糖尿病药品随机对照试验电子版培训课件.ppt

1、糖尿病药品随机对照糖尿病药品随机对照试验电子版试验电子版临床试验的定义临床试验的定义 临床试验（临床试验（Clinical Trial):Clinical Trial):指任指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应药品的作用、不良反应/或试验用药品的或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。试验用药品的疗效与安全性。2糖尿病药品随机对照试验电子版药品的定义药品的定义 药品药品(Pharmaceutical Pr

2、oduct):(Pharmaceutical Product):指用于预防、治疗、诊断人的疾病，指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人体生理机能并规定有目的地调节人体生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。有适应证、用法和用量的物质。(与与试验药品不同试验药品不同)3糖尿病药品随机对照试验电子版临床试验的分期临床试验的分期 第一期：临床药理学毒理学研究 第二期：疗效的初步临床研究 第三期：全面的疗效评价 第四期：销售后的监测 4糖尿病药品随机对照试验电子版一期：临床药理学毒理学研究一期：临床药理学毒理学研究 第一期是解决药物对人的安全问题。实验一般第一期是解决药物对人的安全问题。实验

3、一般在志愿者身上进行。但有时，如放射治疗等，在志愿者身上进行。但有时，如放射治疗等，则必需是在病人身上进行。则必需是在病人身上进行。第一期试验的主要目的是确定单一剂量。通常第一期试验的主要目的是确定单一剂量。通常采用药物递增试验。采用药物递增试验。药物评价的第一步是估计在达到病人不能接受药物评价的第一步是估计在达到病人不能接受的毒性前的最大剂量。这种剂量称为最大耐受的毒性前的最大剂量。这种剂量称为最大耐受剂量（剂量（Maximum Tolerance dose-MTDMaximum Tolerance dose-MTD）。开始）。开始剂量可由动物试验所得数据推导，然后增加剂剂量可由动物试验所得

4、数据推导，然后增加剂量以达到量以达到MTDMTD。5糖尿病药品随机对照试验电子版二期：二期：疗效的初步临床研究疗效的初步临床研究 第二期是小规模的药物效果和安全性的第二期是小规模的药物效果和安全性的研究，这一期试验需要对每一个病人进研究，这一期试验需要对每一个病人进行严密观察。目的是筛选出有效药物，行严密观察。目的是筛选出有效药物，排除无效或毒性过大的药物，为第三期排除无效或毒性过大的药物，为第三期试验打基础。试验打基础。100-200100-200例例/每药。每药。6糖尿病药品随机对照试验电子版三期：全面的疗效评价三期：全面的疗效评价 在证明了药物有相当的效果之后，就需在证明了药物有相当的效

5、果之后，就需要与当前的标准治疗方法进行比较。这要与当前的标准治疗方法进行比较。这种比较应在条件相同的情况下进行，并种比较应在条件相同的情况下进行，并需要较大数量的病例。需要较大数量的病例。第三期试验是最全面的严格的新药临床第三期试验是最全面的严格的新药临床科学研究。有些人把临床试验作为第三科学研究。有些人把临床试验作为第三期临床试验的同义词。期临床试验的同义词。7糖尿病药品随机对照试验电子版四期：销售后的监测四期：销售后的监测 在研究结果经有关部门批准，新药在市场上销售后，仍然要进行不良反应的调查，以及长期的病死率和死亡率的研究。8糖尿病药品随机对照试验电子版主要内容主要内容 选题立题选题立题

6、 研究对象研究对象 研究方法研究方法 结果分析结果分析9糖尿病药品随机对照试验电子版选题立题选题立题 创新是灵魂，实用是基础创新是灵魂，实用是基础 重要应先行，可行方可做重要应先行，可行方可做 创新研究少，重复验证多创新研究少，重复验证多 中间指标多，终点指标少中间指标多，终点指标少 短期观察多，长期研究少短期观察多，长期研究少10糖尿病药品随机对照试验电子版格列齐特缓释片治疗格列齐特缓释片治疗2 2型糖尿病型糖尿病的疗效及安全性的疗效及安全性11糖尿病药品随机对照试验电子版研究对象研究对象 样本来源样本来源 样本量样本量 六个标准六个标准 诊断标准诊断标准 纳入标准纳入标准 排除标准排除标准

