化学治疗药医学课件.ppt

1、化学治疗 Chemotherapy The prevention or treatment of disease by the use of The prevention or treatment of disease by the use of chemical substances.chemical substances.The term is some times restricted to the treatment of The term is some times restricted to the treatment of infectious diseases with ant

2、ibiotics and other drugs infectious diseases with antibiotics and other drugs or to the control of cancer with antimetabolites and or to the control of cancer with antimetabolites and similar drugs.similar drugs.110/8/2022化学治疗药医学Magic bullet*能选择性地杀死病原微生物，而不伤害能选择性地杀死病原微生物，而不伤害人体的药物人体的药物210/8/2022化学治疗

3、药医学埃尔利希的魔弹 从从1515世纪末起世纪末起，欧洲遭受了，欧洲遭受了梅毒梅毒的蹂躏。的蹂躏。梅毒感染后期将使梅毒感染后期将使CNSCNS受到影响并引起脑损，导致受到影响并引起脑损，导致麻痹性痴呆。麻痹性痴呆。两个著名的梅毒感染的牺牲者两个著名的梅毒感染的牺牲者 伊凡四世伊凡四世（俄国（俄国1616世纪的第一位沙皇）世纪的第一位沙皇）1551155115601560年间英明仁慈治理俄国。年间英明仁慈治理俄国。但由于受到脑梅毒的影响，变得疯狂、偏执、残暴但由于受到脑梅毒的影响，变得疯狂、偏执、残暴，并导致了成千上万人被屠杀，包括自己的儿子，并导致了成千上万人被屠杀，包括自己的儿子和继承人（被

4、尖的钢棒刺死）和继承人（被尖的钢棒刺死）温斯顿温斯顿*丘吉尔的父亲丘吉尔的父亲 1616世纪世纪，从用，从用HgSHgS治疗梅毒治疗梅毒310/8/2022化学治疗药医学埃尔利希606 埃尔利希埃尔利希 犹太人犹太人 曾与德国细菌学家和免疫学家曾与德国细菌学家和免疫学家冯冯*贝林、北里柴三郎贝林、北里柴三郎共共同开发了治疗白喉的马血清抗毒素（白喉杆菌）。同开发了治疗白喉的马血清抗毒素（白喉杆菌）。冯冯*贝林贝林因此获得因此获得19011901年第一个诺贝尔医学或生理学奖年第一个诺贝尔医学或生理学奖，埃尔利希埃尔利希则在则在19081908年获得该奖项。年获得该奖项。19101910年年，他和助

5、手，他和助手秦佐八郎秦佐八郎合作希望发现对抗梅毒的合作希望发现对抗梅毒的“魔弹魔弹”。所用的化学物质大部分是具有高毒性的所用的化学物质大部分是具有高毒性的胂类胂类和化合物和化合物氨基苯胂酸钠氨基苯胂酸钠的衍生物。的衍生物。在对在对605605和化合物进行了实验都失败了。左后第和化合物进行了实验都失败了。左后第606606个个化合物化合物砷凡纳明砷凡纳明获得成功获得成功410/8/2022化学治疗药医学 19111911年年，德国赫司特公司以埃尔利希的名义对砷凡纳，德国赫司特公司以埃尔利希的名义对砷凡纳明进行了专利保护，以商品名明进行了专利保护，以商品名洒尔佛散洒尔佛散上市。上市。洒尔佛散洒尔佛

6、散是第一个抗菌药。埃利希被认为是化学疗法是第一个抗菌药。埃利希被认为是化学疗法之父。之父。510/8/2022化学治疗药医学 喹诺酮类抗菌药Quinolone Antimicrobial Agents*从从19621962年年-19781978年合成十多万个化合物，十年合成十多万个化合物，十多种最常用的喹诺酮类药物多种最常用的喹诺酮类药物*抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美媲美610/8/2022化学治疗药医学学习要求 构效关系构效关系 结构与毒性结构与毒性 重点药物重点药物诺氟沙星诺氟沙星710/8/2022化学治疗药医学喹诺酮类药物发展概况一般被认

7、为分为三代：一般被认为分为三代：No.1No.1：以以不含不含F F 的的萘啶酸、吡咯酸萘啶酸、吡咯酸为代表。对为代表。对G-G-有活性，有活性，抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短，中枢毒副作用抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短，中枢毒副作用大。少用。大。少用。No.2No.2：西诺沙星、吡哌酸西诺沙星、吡哌酸为代表。为代表。仅仅对对G-G-有活性，有活性，毒副毒副作用少作用少，体内稳定，药物原型由尿中排泄，对尿路及肠，体内稳定，药物原型由尿中排泄，对尿路及肠道感染亦有用。道感染亦有用。NO.3NO.3：氟哌酸、环丙、左氧氟哌酸、环丙、左氧。喹诺酮类，。喹诺酮类，引入引入6-F6-F，使，使得

