病理生理学-肝功能不全-课件.ppt

1、肝脏的大体解剖图肝脏的大体解剖图血容量相当于人血容量相当于人体总量的体总量的14%肝动脉肝动脉门静脉门静脉：糖，脂，蛋白质，维生素，：糖，脂，蛋白质，维生素，激素（灭活）激素（灭活）：胆汁胆汁（75%由肝细胞分泌）由肝细胞分泌）：白蛋白白蛋白、凝血因子、纤维蛋白原、纤溶酶原、凝血因子、纤维蛋白原、纤溶酶原/抗纤溶酶、脂蛋白、各种载体蛋白、补体、胆红素抗纤溶酶、脂蛋白、各种载体蛋白、补体、胆红素：毒物、药物、激素、代谢废物：毒物、药物、激素、代谢废物：杀灭细菌、病毒，清除内毒素：杀灭细菌、病毒，清除内毒素致病因素致病因素病因及疾病病因及疾病生物性因素生物性因素甲、甲、乙乙、丙、丁、戊、己、庚型肝

2、炎病毒及细菌、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴阿米巴肝脓肿、肝脓肿、肝吸虫肝吸虫、血吸虫血吸虫等寄生虫等寄生虫化学性因素化学性因素杀虫剂、磷、锑、杀虫剂、磷、锑、四氯化碳四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、中枢神经基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、中枢神经类药、麻醉剂等药物；慢性类药、麻醉剂等药物；慢性酒精酒精中毒中毒遗传性因素遗传性因素肝豆状核变性肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、原发性血色病、半乳糖血症、I-I-IIIIII型高脂血症、酪氨酸血症等型高脂血症、酪氨酸血症等免疫性因素免疫性因素原发性胆汁性原发性胆汁性肝硬化肝硬

3、化、慢性活动性肝炎、原发性硬、慢性活动性肝炎、原发性硬化性胆管炎等化性胆管炎等营养性因素营养性因素饥饿、摄入饥饿、摄入黄曲霉素黄曲霉素、亚硝酸盐亚硝酸盐等等 各种致肝损伤因素使肝细胞（肝实质各种致肝损伤因素使肝细胞（肝实质细胞和枯否细胞）发生细胞和枯否细胞）发生，使其，使其功能发生严功能发生严重障碍，机体出现重障碍，机体出现等一系列临床综合征，等一系列临床综合征，称之为肝功能不全称之为肝功能不全 各种致肝损伤因素各种致肝损伤因素物质代谢障碍、黄疸、物质代谢障碍、黄疸、出血、解毒功能出血、解毒功能 功能障碍功能障碍功能障碍功能障碍血中毒性产物血中毒性产物 1.急性肝功能衰竭：急性肝功能衰竭：见于

4、：重症病毒性肝炎，见于：重症病毒性肝炎，药物或中毒性肝炎等药物或中毒性肝炎等 机制：严重广泛的肝细胞损害机制：严重广泛的肝细胞损害 症状：迅速发生黄疸症状：迅速发生黄疸，明显出血倾向明显出血倾向，2-4 天后进入昏迷天后进入昏迷慢性肝功能衰竭：慢性肝功能衰竭：见于：见于：肝硬化肝硬化失代偿期或肝癌晚期失代偿期或肝癌晚期机制：门机制：门-体侧支循环肝损害体侧支循环肝损害（一）（一）低血糖症低血糖症肝细胞大量坏死，肝细胞大量坏死，糖原储备糖原储备锐减（肝糖原）锐减（肝糖原）n 损伤的肝细胞内质网上损伤的肝细胞内质网上葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶破坏，破坏，肝肝糖原分解糖原分解为葡萄糖能力下降为葡

