性霉素Bp优点优点 抗真菌谱广，耐药真菌少，价廉，金标准金标准p缺点缺点 毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血液、低钾、心脏等)不能透过血脑屏障 给药需从小剂量递增常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件5 真菌真菌 两性霉素两性霉素B B 氟康唑氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑 泊沙康唑泊沙康唑 雷夫康唑雷夫康唑 卡泊芬净卡泊芬净 米卡芬净米卡芬净 阿尼芬净阿尼芬净白念白念热带念热带念 近平滑念近平滑念克柔念克柔念光

3、滑光滑滑念滑念新生隐球菌新生隐球菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌粗球孢子菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫烟曲霉烟曲霉镰刀霉镰刀霉根霉根霉毛霉毛霉*Modified after OBrien et al,ASH Edu,2003*多烯类两性霉素B 抗菌谱常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件6多烯类两性霉素B脂质剂型常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件7多烯类两性霉素B与磷脂复合构成带状结构，颗粒大小:1.6-11 mAmphotec ABCD两性霉素B脂质体复合物 两性霉素B胶样分散剂 两性霉素B脂质体Ambisome L-AMB与

4、胆固醇硫酸酯结合形成小脂质片状物，盘状颗粒颗粒大小:0.12-0.14m包裹在含磷脂的脂质微粒中，单层的脂质体颗粒大小:0.08 mAbelcet,ABLC常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件8两性霉素B及三种脂质基制剂比较常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件9两性霉素B及三种脂质基制剂比较常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件10两性霉素B及三种脂质基制剂比较p 输药反应输药反应L-AmB发生率较发生率较ABLC，ABCD及常规制剂低，只有及常规制剂低，只有ABCD在首次用药时需用小剂量试验在首次用药时需用小剂量试验p 输药时间输药时间L-AmB最短最短(3060分钟分钟)，

5、ABLC每小时每小时2.5mg/kg，ABCD每小时每小时1mg/kgp L-AMB最具优势最具优势p 疗程中仍需监测肝、肾功能疗程中仍需监测肝、肾功能常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件11两性霉素B应用建议p 两性霉素B含脂制剂确认能够降低药物肾毒性p 适宜剂量的两性霉素B含脂制剂抗菌作用与两性霉素B脱氧胆酸盐作用相等p 没有证据显示其疗效优于两性霉素B脱氧胆酸盐p 尽管缺乏临床证据，但两性霉素B含脂制剂在中枢神经系统感染的治疗中可能具备更好的穿透性。p 多项临床研究发现在毛霉病治疗中，两性霉素B含脂制剂治疗效果和生存率显著优于两性霉素B脱氧胆酸盐。p 含脂制剂最适于需要长期大剂量使

6、用两性霉素B（1.0mg/kg/d）且要降低肾毒性风险的患者2011ATS 指南Best practice guidelines for the management of amphotericin B lipid complex.Expert Opin Drug Saf.2010.9(1):139-147.An official american thoracic society statement.Am J Respir Crit Care Med,2011,183(1):96-128.Recent advances in the treatment of mucormycosis.Cur

7、r Infect Dis Rep.2010.12(6):423-429.常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件12吡咯类咪唑类：咪唑类：克霉唑克霉唑酮康唑酮康唑咪康唑咪康唑益康唑益康唑吡咯类吡咯类三唑类：三唑类：氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑口服吸收差，毒副作用大，多局部用药使用常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件13三唑类p 治疗深部真菌感染的一线药物治疗深部真菌感染的一线药物p 具有高效、广谱、低毒等优点具有高效、广谱、低毒等优点p 三唑类抗真菌药物可作用于人体的肝脏细胞三唑类抗真菌药物可作用于人体的肝脏细胞P450P450酶，具有一酶，具有一定的肝

8、毒性定的肝毒性常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件14 真菌真菌 两性霉素两性霉素B B 氟康唑氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑 泊沙康唑泊沙康唑 雷夫康唑雷夫康唑 卡泊芬净卡泊芬净 米卡芬净米卡芬净 阿尼芬净阿尼芬净白念白念热带念热带念 近平滑念近平滑念克柔念克柔念光光滑念滑念新生隐球菌新生隐球菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌粗球孢子菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫烟曲霉烟曲霉镰刀霉镰刀霉根霉根霉毛霉毛霉*Modified after OBrien et al,ASH Edu,2003*三唑类抗菌谱常见治疗深部真菌感染药物的