8、药物具有良好的组织渗透性，吸收分布代谢状况均佳。得药物具有良好的组织渗透性，吸收分布代谢状况均佳。抗菌谱广，抗菌谱广，G+G-G+G-810/8/2022化学治疗药医学1.1.泌尿道感染：泌尿道感染：2.2.消化道感染：消化道感染：对导致腹泻的所有细菌均有一定活性对导致腹泻的所有细菌均有一定活性。3.3.呼吸道感染呼吸道感染4.4.结核：结核：与异烟肼、对氨基水杨酸、链霉素无交叉耐与异烟肼、对氨基水杨酸、链霉素无交叉耐药。药。5.5.淋病淋病6.6.皮肤及软组织感染：皮肤及软组织感染：。临床应用：910/8/2022化学治疗药医学按结构分类：萘啶酸类萘啶酸类 噌啉羧酸类噌啉羧酸类 吡啶并嘧啶羧

9、酸吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸类喹啉羧酸类1010/8/2022化学治疗药医学常用的喹诺酮类药物培氟沙星培氟沙星 洛美沙星洛美沙星 氟罗沙星氟罗沙星 PefloxacinPefloxacin Lomefolxacin Lomefolxacin FleroxacinFleroxacin环丙沙星环丙沙星 左氧左氧1110/8/2022化学治疗药医学 喹诺酮类药物的类型为喹诺酮类药物的类型为 ()()A.A.吡啶吡啶并并吡啶吡啶羧酸类羧酸类 ,吡啶吡啶并并嘧啶嘧啶羧酸二类羧酸二类 ,喹啉喹啉羧酸类羧酸类B.B.吡啶吡啶并并吡啶吡啶羧酸类羧酸类 ,嘧啶嘧啶并并嘧啶嘧啶羧酸类羧酸类 ,喹喹啉啉羧酸类羧酸类C

10、.C.萘啶萘啶羧酸类羧酸类 ,吡啶吡啶并并吡啶吡啶羧酸类羧酸类 ,喹唑啉喹唑啉羧酸类羧酸类D.D.萘啶萘啶羧酸类羧酸类 ,吡啶吡啶并并嘧啶嘧啶羧酸类羧酸类 ,喹唑啉喹唑啉羧酸类羧酸类 E.E.萘啶萘啶羧酸类羧酸类 ,吡啶吡啶并并嘧啶嘧啶羧酸类羧酸类,喹喹啉啉羧酸类羧酸类E E1210/8/2022化学治疗药医学SAR P3021.1.基本母核：基本母核：喹啉羧酸母核及生物电子等排体（萘啶羧酸、喹啉羧酸母核及生物电子等排体（萘啶羧酸、嘧啶并吡啶羧酸等）嘧啶并吡啶羧酸等）A A 环环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。B B 环环可作较大的改变。可作较大

11、的改变。2.2.1-1-位取代基：位取代基：*烃烃 基：基：乙基（乙基（4.114.11），以乙基或与乙基体积相似的乙烯），以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基取代活性强；可为甲基、羟甲基、正丙基基、氟乙基取代活性强；可为甲基、羟甲基、正丙基 *环烃基环烃基：环丙基环丙基（4.144.14）。环丙基抗菌活性大于乙基取代）。环丙基抗菌活性大于乙基取代衍生物。环丁（戊、己）基、甲基环丙基等衍生物。环丁（戊、己）基、甲基环丙基等 *芳香基芳香基：2,4-2,4-二氟苯基和二氟苯基和4-4-羟基苯基为佳，可使抗菌谱扩大羟基苯基为佳，可使抗菌谱扩大尤对尤对G+G+活性增加。活性增加。AB1310/8/

12、2022化学治疗药医学3.3.2-2-引入取代基活性引入取代基活性 或消失。或消失。（可能（可能2-2-取代基的空间位阻作用干扰吡喹酮类药物取代基的空间位阻作用干扰吡喹酮类药物与受体的结合时，对与之相邻的与受体的结合时，对与之相邻的N1N1和和C3C3位取代位取代基的立体构象的要求）基的立体构象的要求）4.4.3-COOH3-COOH及及4-C=O4-C=O为活性必需基团为活性必需基团。其它基团替代，。其它基团替代，活性消失。活性消失。1410/8/2022化学治疗药医学5.5.5-5-体积体积小小的的给电子给电子基团可以增强活性（如基团可以增强活性（如p286 p286 司帕司帕沙星沙星5-

13、NH5-NH2 2）*C C5 5取代基取代基（包括（包括NHNH2 2），从空间张力角度上都一定程），从空间张力角度上都一定程度地干扰了度地干扰了4-C=O4-C=O与靶位结合，且取代基越大，干扰与靶位结合，且取代基越大，干扰越严重，越严重，活性活性 。*但从电效应考虑，凡能有效地向母核共轭但从电效应考虑，凡能有效地向母核共轭 键提供电键提供电子的取代基，均应使子的取代基，均应使4-C=O4-C=O氧原子上的电荷密度不同氧原子上的电荷密度不同程度提高，从而增加了这种结合力。程度提高，从而增加了这种结合力。4-4-羰基氧原子羰基氧原子上电荷密度越大抗菌活性越强。上电荷密度越大抗菌活性越强。15