5、萄糖能力下降n 胰岛素灭活胰岛素灭活障碍产生障碍产生高胰岛素血高胰岛素血症症（二）低蛋白血症（二）低蛋白血症 肝细胞数目减少肝细胞数目减少低蛋白血症低蛋白血症促进促进形成形成(水肿水肿)（血浆胶体渗透压下降）（血浆胶体渗透压下降）n 肝细胞代谢障碍肝细胞代谢障碍31种血浆种血浆蛋白减少，尤以蛋白减少，尤以白蛋白白蛋白为甚，减少一半以上为甚，减少一半以上（三）低钾血症（三）低钾血症ALD灭活灭活 减少减少长期低钾使细胞内缺钾，可导致肾小管上皮长期低钾使细胞内缺钾，可导致肾小管上皮细胞发生空泡变性和功能障碍，从而促进细胞发生空泡变性和功能障碍，从而促进的发生的发生n 有效循环血量减少有效循环血量减

6、少ALD分泌分泌增多增多（保（保Na排排K间接保水）间接保水）（四）低钠血症（四）低钠血症 有效循环血量减少有效循环血量减少血血ADH升高升高钠水潴留钠水潴留 低钠血症可导致低钠血症可导致脑细胞水肿脑细胞水肿，中枢神经系统功能障碍，中枢神经系统功能障碍ADH障碍障碍 其细胞外液过多且低渗，细胞水肿其细胞外液过多且低渗，细胞水肿（肾远曲小管和集合管）（肾远曲小管和集合管）胆红素胆红素-Y蛋白蛋白 胆红素胆红素-Z蛋白蛋白 血色素（红细胞）血色素（红细胞）血红素血红素 正铁血红素正铁血红素 胆绿素胆绿素 胆红素胆红素 间接胆红素（血液）间接胆红素（血液）结合胆红素（肝脏）结合胆红素（肝脏）胆红素（

7、小肠）胆红素（小肠）胆素原胆素原 胆素（粪便颜色）胆素（粪便颜色）尿胆原（尿颜色）尿胆原（尿颜色）高胆红素血症高胆红素血症n肝细胞内胆汁淤积症肝细胞内胆汁淤积症 的摄取、运载、酯化、排泄及的摄取、运载、酯化、排泄及的分泌、运载及排泄均由肝细胞完成的分泌、运载及排泄均由肝细胞完成黄疸黄疸（jaundice）是一种由于血清中胆红是一种由于血清中胆红素升高素升高致使皮肤、黏膜和巩膜发黄的症状致使皮肤、黏膜和巩膜发黄的症状和体征和体征 凝血因子凝血因子减少减少n 原发性纤溶原发性纤溶n 可诱发可诱发DICn 消化道出血、便血等消化道出血、便血等n 血小板功能降低，数量减少血小板功能降低，数量减少 枯否

8、细胞枯否细胞 枯否细胞激活直接损害肝脏枯否细胞激活直接损害肝脏1.产生活性氧产生活性氧2.产生多种细胞因子（产生多种细胞因子（TNF-,IL-1,IL-6,IL-10）3.释放组织因子，引起凝血释放组织因子，引起凝血n枯否细胞功能障碍导致枯否细胞功能障碍导致1.内毒素内毒素（1）侧枝循环建立）侧枝循环建立,毒素绕过肝脏毒素绕过肝脏（2）肠壁水肿，肠粘膜屏障障碍）肠壁水肿，肠粘膜屏障障碍2.内毒素内毒素 淤积的胆汁酸与结合胆红素抑制枯否细胞功能淤积的胆汁酸与结合胆红素抑制枯否细胞功能 药物药物代谢障碍代谢障碍n解毒解毒功能障碍功能障碍增加药物毒性，肝病患者用药需谨慎胰岛素、ALD、ADH、雌激素

9、等肠道有毒物质入血入脑 低糖低蛋白低钾低钠低糖低蛋白低钾低钠 黄疸黄疸 出血出血 肝硬化腹水肝硬化腹水 肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症 肝性脑病肝性脑病 肝肾综合征肝肾综合征 在排除其他已知脑疾病的前提下，在排除其他已知脑疾病的前提下，继发于严重肝病的神经精神综合征继发于严重肝病的神经精神综合征肝昏迷肝昏迷性格行为性格行为轻微改变轻微改变 精神错乱精神错乱行为异常行为异常 嗜睡嗜睡昏睡昏睡昏迷昏迷物质代谢障碍物质代谢障碍凝血功能障碍凝血功能障碍免疫功能障碍免疫功能障碍黄疸黄疸生物转化障碍生物转化障碍早期（一期）：性格改变早期（一期）：性格改变之后（二期）：行为改变之后（二期）：行为改变进而（