9、比较 ppt课件15三唑类-比较常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件16氟康唑p药代动力学特点药代动力学特点p 亲水的羟基，80%原型肾排无肝脏蓄积，组织分布广，口服不受食物pH影响p 蛋白结合率12%，半衰期30hrs每日一次给药，首剂加倍（负荷剂量给药法）推荐用法：首日400mg(200ml)IV以后200mg(100ml)IV Qd p 生物利用度90%序贯疗法无需改变剂量p 能透过血脑屏障隐球菌脑膜炎巩固和维持治疗常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件17氟康唑p 不良反应：不良反应：最常见胃肠道反应，头痛以及一过性血清转氨酶升高、皮疹等p 临床应用：临床应用：念珠菌感染治疗

10、及高危人群的预防；中枢以外的隐球菌病的治疗及隐球菌脑膜炎的维持治疗；还可用于双相真菌、皮肤癣菌等感染的治疗。常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件18氟康唑-应用建议p 念珠菌血症：如果患者的临床状况稳定，而且最近未接受唑类治疗，可以选择氟康唑如果患者临床状况不稳定，或是念珠菌种属未鉴别出，可以选择两性霉素B及其含脂制剂，或棘白菌素类药物p 如果念珠菌种类已经明确，应选择特异的有效药物。白色，热带，近平滑氟康唑光滑，克柔棘白菌素类/两性霉素Bp 非白念分离率大于10%的医院初始经验治疗不建议使用氟康唑IDSA guideline-2009ATS guideline-2011常见治疗深部真菌

11、感染药物的比较 ppt课件19 真菌真菌 两性霉素两性霉素B B 氟康唑氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑 泊沙康唑泊沙康唑 雷夫康唑雷夫康唑 卡泊芬净卡泊芬净 米卡芬净米卡芬净 阿尼芬净阿尼芬净白念白念热带念热带念 近平滑念近平滑念克柔念克柔念光光滑念滑念新生隐球菌新生隐球菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌粗球孢子菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫烟曲霉烟曲霉镰刀霉镰刀霉根霉根霉毛霉毛霉*氟康唑抗菌谱常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件20伊曲康唑p 理化特征：理化特征：高亲脂性、亲角质性、蛋白结合高亲脂性、亲角质性、蛋白结合率高

12、，不溶于水；率高，不溶于水；p 下图示伊曲康唑组织浓度和血药浓度的比值下图示伊曲康唑组织浓度和血药浓度的比值给予伊曲康唑（单剂量200mg）后组织浓度和血药浓度比值常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件21伊曲康唑p 胶囊制剂生物利用度较低（胶囊制剂生物利用度较低（36%），胃酸可促进药物吸收。），胃酸可促进药物吸收。p 伊曲康唑与环糊精复合物制成的口服混悬液和静脉注射剂，增加了伊曲康伊曲康唑与环糊精复合物制成的口服混悬液和静脉注射剂，增加了伊曲康唑的溶解度，提高了药物的吸收和生物利用度。唑的溶解度，提高了药物的吸收和生物利用度。p 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率99%，不能通过血脑屏障。不

13、能通过血脑屏障。p 主要在肝脏中代谢为有活性代谢产物。肾功能不全者口服伊曲康唑混悬液主要在肝脏中代谢为有活性代谢产物。肾功能不全者口服伊曲康唑混悬液无需调整剂量。无需调整剂量。p 不易被透析除去。不易被透析除去。常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件22 真菌真菌 两性霉素两性霉素B B 氟康唑氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑 泊沙康唑泊沙康唑 雷夫康唑雷夫康唑 卡泊芬净卡泊芬净 米卡芬净米卡芬净 阿尼芬净阿尼芬净白念白念热带念热带念 近平滑念近平滑念克柔念克柔念光光滑念滑念新生隐球菌新生隐球菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌粗球孢子菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌巴

14、西副球孢子菌卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫烟曲霉烟曲霉镰刀霉镰刀霉根霉根霉毛霉毛霉*Modified after OBrien et al,ASH Edu,2003*三唑类抗菌谱常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件23Cuenca-Estrella M.Antimicrob.Agents Chemother.2006 Mar,50:917.20062006年西班牙研究年西班牙研究常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件24Cuenca-Estrella M.Antimicrob.Agents Chemother.2006 Mar,50:917.20062006年西班牙研究年西班牙研究常见治疗