14、10/8/2022化学治疗药医学6.6.6-F 6-F 取代，增强对细胞的渗透性（取代，增强对细胞的渗透性（NO.3NO.3的特征的特征，如氟喹诺酮）如氟喹诺酮）F F 的引入使药物对的引入使药物对DNADNA回旋酶结合力增加回旋酶结合力增加2 21717倍，对细菌胞壁的穿透性增加倍，对细菌胞壁的穿透性增加170170倍。倍。F F Cl Cl CN NH CN NH2 2=H=H1610/8/2022化学治疗药医学7.7.7-7-引入杂环，扩大抗菌谱。如哌嗪、吡咯引入杂环，扩大抗菌谱。如哌嗪、吡咯 *7-7-哌嗪哌嗪基使抗菌谱扩大，特别对于基使抗菌谱扩大，特别对于G G butbut也增加了

15、对也增加了对GABAGABA受体的亲和力，因而产生中枢副作受体的亲和力，因而产生中枢副作用。在哌嗪环上引入甲基或乙基或在用。在哌嗪环上引入甲基或乙基或在N1-N1-引入大体积引入大体积基团可降低中枢副作用。基团可降低中枢副作用。*7-7-引入吡咯基，引入吡咯基，3-3-氨基吡咯基、氨基吡咯基、3-3-氨基甲基吡咯基有助氨基甲基吡咯基有助于提高于提高G+G+活性同时活性同时保留对保留对G-G-的活性，的活性，溶解性差，溶解性差，体内活性差。在吡咯环引入甲基可解决这个问题。体内活性差。在吡咯环引入甲基可解决这个问题。1710/8/2022化学治疗药医学8.8.8-8-取代基范围较大，如取代基范围较

16、大，如:H:H、Cl Cl、NONO2 2、NHNH2 2、F F 等等 如与如与1 1 位拼环，可减少毒性，增大活性。位拼环，可减少毒性，增大活性。F F 取代活性最佳，但光毒性也取代活性最佳，但光毒性也。甲基、甲氧基和乙基取代，光毒性甲基、甲氧基和乙基取代，光毒性 。1810/8/2022化学治疗药医学下列叙述中哪项与下列叙述中哪项与喹喹诺酮类的构效关系不符诺酮类的构效关系不符()()A.B A.B 环是基本结构，环是基本结构，A A环可以有较大的变化环可以有较大的变化 B.3-COOH,4-B.3-COOH,4-酮基是必要的结构酮基是必要的结构 C.1-C.1-位取代基可以是位取代基可以

17、是 :烃烃基或环基或环烃烃基基 ,以乙基或与乙以乙基或与乙基体积相近的基团为好基体积相近的基团为好 D.6,8-D.6,8-位同时或分别引入氟原子位同时或分别引入氟原子,抗菌活性增强抗菌活性增强 E.7-E.7-位引入五元或六元杂环位引入五元或六元杂环 ,抗菌活性增加抗菌活性增加 ,以哌嗪以哌嗪环为最好环为最好A A1910/8/2022化学治疗药医学喹诺酮类药物的毒性1.1.与金属离子形成螯合物。与金属离子形成螯合物。3,4-3,4-可与可与CaCa2+2+、MgMg2+2+、FeFe3+3+、ZnZn2+2+螯合，使离子流失，螯合，使离子流失，造成贫血、缺钙、缺锌等造成贫血、缺钙、缺锌等副

18、作用副作用。尤其对妇女、老人和儿童。尤其对妇女、老人和儿童。2.2.8 8 位位光毒性光毒性3.3.少数药物少数药物7 7 位有中枢渗透性（与位有中枢渗透性（与GABAGABA受体结合），受体结合），增加毒性、胃肠道反应和心脏毒性。增加毒性、胃肠道反应和心脏毒性。4.4.药物相互反应（药物相互反应（P P450450）2010/8/2022化学治疗药医学作用机制 抑制细菌抑制细菌DNADNA的旋转酶和拓扑异构酶的旋转酶和拓扑异构酶IVIV 使细菌处于一种超螺旋状态，防止细菌复制使细菌处于一种超螺旋状态，防止细菌复制2110/8/2022化学治疗药医学诺氟沙星 Norfloxacin P301*