10、二期）：智能改变进而（二期）：智能改变随后随后（三期（三期）：意识障碍）：意识障碍最终（四期）：昏迷状态最终（四期）：昏迷状态病理学检查显示：肝性脑病发生时脑病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织组织明显特异的明显特异的患者神经精神异常是由患者神经精神异常是由所致所致数种假说试图揭示其奥秘数种假说试图揭示其奥秘 提出依据提出依据 80%的的肝昏迷患者血氨升高肝昏迷患者血氨升高n 肝硬化患者口服肝硬化患者口服含氨药物含氨药物或进食大量或进食大量蛋蛋 白质白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状后血氨升高，并出现肝性脑病症状 及脑电图改变及脑电图改变n 降氨后神经系统症状缓解降氨后神经系统症状缓解中心论点

11、中心论点肝功能严重受损肝功能严重受损 合成障碍合成障碍血氨水平升高血氨水平升高进入脑组织中氨增多进入脑组织中氨增多脑功能障碍脑功能障碍 Others Others鸟鸟AA 循环循环尿素尿素尿素尿素谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰谷氨酰胺酶胺酶75%25%NH3 Others 正常人血氨的来源与去路正常人血氨的来源与去路血氨的去路血氨的去路血氨的来源血氨的来源氨的生成氨的生成氨的清除氨的清除（肝脏合成尿素（肝脏合成尿素肾肾）正常情况下，氨的生成与清除处于平衡状态正常情况下，氨的生成与清除处于平衡状态门脉受阻门脉受阻肠道瘀血、水肿肠道瘀血、水肿消化消化肠菌繁殖肠菌繁殖 未消化蛋白质未消化蛋白质 合并合并出血

12、出血：肠道血液蛋白质：肠道血液蛋白质 合并合并尿素排出尿素排出肠肠-肝循环肝循环肠道产肠道产氨氨 昏迷前烦躁不安昏迷前烦躁不安肌肉活动肌肉活动 蛋白质分解代谢蛋白质分解代谢 肠功能障碍肠功能障碍上消化道出血上消化道出血肾功能障碍肾功能障碍肌肉产氨增加肌肉产氨增加肝功能严重障碍肝功能严重障碍鸟氨酸循环底物缺失鸟氨酸循环底物缺失ATP不足不足肝内酶系统破坏肝内酶系统破坏氨的生成氨的生成氨的清除氨的清除NH3，易吸收，自由通过，易吸收，自由通过BBBNH4+，不易吸收，不易吸收，不能通过不能通过BBB NH3 H NH4pHpH干扰脑组织的能量干扰脑组织的能量代谢代谢,产产能减少能减少神经递质变化神

13、经递质变化 （谷氨酸（谷氨酸、乙酰胆碱、乙酰胆碱）（-氨基丁酸氨基丁酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺）抑制钠钾泵抑制钠钾泵 -酮戊二酸消耗酮戊二酸消耗参与三羧酸循环的量减少参与三羧酸循环的量减少ATP NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程消耗，妨碍呼吸链的递氢过程ATP 氨抑制丙酮酸脱羧酶活性氨抑制丙酮酸脱羧酶活性乙酰辅酶乙酰辅酶A生成减少生成减少ATP 氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP1.1.干扰脑的能量代谢干扰脑的能量代谢血氨增多引起肝性脑病的机制血氨增多引起肝性脑病的机制NADHNADNH3NH3 -酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺ATP2.脑内神经递质