15、深部真菌感染药物的比较 ppt课件25伊曲康唑p曲霉病p念珠菌病p隐球菌病（非脑膜炎）p组织胞浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、暗色真菌、孢子丝菌病等深部真菌感染-一线用药p皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮肤粘膜念珠菌病常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件26伏立康唑氟康唑加入一个甲基 氟代嘧啶环 取代三唑环 常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件27伏立康唑常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件28伏立康唑-适应症p 伏立康唑应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性、可能威胁生命的真菌感染p 侵袭性曲霉菌病一线治疗（2008IDSA/2011ATS）p 对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠

16、菌感染(包括光滑、克柔念珠菌)p 由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件29伏立康唑p 口服和静脉两种剂型，可以序贯治疗p 组织分布广泛，可通过血脑屏障p 首次给药应给予负荷剂量常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件30伏立康唑-安全性p伏伏立康唑的药代动力学个体间差异很大立康唑的药代动力学个体间差异很大。肝脏肝脏细胞色素细胞色素P450 同工酶同工酶 弱代谢弱代谢（亚洲人（亚洲人1520%，高加索人，高加索人23%）/强代谢强代谢p药物浓度检测能够提高疗效和增加安全性药物浓度检测能够提高疗效和增加安全性Voriconazole therapeut

17、ic drug monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomes.Clin Infect Dis,2008,46(2):201-11.The Effect of Therapeutic Drug Monitoring on Safety and Efficacy of Voriconazole in Invasive Fungal Infections:A Randomized Controlled Trial.Clin Infect Dis,2012.常见治疗深部真菌感染药物的

18、比较 ppt课件31伏立康唑-安全性p常见视觉障碍常见视觉障碍 视觉增强，视力模糊，色觉改变，畏光视觉增强，视力模糊，色觉改变，畏光 口服发生率口服发生率15%静脉发生率静脉发生率30%p最常见导致停药的药物相关性不良事件最常见导致停药的药物相关性不良事件：肝肝酶升高、皮疹和酶升高、皮疹和视觉障碍视觉障碍常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件32泊沙康唑p伊曲康唑的衍生物。伊曲康唑的衍生物。p抗菌谱广，体外优于氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑抗菌谱广，体外优于氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑p对曲霉的活性与两性霉素对曲霉的活性与两性霉素B相似相似p对光滑、克柔念珠菌，耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌作对光滑

19、、克柔念珠菌，耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌作用差用差p三唑类药物中是唯一对接合菌有良好抗菌活性的药物三唑类药物中是唯一对接合菌有良好抗菌活性的药物常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件33 真菌真菌 两性霉素两性霉素B B 氟康唑氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑 泊沙康唑泊沙康唑 雷夫康唑雷夫康唑 卡泊芬净卡泊芬净 米卡芬净米卡芬净 阿尼芬净阿尼芬净白念白念热带念热带念 近平滑念近平滑念克柔念克柔念光光滑念滑念新生隐球菌新生隐球菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌粗球孢子菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫烟曲霉烟曲霉镰刀霉镰刀霉根霉根霉

20、毛霉毛霉*泊沙康唑抗菌谱常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件34泊沙康唑p只有口服制剂，重症侵袭性感染疗效有限只有口服制剂，重症侵袭性感染疗效有限p较好地透过血脑屏障，脑脊液中药物浓度较好地透过血脑屏障，脑脊液中药物浓度高高p饱和饱和吸收现象吸收现象（800mg），高脂饮食有助吸收），高脂饮食有助吸收p严重免疫缺陷患者预防侵袭性真菌感染（严重免疫缺陷患者预防侵袭性真菌感染（FDA，2006）200 mg 3/日（日（A-I）常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件35棘白菌素p-（1，3）-D葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂，作用于真葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂，作用于真菌菌细胞壁细胞壁p

21、破坏破坏真菌细胞壁糖苷合成，为真菌细胞壁糖苷合成，为杀菌剂杀菌剂p分子量分子量大，无口服大，无口服制剂制剂p有有三个品种三个品种 卡泊芬净卡泊芬净 米卡芬净米卡芬净 阿尼芬阿尼芬净净常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件36 真菌真菌 两性霉素两性霉素B B 氟康唑氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑 泊沙康唑泊沙康唑 雷夫康唑雷夫康唑 卡泊芬净卡泊芬净 米卡芬净米卡芬净 阿尼芬净阿尼芬净白念白念热带念热带念 近平滑念近平滑念克柔念克柔念光光滑念滑念新生隐球菌新生隐球菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌粗球孢子菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫卡氏肺