19、化学名：化学名：1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-4-4-氧代氧代-1-1，4-4-二氢二氢-7-7-（1-1-哌嗪基）哌嗪基）-3-3-喹啉羧酸喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-11-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-4-dihydro-7-（piperazin-1-ylpiperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acidquinoline-3-carboxylic acid）又名）又名氟哌酸氟哌酸*结构特点：结构特点：氟原子氟原子哌嗪环哌嗪环二氢吡啶酮药二氢吡啶酮药效基本结构效基本结构2210/8/20

20、22化学治疗药医学发 现*先导化合物先导化合物 *19621962年发现萘啶酸年发现萘啶酸*具有新的结构类型的抗菌药具有新的结构类型的抗菌药 用合成方法比用发酵法制备抗生素的价廉用合成方法比用发酵法制备抗生素的价廉.*通过定量构效关系的研究得出（见第十三章通过定量构效关系的研究得出（见第十三章QSARQSAR）在喹啉酮母核上，在喹啉酮母核上，2-Et2-Et，6-F 6-F，7-7-哌嗪活性好。哌嗪活性好。诺氟沙星诺氟沙星的问世是喹诺酮类抗菌药的重要进展，的问世是喹诺酮类抗菌药的重要进展，并对此类药物的构效关系有了进一步的认识。并对此类药物的构效关系有了进一步的认识。NNOOHO2310/8/

21、2022化学治疗药医学QSAR(定量构效关系）Quantitative structure-activity relationships are mathematical Quantitative structure-activity relationships are mathematical relationships linking chemical structure and pharmacological activity in relationships linking chemical structure and pharmacological activity in a qua

22、ntitative manner for a series of compounds.a quantitative manner for a series of compounds.Methods which can be used in QSAR include various regression and Methods which can be used in QSAR include various regression and pattern recognition techniques.pattern recognition techniques.2410/8/2022化学治疗药医

23、学定量构效关系使用的参数 试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系的方法建立定量的函数关系1 1）生物活性参数生物活性参数2 2）化合物的整体结合或局部结构产生的理化性质参数化合物的整体结合或局部结构产生的理化性质参数2510/8/2022化学治疗药医学6-位取代基研究 考查考查、mm、pp、F F、R R、EsEs、MRMR等参数，发现等参数，发现EsEs与生物活与生物活性有显著的相关性有显著的相关 n=8n=8R=0.989R=0.989 S=0.108S=0.108EsEs(6)(6)0=-0.660=-0.

24、662610/8/2022化学治疗药医学6，7，8-单取代化合物 n=25n=25R=0.9789R=0.9789S=0.205S=0.205 式中式中I I为指示变量，当为指示变量，当7 7位有取代基时位有取代基时I=1 I=1 指出的最适条件为：指出的最适条件为：Es(6)=-0.65Es(6)=-0.65 B4(8)=1.84B4(8)=1.84I=1I=12710/8/2022化学治疗药医学对7-位取代基进行考查 n=22n=22R=0.94R=0.94S=0.24S=0.24 最适的最适的p p值为值为-1.38-1.38 化合物化合物AM715AM715中哌嗪基的中哌嗪基的p p值

25、为值为-1.74-1.74FF的的EsEs值为值为-0.46-0.46 2810/8/2022化学治疗药医学1位定量构效关系研究 n=8n=8R=0.955R=0.955S=0.126S=0.126L(1)0=4.17L(1)0=4.17 乙基的乙基的L=4.11L=4.11，故为适当的取代基。，故为适当的取代基。根据以上的结果，合成了在喹啉酮酸的母核上根据以上的结果，合成了在喹啉酮酸的母核上1-位乙基位乙基7-位哌嗪位哌嗪6-位氟位氟lg（1/MIC）预计值为）预计值为6.38实测值为实测值为6.632910/8/2022化学治疗药医学 理化性质：理化性质：*酸碱两性：酸碱两性：在醋酸、盐酸

26、或氢氧化钠液中易溶。在醋酸、盐酸或氢氧化钠液中易溶。pKapKa1 1 6.346.34；pKapKa2 2 8.75 8.75 *稳定性：稳定性：在在r t r t 避光下相对稳定；避光下相对稳定；-日光照射日光照射分解分解 -脱羧脱羧:盐酸中回流盐酸中回流诺氟沙星 Norfloxacin P3013010/8/2022化学治疗药医学 代谢代谢 ：-约约30%30%以原药由尿排出；以原药由尿排出；-3-COOH -3-COOH的葡萄糖醛酸结合物的葡萄糖醛酸结合物.哌嗪环易被代谢，代谢哌嗪环易被代谢，代谢物活性减少，代谢物结构差别较大物活性减少，代谢物结构差别较大 应用：应用：治疗敏感菌所引起

