病毒感染性疾病的免疫治疗进展之与禽流感的斗争课件.ppt

1、 关于禽流感病毒 禽流感病毒感染人类的机理 免疫治疗进展 禽流感病毒的疫情史 禽流感病毒的命名 禽流感病毒的基本特征关于禽流感病毒Nature Volume:480,Pages:S2-S3 Date published:(08 December 2011)H7N92013Outbreak of influenza virus infection 根据流感病毒的基因结构、生物学特性及所侵犯的物种，流感病毒群可分为甲(A)型、乙(B)型、丙(C)型人流感病毒以及甲型、丙型动物流感病毒。其中，能引起人或动物流感大流行的病毒都属于甲型流感病毒。在流感病毒表面有两种决定病毒特性和类型的蛋白质基因：红细胞

2、血凝素蛋白（英文首字母“H”）神经氨基酸酶蛋白（英文首字母“N”）根据这两段基因蛋白及组合的不同，又把流感病毒分为许多亚型。目前已经发现，流感病毒的红细胞血凝素蛋白有17个亚型（H1H17），神经氨基酸酶蛋白有9个亚型（N1N9）。禽流感病毒的命名A型流感病毒的基本特征Influenza virus:a smart and cunning genomeAdapted from Nature 2011;9;590.HA exists:either in HA0 or in a cleaved form HA1 and HA2.Mediate receptor posed of a global

3、head and a stem.Trimer form.HA:hemagglutininNA:neuraminidaseH9N2,H5N1 and H7N9Natural Cycle of the Influenza A Viruses 禽流感病毒感染机理 禽流感病毒的变异 病毒与宿主的相互作用禽流感病毒感染人类的机理Tissue tropism and receptor specificity determine host range?1997-H5N1，2013 H7N9禽流感病毒感染人的机理生态环境的变化自然的选择进化进化病毒与宿主的相互作用A型流感病毒感染宿主自然储存宿主致病/发生病变

4、宿主细胞表面受体（病毒吸附/侵入）宿主细胞因子 (参与病毒的复制/装配/致病性)Antigenic Composition of HASite A：140 to 146aaSite B：155 to 160aaAntigenic Drift（漂移）:amino acid substitutions Prevent binding of antibodies induced by previous infectionAntigenic Shift（转移）:Replacement of entire gene segments Through dual infection Results in n

5、ovel viruses Occurs suddenly in pandemicsAntigenic variation-determine evolutionAntigenic shiftnovel and highly pathogenic strainsAntigenic variation-determine evolutionMutations can cause small changes in HA and NANew HA and NANew influenza virus are constantly evolving by mutation(antigenic drift)

6、or by reassortment(antigenic shift)5.ReplicationViral mRNA(+)cRNA(+)vRNA(-)9.Assembly10.Formation of progeny vRNPsNS1polsNPM111.Assembly of progeny virusesNS2M112.BuddingSialic acid RP1.Binding to receptor2.Internalisation into endosome3.pH-dependent fusion and uncoating8.importSecretory pathwayNAM2

7、HAIncoming vRNPs4.import7.Protein synthesis6.ExportcytoplasmnucleusA型流感病毒的生命周期禽流感病毒与免疫AIV感染禽类时，病毒很快分布全身，致使禽类死于病毒血症。但是AIV对人造成的损伤机制目前并不清楚，大多数的研究暗示H5N1病毒对哺乳动物造成的损伤与机体所产生的免疫防御密切相关。禽流感病毒与免疫 AIV感染哺乳动物造成淋巴细胞数量的减少。研究者在H5N1病毒感染小鼠实验及临床病例均发现淋巴细胞的减少，这些研究结果提示H5N1病毒严重损害小鼠及患者的免疫系统。此外，AIV感染哺乳动物造成多种细胞因子表达失调。细胞因子具有直接