14、改变脑内神经递质改变n兴奋性递质兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱谷氨酸、乙酰胆碱减少减少n抑制性递质抑制性递质谷氨酰胺谷氨酰胺、-氨基丁酸氨基丁酸增多增多 NH3NH3 -酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺-氨基丁酸氨基丁酸3.氨对神经细胞膜的抑制作用氨对神经细胞膜的抑制作用 干扰神经细胞膜上干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性酶的活性与与K+竞争钠泵，影响竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布在神经细胞膜内外的正常分布Na+-K+-ATP酶酶Na+Na+K+K+细胞细胞预防消化道出血预防消化道出血限制蛋白质摄入量限制蛋白质摄入量口服乳果糖或口服乳果糖或弱酸性弱酸性溶液灌肠溶

15、液灌肠降氨药，如谷氨酸钠等降氨药，如谷氨酸钠等蛋白质：食物中以豆类、花生、肉类、乳类、蛋类、鱼虾类含蛋白质较高蛋白质：食物中以豆类、花生、肉类、乳类、蛋类、鱼虾类含蛋白质较高 谷类含量较少，蔬菜水果中更少谷类含量较少，蔬菜水果中更少 1.20%肝昏迷患者血氨正常肝昏迷患者血氨正常2.部分患者血氨恢复正常后，昏迷程度无相应好转部分患者血氨恢复正常后，昏迷程度无相应好转3.暴发性肝炎患者血氨水平与临床表现无相关性暴发性肝炎患者血氨水平与临床表现无相关性提出依据提出依据 部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性n 用用治疗可使肝昏迷患者神治疗可使肝昏迷患者神

16、志迅速恢复志迅速恢复中心论点中心论点肝功能严重障碍肝功能严重障碍假性神经递质假性神经递质在在神经突触部位堆积神经突触部位堆积神经冲动传递障碍神经冲动传递障碍中枢神经系统功能障碍中枢神经系统功能障碍 脑干网状结构上行激动系统对脑干网状结构上行激动系统对具有决具有决定性作用定性作用 突触需要的神经递质：突触需要的神经递质：脑干网状结构脑干网状结构上行激动系统功能上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与醒觉睡眠的周期与醒觉网状结构神经递质网状结构神经递质 乙酰胆碱乙酰胆碱 去甲肾上腺素，多巴胺，去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT 氨基丁酸，谷氨酸氨基丁酸，谷氨酸脑干网状结

17、构是维持意识的基础脑干网状结构是维持意识的基础大脑皮质大脑皮质间脑间脑脑干网状结构脑干网状结构上行神经冲动上行神经冲动次级神经元次级神经元神经递质神经递质突触突触假性神经递质学说假性神经递质学说 由于由于假性神经递质假性神经递质在网状结在网状结构的神经突触部位堆积，使神经构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷致昏迷 真性神经递质真性神经递质假性神经递质假性神经递质假性神经递质：假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常一类与正常神经递

18、质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺苯乙醇胺，羟苯乙醇胺假性神经递质生成途径假性神经递质生成途径肝脏单胺氧化酶肝脏单胺氧化酶解毒解毒 肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为假性神经递质所取代，致使神经冲动传递质为假性神经递质所取代，致使神经冲动传递发生障碍发生障碍次级神经元兴奋次级神经元兴奋真性神经递质真性神经递质突触突触次级神经元无次级神经元无法正常兴奋法正常兴奋假性神经递质假性神经递质竞争结合受体竞争结合受体突触突触NomalHepatic failure提出

19、依据提出依据肝性脑病患者肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著下较正常人显著下降（降（3-3.5 0.6-1.2）n 纠正纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到改善，患者中枢神经功能得到改善AAA(芳香族氨基酸芳香族氨基酸)BCAA(支链氨基酸支链氨基酸)中心论点中心论点胰岛素胰岛素胰高血糖素胰高血糖素BCAA/AAAv肝功能障碍肝功能障碍AAA竞争入脑增多竞争入脑增多抑制真性神经递质生成抑制真性神经递质生成促进假性神经递质生成促进假性神经递质生成BCAAAAA苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸色氨酸色氨酸血浆血浆血脑屏障血脑屏障脑脑苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶羟化酶中性氨基酸中性氨基酸苯丙氨酸苯丙