22、孢子虫烟曲霉烟曲霉镰刀霉镰刀霉根霉根霉毛霉毛霉*棘白菌素抗菌谱常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件37棘白菌素-特点p真菌选择性真菌选择性好好，安全性高安全性高p哺乳动物无细胞壁，哺乳动物无细胞壁，(1,3)-D-葡聚糖并不存在于哺乳动物的细胞葡聚糖并不存在于哺乳动物的细胞中，故中，故该该药对人体的毒性较低药对人体的毒性较低。p抗菌谱抗菌谱较较广广p体外抗菌活性研究显示，棘白菌素类药物对念珠菌属是体外抗菌活性研究显示，棘白菌素类药物对念珠菌属是杀菌剂杀菌剂（耐药的（耐药的白念）白念），对曲霉和肺孢子菌是抑菌剂，对双相真菌（组织胞浆菌、皮炎对曲霉和肺孢子菌是抑菌剂，对双相真菌（组织胞浆菌、

23、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、马内菲青霉）的菌丝相也有较强的抑菌芽生菌、粗球孢子菌、马内菲青霉）的菌丝相也有较强的抑菌活性活性p对对隐球菌、镰刀霉和接合菌等隐球菌、镰刀霉和接合菌等无效无效p分子量大，口服生物利用度低，只能经静脉给药分子量大，口服生物利用度低，只能经静脉给药p不易透过不易透过血脑屏障血脑屏障常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件38卡泊芬净p对念珠菌抗菌活性与两性霉素对念珠菌抗菌活性与两性霉素B相似，优于吡咯类和氟胞嘧啶相似，优于吡咯类和氟胞嘧啶p对对近平滑念珠菌近平滑念珠菌作用明显强于米卡分作用明显强于米卡分净和阿尼芬净和阿尼芬净净p与与吡咯吡咯类和唑类抗真菌药物类和唑类抗真菌

24、药物作用靶点不同作用靶点不同，无交叉耐药，在与两性霉素，无交叉耐药，在与两性霉素B或伏立康唑联合应用可增强的抗真菌或伏立康唑联合应用可增强的抗真菌活性活性pIDSA指南指南推荐卡泊芬净作为粒细胞减少伴持续发热患者经验性抗真菌治推荐卡泊芬净作为粒细胞减少伴持续发热患者经验性抗真菌治疗的一线用药，侵袭性曲霉病的二线用药。疗的一线用药，侵袭性曲霉病的二线用药。Clinical practice of IDSA.Clin Infect Dis,2009,48(5):503-35.常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件39米卡芬净p已上市棘白霉素类药物中米卡芬净抗菌活性最已上市棘白霉素类药物中米卡芬

25、净抗菌活性最强强p对近平滑念珠菌作用对近平滑念珠菌作用较差较差p预防预防造血干细胞移植患者的侵袭性真菌造血干细胞移植患者的侵袭性真菌感染感染p可用可用于于儿童真菌感染的预防和治疗儿童真菌感染的预防和治疗常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件40阿尼芬净p对对近平滑念珠菌作用近平滑念珠菌作用较差较差p独特独特的体内代谢：通过生物转化在生物体内缓慢的体内代谢：通过生物转化在生物体内缓慢降解，降解，药物半衰期药物半衰期约为约为24 h，降解，降解产物半衰期约为产物半衰期约为4 d，降解降解产物产物则经胆汁则经胆汁由粪便排泄由粪便排泄p对于对于任何程度肝损伤的患者，使用任何程度肝损伤的患者，使用阿尼芬阿尼芬净都不需要调净都不需要调整整剂量；肾剂量；肾功能不全的患者也功能不全的患者也不需要剂量调整不需要剂量调整常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件41注：加号表示毒性程度：注：加号表示毒性程度：-,-,无毒性无毒性,+,+，轻度；，轻度；+中度；中度；+，重度，重度;NR;NR为无研究数据为无研究数据 a a包括低钾血症和低镁血症包括低钾血症和低镁血症;Clinical Infectious Diseases 2006;43:S28-39.抗真菌药物毒性比较常见治疗深部真菌感染药物的比较 ppt课件42