27、治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病尿道、肠道等感染性疾病。抗菌谱广，对抗菌谱广，对G G均明显抑制均明显抑制，特别是包括绿脓杆菌，特别是包括绿脓杆菌在内的在内的G-G-（强于氨基糖苷类的庆大霉素）（强于氨基糖苷类的庆大霉素）分子中分子中6-F6-F和和7-7-哌嗪基团的引入，使得此药具有哌嗪基团的引入，使得此药具有良好的组织渗透性良好的组织渗透性.3110/8/2022化学治疗药医学盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin P304*化学名：化学名：1-1-环丙基环丙基-6-6-氟氟-1,4-1,4-二氢二氢-4-4-氧代氧代-7-(-7-(1-1-哌嗪哌嗪基基)-)-3-3-喹啉羧酸喹啉

28、羧酸 .别名：别名：环丙氟哌酸环丙氟哌酸.*结构特点：结构特点：相当于氟哌酸相当于氟哌酸N N1 1乙基换作环丙基乙基换作环丙基.*理化性质理化性质：酸碱两性，酸碱两性，溶于水溶于水，微溶于甲醇，微溶于甲醇.*应用：应用：抗菌谱广抗菌谱广.3210/8/2022化学治疗药医学氧氟沙星 Ofloxacin*化学名：化学名：()-9-氟氟-2,3-二氢二氢-3-甲基甲基-10-(4-甲基甲基-1-哌嗪哌嗪基基)-7-氧代氧代-7H-吡啶并吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪苯并噁嗪-6-羧酸羧酸*特点：特点：手性药手性药。左左旋体的活性为消旋体旋体的活性为消旋体2倍。倍。*作用：作用：主要用于主要

29、用于G-所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、生殖系统感染。也用于免疫缺损患者的预防感染。统、生殖系统感染。也用于免疫缺损患者的预防感染。*毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。*左氧：左氧：水溶性好，为消旋体的水溶性好，为消旋体的8倍，更易制成注射剂。活倍，更易制成注射剂。活性是右旋体的性是右旋体的812倍，消旋体的倍，消旋体的2倍。倍。毒副作用更小毒副作用更小*3310/8/2022化学治疗药医学 在醋酸和氢氧化钠中均可溶解的药物是在醋酸和氢氧化钠中均可溶解的药物是 ()()A.A.肾上腺素肾上腺素B.B.

30、氯霉素氯霉素 C.C.诺氟沙星诺氟沙星 D.D.阿托品阿托品 E.E.乙胺丁醇乙胺丁醇 下列叙述中与环丙沙星不符的是下列叙述中与环丙沙星不符的是 ()()A.A.属第三代喹诺酮类属第三代喹诺酮类 B.B.盐酸盐可溶于水盐酸盐可溶于水,在乙醇中极微溶解在乙醇中极微溶解 C.C.稳定性好稳定性好,室温保存室温保存 5 5 年未见异常年未见异常 D.D.结构中的结构中的哌嗪哌嗪环上带有甲基环上带有甲基 E.90 E.90加热或加热或 1%1%溶液用强光溶液用强光12 h 12 h 可检出哌嗪环开可检出哌嗪环开环和脱羧产物环和脱羧产物D DC C3410/8/2022化学治疗药医学下列叙述中哪项与氧氟

31、沙星不符下列叙述中哪项与氧氟沙星不符 ()()A.A.母核是喹琳环与母核是喹琳环与噁嗪噁嗪环的并环形成稠合的三环环的并环形成稠合的三环B.B.分子中含有一个手性碳原子分子中含有一个手性碳原子C.C.左旋体的抗菌活性大于右旋体左旋体的抗菌活性大于右旋体8-12 8-12 倍倍 D.D.是现有上市的是现有上市的喹喹诺酮类药物中毒副作用最小的诺酮类药物中毒副作用最小的 E.E.稳定性最好遇光稳定稳定性最好遇光稳定,不分解变色不分解变色环丙沙星的化学名为环丙沙星的化学名为 ()()A.1-A.1-环丙基环丙基 -6,8-6,8-二氟二氟-1,4-1,4-二氢二氢-4-4-氧代氧代 -7(1-7(1-哌

32、嗪哌嗪基基 )-3-)-3-喹喹啉啉酸酸 B.1-B.1-环丙基环丙基 -6,8-6,8-二氟二氟 -1,4-1,4-二氢二氢-4-4-氧代氧代 -7(3,5-7(3,5-二甲基二甲基 -1-1-哌嗪哌嗪基基 )-3-)-3-喹喹啉啉酸酸 C.1-C.1-环丙基环丙基 -6-6-氟氟 -1,4-1,4-二氢二氢 -4-4-氧代氧代 -7(1-7(1-哌嗪哌嗪基基 )-3-)-3-喹喹啉啉酸酸 D.1-D.1-乙基乙基 -6-6-氟氟 -1,4-1,4-二氢二氢 -4-4-氧代氧代 -7(1-7(1-哌嗪哌嗪基基 )-3-)-3-喹喹啉啉酸酸 E.1-E.1-环丙基环丙基 -6-6-氟氟 -1,