20、氨酸酪氨酸酪氨酸多巴多巴 多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺-羟化酶羟化酶酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺5-羟色氨酸羟色氨酸色氨酸色氨酸脱羧酶脱羧酶色氨酸羟化酶色氨酸羟化酶FNT苯丙氨酸苯丙氨酸色氨酸色氨酸FNT中性氨基酸中性氨基酸5-羟色胺羟色胺FNT脱羧酶脱羧酶-羟化酶羟化酶 中枢神经系统中的一个抑制性递质中枢神经系统中的一个抑制性递质 去甲肾上腺素的拮抗物去甲肾上腺素的拮抗物 脑内脑内5-羟色胺增高可引起睡眠羟色胺增高可引起睡眠 可能是引起肝性昏迷的一个重要原因可能是引起肝性昏迷的一个重要原因 5-羟色胺羟色胺 与假性神经递质学说相比，该学说强调与假性神经递质

21、学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自假性神经递质不单纯来自，也可由芳香，也可由芳香族氨基酸在族氨基酸在代谢生成，并强调代谢生成，并强调的作用。是假性神经递质学说的的作用。是假性神经递质学说的 1.大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷；羟苯乙醇胺，不昏迷；2.肝病（无脑病）患者肝病（无脑病）患者BCAA,AAA均降低均降低3.部分肝性脑病患者部分肝性脑病患者+BCAA，纠正失衡，脑，纠正失衡，脑病未见改善病未见改善 肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确 基本倾向于上述四个致病

22、机制基本倾向于上述四个致病机制 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要。高血氨病，特别是高血氨的致病性非常重要。高血氨与血浆氨基酸失衡相互依赖，互为因果，共同与血浆氨基酸失衡相互依赖，互为因果，共同促进昏迷发生促进昏迷发生 氮负荷增加氮负荷增加 高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全 血脑屏障通透性增强血脑屏障通透性增强 缺氧、酸碱失衡（利尿剂的使用，低钾性呼碱中毒）缺氧、酸碱失衡（利尿剂的使用，低钾性呼碱中毒）脑敏感性增强脑敏感性增强 镇静剂，麻醉剂，止痛剂的使用镇静剂，麻醉剂，止痛剂的使用血

23、氨升高刺激呼吸中枢，呼吸加快血氨升高刺激呼吸中枢，呼吸加快(一一)去除诱因去除诱因 严格限制蛋白质摄入量严格限制蛋白质摄入量 严格限制粗糙食物，防止食道下端静脉破裂出血严格限制粗糙食物，防止食道下端静脉破裂出血 慎用镇静剂和麻醉剂慎用镇静剂和麻醉剂 保持大便通畅保持大便通畅 纠正酸碱平衡紊乱纠正酸碱平衡紊乱（二）降低血氨（二）降低血氨 减少氨的生成和吸收、饮食以糖类为主减少氨的生成和吸收、饮食以糖类为主 （三）提供正常神经递质（三）提供正常神经递质 左旋多巴左旋多巴 （四）补充支链氨基酸（四）补充支链氨基酸 复方氨基酸溶液复方氨基酸溶液（五）肝移植（五）肝移植 口服乳果糖增加肠道排氨口服乳果糖增加肠道排氨乳果糖乳酸和醋酸乳酸和醋酸肠道肠道pH氨的吸收氨的吸收 门脉高压门脉高压 腹水腹水 有效循环血量有效循环血量假性神经介质假性神经介质 (扩管扩管)一氧化氮一氧化氮 内皮素内皮素1内毒素内毒素 血栓素血栓素2 肾血管收缩肾血管收缩 前列腺素前列腺素E2 肾血流肾血流 肾小球滤过率肾小球滤过率肾小管坏死肾小管坏死(肾衰肾衰)肾功能衰竭肾功能衰竭