7、 剔除标准剔除标准 退出标准退出标准 中止标准中止标准12糖尿病药品随机对照试验电子版样本来源和样本量样本来源和样本量 来源不同来源不同,质也不同质也不同,代表性不同代表性不同A A医院：贫困地区，三甲，重症，医疗条件医院：贫困地区，三甲，重症，医疗条件B B医院：富裕地区，三甲，较重，医疗条件医院：富裕地区，三甲，较重，医疗条件 多中心：中心效应多中心：中心效应 样本量样本量统计要求统计要求,专业要求专业要求,法规要求法规要求13糖尿病药品随机对照试验电子版诊断标准：身份证诊断标准：身份证 糖尿病诊断标准：金标准糖尿病诊断标准：金标准WHO1999WHO1999 糖尿病分型标准：临床分型多糖

8、尿病分型标准：临床分型多 合并症并发症标准：冠心、高血压、肾合并症并发症标准：冠心、高血压、肾病、眼病等病、眼病等 国际标准与具体实际结合国际标准与具体实际结合国际：便于交流国际：便于交流国内：符合实际国内：符合实际实例：肥胖标准实例：肥胖标准14糖尿病药品随机对照试验电子版 BMIWHO亚洲中国低体重18.518.5282度肥胖3539.930 3度肥胖40 15糖尿病药品随机对照试验电子版WC,WHRWHO中国WC男9485女8080WHR男0.9 女0.85 16糖尿病药品随机对照试验电子版纳入标准纳入标准:入场券入场券 诊断标准限定条件诊断标准限定条件 病程病程2 2月月1010年，年

9、龄年，年龄35357575岁，男女均可。体岁，男女均可。体重指数（重指数（BMIBMI）191928kg/m28kg/m2 2。同时符合下列条件之一：未用过口服降糖药，同时符合下列条件之一：未用过口服降糖药，单纯饮食控制单纯饮食控制2 2月以上，或曾用胰岛素促分泌剂月以上，或曾用胰岛素促分泌剂但已停药但已停药22月；正在使用双胍类或月；正在使用双胍类或糖苷酶抑糖苷酶抑制剂或格列酮类或胰岛素（剂量制剂或格列酮类或胰岛素（剂量2020单位单位/日），日），剂量稳定剂量稳定22个月，同意在试验期间保持原用药个月，同意在试验期间保持原用药物品种及剂量不变。空腹血糖物品种及剂量不变。空腹血糖7.87.8

10、15.0mmolL15.0mmolL1 1。血压。血压160/95mmHg160/95mmHg，有高血压，有高血压史者使用降压药剂量稳定史者使用降压药剂量稳定11个月。育龄妇女已个月。育龄妇女已有效避孕，妊娠试验阴性。有效避孕，妊娠试验阴性。自愿参加并签署知情同意书。自愿参加并签署知情同意书。17糖尿病药品随机对照试验电子版纳入标准纳入标准 年龄：适当放宽范围年龄：适当放宽范围 过小代表性差；过大安全性差过小代表性差；过大安全性差 老年低血糖：易发，严重无症状多，不易老年低血糖：易发，严重无症状多，不易恢复恢复 试验要求：伦理试验要求：伦理 血糖高于诊断标准血糖高于诊断标准 大于大于7.8，稳

11、定，过高均数回归，极端值，稳定，过高均数回归，极端值 初发初发与与失效失效的比例的比例 知情同意知情同意 纳入标准过严：外部准确度下降纳入标准过严：外部准确度下降18糖尿病药品随机对照试验电子版排除标准：强制保险排除标准：强制保险非纳入标准的反义词非纳入标准的反义词 特殊生理情况：孕妇，哺乳期妇女，已知对本特殊生理情况：孕妇，哺乳期妇女，已知对本类药物过敏者，有酗酒或吸毒史类药物过敏者，有酗酒或吸毒史 伴随严重疾病及治疗：精神疾病患者，有严重伴随严重疾病及治疗：精神疾病患者，有严重心、脑血管疾病或严重胃肠道疾病者，合并严心、脑血管疾病或严重胃肠道疾病者，合并严重糖尿病急、慢性并发症或伴发病。重