33、4-1,4-二氢二氢 -4-4-氧代氧代 -7(4-7(4-甲基甲基 -l-l-哌嗪哌嗪基基 )-3-)-3-喹喹啉啉酸酸E EC C3510/8/2022化学治疗药医学 抗结核药物 结核病结核病是有结核杆菌引起的慢性感染性疾病。是有结核杆菌引起的慢性感染性疾病。结核杆菌结核杆菌是一种特殊细胞壁的是一种特殊细胞壁的耐酸杆菌耐酸杆菌，其细胞上，其细胞上富有类脂。富有类脂。这种类脂是高度亲水性的，这种类脂是高度亲水性的，且对醇、酸、碱和某些且对醇、酸、碱和某些消毒剂具有消毒剂具有高度稳定性高度稳定性。3610/8/2022化学治疗药医学 伟大的白色瘟疫伟大的白色瘟疫 神奇药物神奇药物青霉素青霉素对

34、大部分对大部分G+G+菌感染有效，菌感染有效，但是对结核杆但是对结核杆菌的感染不起作用。菌的感染不起作用。公元前公元前37003700年代古埃及木乃伊上就能发现肺结核的损害年代古埃及木乃伊上就能发现肺结核的损害 白色瘟疫夺走了近白色瘟疫夺走了近1/71/7的生命的生命(过去两个世纪中近过去两个世纪中近2020亿人亿人死于肺结核。死于肺结核。)肺结核的国际符号是：肺结核的国际符号是：“”，一种由肺结核创造的坟，一种由肺结核创造的坟墓的符号。墓的符号。英国诗人基茨，波兰作家肖邦，美国第一夫人英国诗人基茨，波兰作家肖邦，美国第一夫人E.E.罗斯福罗斯福、中国作家郁达夫等都应感染肺结核而去世。、中国作

35、家郁达夫等都应感染肺结核而去世。如此多的艺术家患有肺结核以至于染上肺结核是一件浪如此多的艺术家患有肺结核以至于染上肺结核是一件浪漫而有魅力的事。漫而有魅力的事。3710/8/2022化学治疗药医学3810/8/2022化学治疗药医学 结核杆菌结核杆菌主要感染肺部主要感染肺部，也可通过血液和淋巴系统，进入脑、，也可通过血液和淋巴系统，进入脑、骨、皮肤和眼。肺结核中的杆菌到达肺泡后，可被肺巨噬细骨、皮肤和眼。肺结核中的杆菌到达肺泡后，可被肺巨噬细胞消灭，由于巨噬细胞分泌的物质刺激周围纤维细胞而关闭胞消灭，由于巨噬细胞分泌的物质刺激周围纤维细胞而关闭感染部位，导致肉芽或结核节形成。这种感染可在病灶部

36、位感染部位，导致肉芽或结核节形成。这种感染可在病灶部位纤维化包裹起来，并休眠多年，再次复发。第一年危险性最纤维化包裹起来，并休眠多年，再次复发。第一年危险性最大。大。通常只要口服抗通常只要口服抗结核药物结核药物，但，但疗程需要疗程需要至少六至少六个个月，有月，有时长时长达达一年一年 另外，肺外结核病在另外，肺外结核病在HIVHIV感染病中很常见（感染病中很常见（404075%75%）3910/8/2022化学治疗药医学*世界人口世界人口1/3或或1/2被结核杆菌感染。由结核杆菌引起死亡被结核杆菌感染。由结核杆菌引起死亡的人数占世界人口死亡总数的的人数占世界人口死亡总数的6，为感染性疾病死亡率，

37、为感染性疾病死亡率最高的。最高的。*结核病持续蔓延。结核病持续蔓延。95年年300万人死于结核。万人死于结核。3.24“世界防治世界防治结核病日结核病日”*艾滋病的爆发使结核病的威胁更为巨大。（更容易感染）艾滋病的爆发使结核病的威胁更为巨大。（更容易感染）事实上，结核病是导致艾滋病患者死亡的第一诱因。事实上，结核病是导致艾滋病患者死亡的第一诱因。4010/8/2022化学治疗药医学4110/8/2022化学治疗药医学 超强耐药菌超强耐药菌 不正常的治疗过程导致了耐药性结核杆菌的出现，有些病菌不正常的治疗过程导致了耐药性结核杆菌的出现，有些病菌甚至可以抵抗所有抗生素的攻击。甚至可以抵抗所有抗生素

38、的攻击。4210/8/2022化学治疗药医学在上世纪在上世纪3030年代年代 19441944年年 链霉素链霉素 第一个第一个 19461946年年 合成对氨基水杨酸合成对氨基水杨酸 19521952年年 异烟肼异烟肼 6060年代年代 利福霉素类：利福平利福霉素类：利福平 乙胺丁醇乙胺丁醇第一第一代代第二代第二代一线药物：一线药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺素、吡嗪酰胺二线药物：二线药物：对氨基水杨酸、丙硫异烟胺对氨基水杨酸、丙硫异烟胺4310/8/2022化学治疗药医学异烟肼 Isoniazid 化学名：化学名：4-4-吡啶甲酰肼（吡啶甲酰肼（