8、或间接参与炎症反应、抵御细菌或病毒等各种病原微生物感染的生物学作用。但是，促炎细胞因子的大量产生也可对机体造成病理性损伤。禽流感病毒与免疫 在实验病理学方面，有研究者发现致死株HK/483/97感染小鼠导致肺及脾中IL-1、IFN-、MIP-1 的表达水平下降。趋化活性，因此MIP-1表达水平的下降是淋巴细胞数量减少的可能原因。禽流感病毒与免疫但是在此项研究中，AIV并非导致所有的炎性介质表达水平下降，如TNF-和MIP-2并未受到抑制，由于双阳T细胞、NK细胞可能是IFN-的来源，而单核-巨噬系统和肺部细胞是IL-1 、TNF-的来源，因此实验中IFN-表达水平的下降可能与双阳T细胞数量的大

9、幅度减少相关。大脑中的这些细胞因子、趋化因子却表现上升现象，尤其在濒死前达最高峰，说明脑部发生了与病毒复制有关的炎症反应。脑部炎细胞的浸润是产生细胞因子的潜在源泉，也可能是小胶质细胞或气压脑细胞分泌表达细胞因子的刺激因素。禽流感病毒与免疫在研究流感病毒感染与TGF-活性之间的关系中，TGF-几乎在所有的细胞中均表达，激活后可作为免疫调节剂与细胞受体结合发挥促炎和抗炎作用。有学者曾经提出流感病毒的NA可直接激活TGF-的活性，但是又有研究发现不同病毒株感染小鼠动物模型对体内TGF-表达的影响不一：与非香港株H5N1病毒不同的是，香港株病毒（HK156HK220HK725）并不激活TGF-的活性，

10、目前原因仍不清楚，推测可能与香港株NA活性相对较弱有关 流感病毒可以通过多个途径逃逸天然免疫反应；流感病毒通过抑制天然免疫信号通路阻止了I型干扰素的生成；流感病毒通过阻断干扰素JAK-STAT信号通路和干扰素刺激基因的激活限制干扰素功能的发挥；高致病力流感病毒具有复制速度更快、逃逸天然免疫能力更强的特点。禽流感病毒免疫治疗进展133274645624212013.2-2013.5InfectedDeathBeijing10Shanghai3314Jiangsu278Zhejiang469Anhui42Fujian50Jiangxi61Shangdong20Henan41Hunan21Taiwa

11、n10Total13136Epidemiology of H7N9 virus in China 至2013年年底，中国大陆、台湾和香港感染了286人，并造成其中约60人死亡。2011年4月5日，禽感冒病毒RNA聚合酶及药物控制禽感冒病毒研究上取得了最新研究成果。此研究成果表明：PB1，PB2和PA等3个蛋白质亚基组成流感病毒重要的生命机器：流感病毒RNA聚合酶。针对新研发的H7N9禽流感基因疫苗，上海市新发与再现传染病研究所教授徐建青说临床评价分为三期，至少需要六年，过程中仍存在一定风险。上海市公共卫生临床中心附设上海市新发与再现传染病研究所7日发布消息称，H7N9禽流感基因疫苗已在上海初步

12、完成研发，目前进入临床试验申报阶段。针对H7N9禽流感病毒疫苗的研发，境内外多家公司及机构已有不少突破性进展。例如台湾地区国光生物科技股份有限公司研制的H7N9禽流感疫苗，预计3月进入临床试验；去年5月，美国Greffex和Protein Science也先后宣布，采用经过改造的腺病毒载体研发H7N9病毒候选疫苗；此外，美国的Novavax、加拿大的Medicago、国药集团旗下中国生物技术股份有限公司、科兴控股下属的北京科兴生物制品有限公司、华兰生物公司，以及中国台湾的国光生物科技股份有限公司也都相继宣布进入疫苗研制阶段，目前上述公司均未进入临床阶段。第一财经日报 2014-02-11 09:46Conclusions:内部基因的多样性，出现不同的重排，目前表明这个病毒仍然不稳定Nat.Communs.2013H7N9 病毒的遗传多样性以及不断的重排谢谢！