12、糖尿病急、慢性并发症或伴发病。2 2月内使月内使用过影响糖代谢的药物。用过影响糖代谢的药物。化验异常：肝肾功能异常。血白细胞化验异常：肝肾功能异常。血白细胞3.53.510109 9LL1 1、血小板、血小板909010109 9LL1 1或血红或血红蛋白男性蛋白男性110gL110gL1 1、女性、女性100gL100gL1 1。研究者认为不适合参加者。研究者认为不适合参加者。19糖尿病药品随机对照试验电子版排除标准排除标准 促泌剂：促泌剂：1 1型型 低血糖觉察能力受损（病史）低血糖觉察能力受损（病史）血糖波动大（泵）血糖波动大（泵）危重急症（定义）危重急症（定义）严重脏器病变（定义）严重

13、脏器病变（定义）特殊人群特殊人群:儿童、孕妇、乳母、情儿童、孕妇、乳母、情绪不稳、过敏、禁忌证绪不稳、过敏、禁忌证 最近最近3 3个月参加过其他临床试验个月参加过其他临床试验 排除标准不易过多排除标准不易过多20糖尿病药品随机对照试验电子版退出标准退出标准 退出标准：病人自退又称脱落、退出标准：病人自退又称脱落、自感效差、自感难耐受、失访、自感效差、自感难耐受、失访、不说明原因、医师令退、依从性不说明原因、医师令退、依从性差、差、ADRADR、泄盲、转科治疗、加杂、泄盲、转科治疗、加杂症。症。21糖尿病药品随机对照试验电子版退出标准退出标准 病情恶化病情恶化:血糖不降反升血糖不降反升 严重不良

14、事件严重不良事件:严重低血糖严重低血糖 发生其他可能影响病人治疗结果的疾病发生其他可能影响病人治疗结果的疾病 服用了该研究禁止的药物服用了该研究禁止的药物:激素激素 病人坚持退出试验病人坚持退出试验 主要研究者认为有理由退出主要研究者认为有理由退出22糖尿病药品随机对照试验电子版其他标准其他标准 剔除标准：误诊、未用药，无检剔除标准：误诊、未用药，无检查记录查记录 全面中止标准：申办者、研究者全面中止标准：申办者、研究者或或SFDASFDA提出全面暂停。提出全面暂停。23糖尿病药品随机对照试验电子版随机对照方案随机对照方案 病人众多病人众多,病情复杂：病情复杂：糖尿病本身糖尿病本身:轻重类型轻

15、重类型并发症合并症并发症合并症 治疗措施多而复杂：治疗措施多而复杂：降糖六架马车降糖六架马车伴随治疗：降压、调脂、减重伴随治疗：降压、调脂、减重 随机对照研究可主动控制影响因素：随机对照研究可主动控制影响因素：金标准，一级证据金标准，一级证据24糖尿病药品随机对照试验电子版随机对照试验随机对照试验 随机分配合格的研究对象随机分配合格的研究对象 试验组试验组/对照组对照组 接受相应的试验措施接受相应的试验措施 同处于一致的条件下或环境里同处于一致的条件下或环境里 同步进行试验同步进行试验25糖尿病药品随机对照试验电子版RCTRCT的设计模式的设计模式 试验组试验组随机随机 对照组对照组研究研究对

16、象对象合格研合格研究对象究对象研研究究结结果果26糖尿病药品随机对照试验电子版随机随机 使试验组和对照组中的某些主要的已使试验组和对照组中的某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能测量知和未知因素，能被测量和不能测量的因素在组间达到基本相似的因素在组间达到基本相似 避免研究者或受试者主观意愿的干扰避免研究者或受试者主观意愿的干扰（选择性偏倚）。（选择性偏倚）。27糖尿病药品随机对照试验电子版 随机抽样：指符合标准的研究对象都具有随机抽样：指符合标准的研究对象都具有相同的机会被选择进入研究，使抽样研究相同的机会被选择进入研究，使抽样研究的结果及其结论能够代表总体的特性。的结果及其结论能够代表总体