39、4-Pyridinecarboxylic hydrazide4-Pyridinecarboxylic hydrazide）别名：别名：雷米封（雷米封（RimifonRimifon）理化性质：理化性质：易溶于水，遇光变质。易溶于水，遇光变质。1.1.与金属离子络合：与金属离子络合：颜色颜色 避免与金属器皿接触。微量的金属离子存在即使之避免与金属器皿接触。微量的金属离子存在即使之变色。变色。2.2.碱性液中分解碱性液中分解：3.3.还原性：还原性：NHNH2 2-NH-NH2 2 异烟酸异烟酸N N2 2 NNHNH2O4410/8/2022化学治疗药医学 作用机理：作用机理：生成生成异烟酸异烟酸

40、，作为烟酸的，作为烟酸的抗代谢物抗代谢物，代替烟酸结合到，代替烟酸结合到NADNAD+中，生成伪烟酰胺腺嘌呤二核苷酸中，生成伪烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 抑制抑制菌体细胞壁组分的菌体细胞壁组分的分枝菌酸分枝菌酸，使细胞壁失去耐酸功能。，使细胞壁失去耐酸功能。代谢代谢：大部分代谢为失活物质。乙酰化；甘氨酸结合物大部分代谢为失活物质。乙酰化；甘氨酸结合物 作作 用：用：用于各种类型的活动性结核，尤其是结核性脑膜炎。用于各种类型的活动性结核，尤其是结核性脑膜炎。（与（与VitB6VitB6合用）合用）吸吸 收：收：口服迅速被吸收，口服迅速被吸收，应应空腹空腹使用使用 食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸

41、药物，可以干食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物，可以干扰或延误吸收，扰或延误吸收，eg.Al(OH)eg.Al(OH)3 3凝胶凝胶习题习题4510/8/2022化学治疗药医学NHNNHOONOONH2NH2NHNOOHONHNH2ONHNHOONHNNOOHOHOONHNNOOOHNHNHOOHCOH3C代谢途径NNHNH2O肝毒性：肝毒性：乙酰肼被认为是微粒体乙酰肼被认为是微粒体P P450450的底物的底物 可导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白形成可导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白形成4610/8/2022化学治疗药医学 下列叙述中哪项与异烟下列叙述中哪项与异烟肼肼不符不符 ()()A.A.含

42、有酰含有酰肼肼基和基和吡啶吡啶环环B.B.可与香草可与香草醛醛缩合缩合C.C.与氨制硝酸银一起可产生氮气和金属银与氨制硝酸银一起可产生氮气和金属银D.D.与铜离子形成螯合物与铜离子形成螯合物,pH7.5,pH7.5 时一分子异烟肼与时一分子异烟肼与铜络合铜络合,酸性条件下两分子异烟肼与一个铜离子酸性条件下两分子异烟肼与一个铜离子络合络合E.E.与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠钠等合用等合用可减少耐药性的产生可减少耐药性的产生D D4710/8/2022化学治疗药医学Isoniazid 腙类衍生物*异烟腙：异烟腙：*葡烟腙：葡烟腙：*丙酮酸异烟腙钙：丙酮酸异烟腙

43、钙：NHNNOOHONHNNOOO HO HO HONHNNOC aONHNNOO*腙类衍生物的腙类衍生物的活性活性与异烟肼与异烟肼类似类似，但，但毒性毒性小，无肝损害小，无肝损害。4810/8/2022化学治疗药医学Isoniazid 结构类似的抗结核药 对氨基水杨酸钠：对氨基水杨酸钠：盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇H2NOHCOONa H2O竞争拮抗二氢叶酸合成酶竞争拮抗二氢叶酸合成酶，使蛋白，使蛋白质合成受阻。与质合成受阻。与IsoniazidIsoniazid共服，可减共服，可减少少IsoniazidIsoniazid的乙酰化。主要用于耐药的乙酰化。主要用于耐药性、复发性结核。性、复发性结核

44、。HOHNNHOH2HClNHNHOOCu药用药用右旋体右旋体。其。其NaOHNaOH溶液与溶液与CuSOCuSO4 4试试液，成深兰色。液，成深兰色。抗菌机制：抗菌机制：与与MgMg2+2+结合，干扰细菌结合，干扰细菌细胞壁的合成。细胞壁的合成。4910/8/2022化学治疗药医学抗结核抗生素*链霉素：链霉素：主要。主要。*卡那霉素：卡那霉素：毒性大。毒性大。*利福霉素：利福霉素：利福平利福平。*环丝氨酸：环丝氨酸：链霉菌中分离出的天然产物。毒性大（尤神经链霉菌中分离出的天然产物。毒性大（尤神经系统），但细菌对其不易产生耐药性系统），但细菌对其不易产生耐药性*卷曲霉素：卷曲霉素：链霉菌中产生

45、的抗分枝杆菌的环状多肽。副作链霉菌中产生的抗分枝杆菌的环状多肽。副作用类似氨基糖苷类，明显肾毒。单用易耐药。常与其它抗用类似氨基糖苷类，明显肾毒。单用易耐药。常与其它抗结核药联用。结核药联用。ONHH2NO5010/8/2022化学治疗药医学利福平 Rifampin P312 甲哌利福霉素，利福霉素甲哌利福霉素，利福霉素B B的半合成衍生物的半合成衍生物 化学名化学名：3-3-（4-4-甲基甲基-1-1-哌嗪基）亚氨基哌嗪基）亚氨基 甲基甲基 利福霉素利福霉素 结构特点：结构特点：*27 27个个C C 的大环内酰胺的大环内酰胺*1,4-1,4-萘酚核萘酚核*21-21-酯基酯基*一平面芳香核

46、与一立体脂肪链相连成桥环一平面芳香核与一立体脂肪链相连成桥环5110/8/2022化学治疗药医学*来源来源：由链丝菌发酵液中分离出的由链丝菌发酵液中分离出的RifamycinsARifamycinsA、B B、C C、D D、E E等物质等物质碱性，性质不稳定碱性，性质不稳定分离分离B B 得到纯品得到纯品 抗菌作用很弱抗菌作用很弱*理化性质理化性质:鲜或暗红色鲜或暗红色结晶性粉末；结晶性粉末；两种晶型，两种晶型，l-l-型稳定性较好，抗结核活性也高型稳定性较好，抗结核活性也高 1.1.还原性还原性:1,4-1,4-萘二酚结构：在碱性条件下易氧化成醌萘二酚结构：在碱性条件下易氧化成醌 2.2.

47、酸性分解酸性分解:醛缩氨基哌嗪醛缩氨基哌嗪 在强酸中易分解在强酸中易分解,酸度应在酸度应在pH46.5pH46.5范围内范围内 *吸收：吸收：在肠道中被迅速吸收，食物可干扰吸收在肠道中被迅速吸收，食物可干扰吸收应空腹应空腹服用服用 代谢代谢 *应用：应用：广谱。与其他抗结核病药物合用，治疗各种结核。广谱。与其他抗结核病药物合用，治疗各种结核。可预防脑膜炎、治疗麻风病。可预防脑膜炎、治疗麻风病。结构改造结构改造5210/8/2022化学治疗药医学代 谢 脱乙酰产物：脱乙酰产物：脱乙酰基利福霉素抗菌活性为利福平的脱乙酰基利福霉素抗菌活性为利福平的1/81/10 1/81/10 水解产物：水解产物：

48、3-3-甲酰基利福霉素甲酰基利福霉素SV SV 低抗菌活性低抗菌活性 为酶的诱导剂为酶的诱导剂 增强代谢活性，促进水解增强代谢活性，促进水解 红色红色 ：代谢物具有色素基团：代谢物具有色素基团 尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈桔红色尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈桔红色5310/8/2022化学治疗药医学结构改造利福霉素利福霉素SV SV 与与1-1-甲基甲基-4-4-氨基哌嗪形成腙得到氨基哌嗪形成腙得到利福平利福平。以利福平为基础，进一步合成出新的混合物，药效以利福平为基础，进一步合成出新的混合物，药效较为突出的为较为突出的为利福定利福定和和利福喷丁利福喷丁。5410/8/202

49、2化学治疗药医学磺胺类药物及抗菌增效剂Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists*磺胺嘧啶磺胺嘧啶*甲氧苄啶甲氧苄啶5510/8/2022化学治疗药医学发明家“在发展化学治疗方面，我在发展化学治疗方面，我的首要责任是治疗那些迄的首要责任是治疗那些迄今为止不能治疗的疾病，今为止不能治疗的疾病，所以，那些用别的方法不所以，那些用别的方法不能获得帮助的人，应该首能获得帮助的人，应该首先得到帮助。先得到帮助。”5610/8/2022化学治疗药医学简 介 磺胺类药物的发现和应用，开创了化学治疗的新纪元磺胺类药物的发现和应用，开创了化学治

50、疗的新纪元 使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制 从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间年的时间 作用机制的阐明，开辟一条作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药从代谢拮抗寻找新药的途的途径，对药物化学的发展起到了重要的作用。径，对药物化学的发展起到了重要的作用。对磺胺药物的深入研究，对磺胺药物的深入研究，由其毒副作用的研究发现了由其毒副作用的研究发现了具有磺酰胺结构的利尿药和降血糖药。具有磺酰胺结构的利尿药和降血糖药。氢氯噻嗪格列齐特氢氯噻嗪格列齐特5710/8/2022化学治疗药医学 拜耳公