17、的特性。随机分配：指纳入研究的合格对象都有相随机分配：指纳入研究的合格对象都有相同的机会被分配入试验组或对照组，以避同的机会被分配入试验组或对照组，以避免研究者主观意愿的干扰。免研究者主观意愿的干扰。28糖尿病药品随机对照试验电子版随机化分配的隐藏随机化分配的隐藏 采用随机方法产生随机分配方案采用随机方法产生随机分配方案 随机分配方案的隐藏随机分配方案的隐藏 随机分配受试对象的过程中，受试对象和选择合格随机分配受试对象的过程中，受试对象和选择合格受试对象的研究人员不能预先知道随后的分配方案，受试对象的研究人员不能预先知道随后的分配方案，目的在于防止选择性偏倚目的在于防止选择性偏倚 未隐藏分配方

18、案或分配方案隐藏不完全的试验，常未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完全的试验，常常夸大治疗效果（常夸大治疗效果（3041）29糖尿病药品随机对照试验电子版随机分配方案的隐藏随机分配方案的隐藏 分配方案的完善隐藏分配方案的完善隐藏 中心控制分配方案中心控制分配方案 药房控制分配方案药房控制分配方案 采用按顺序编号、密封、不透光的信封采用按顺序编号、密封、不透光的信封 编号的容器编号的容器 未采用完善方法隐藏分配方案偏倚原因未采用完善方法隐藏分配方案偏倚原因 交替分配研究对象交替分配研究对象 公开列出随机分配顺序公开列出随机分配顺序 未密封、透光的信封未密封、透光的信封30糖尿病药品随机对照试验电子版

19、随机要点随机要点 随机抽样：偶尔使用随机抽样：偶尔使用 随机分配或分组：总是使用随机分配或分组：总是使用 小样本：分层随机（最少）小样本：分层随机（最少）大样本：简单随机大样本：简单随机 保证基线平衡保证基线平衡 随机隐藏：一定做到随机隐藏：一定做到 取决于盲的质量取决于盲的质量 防止选择性偏倚防止选择性偏倚31糖尿病药品随机对照试验电子版对照对照 治疗的总效应：治疗的总效应：自然缓解自然缓解 非特异性反应非特异性反应 特异性效果特异性效果 对照组：除干预措施外，其它条件与试验组一致对照组：除干预措施外，其它条件与试验组一致的一组研究对象，目的是消除非干预措施的影响，的一组研究对象，目的是消除

20、非干预措施的影响，有效地评价试验措施的真实效果。有效地评价试验措施的真实效果。32糖尿病药品随机对照试验电子版对照组的类别对照组的类别 同期对照同期对照 试验组和对照组的研究同步进行，病人从同一时间、同一地试验组和对照组的研究同步进行，病人从同一时间、同一地点选择，诊断方法、试验条件和观察期限一致。点选择，诊断方法、试验条件和观察期限一致。自身对照自身对照 试验对象在试验的前后两个阶段，分别接受两种不同的干预试验对象在试验的前后两个阶段，分别接受两种不同的干预措施，最后比较两种措施的效果。措施，最后比较两种措施的效果。历史对照历史对照 将现在的干预措施的结果与过去研究的结果作比较。由于内将现在

21、的干预措施的结果与过去研究的结果作比较。由于内外环境及医疗条件的变化，历史性对照的可比性差。外环境及医疗条件的变化，历史性对照的可比性差。33糖尿病药品随机对照试验电子版对照的措施对照的措施 观察观察 对对照组实行观察，如果试验组与对照组接受相同的观察方法，对对照组实行观察，如果试验组与对照组接受相同的观察方法，所得治疗效果可排除霍桑效应的影响。所得治疗效果可排除霍桑效应的影响。安慰剂对照安慰剂对照 安慰剂为不具有特异性治疗或致病效应的制剂，与有效药物在安慰剂为不具有特异性治疗或致病效应的制剂，与有效药物在外形、颜色、味道、气味上难以区别；常用的安慰剂有淀粉或外形、颜色、味道、气味上难以区别；

22、常用的安慰剂有淀粉或葡萄糖粉制作的片剂或胶囊、生理盐水等。葡萄糖粉制作的片剂或胶囊、生理盐水等。药物对照药物对照 给予对照组某种治疗药物，如：过去的给予对照组某种治疗药物，如：过去的“老药老药”或传统的治疗或传统的治疗方法或标准方法，以验证两种药物的疗效差异。方法或标准方法，以验证两种药物的疗效差异。34糖尿病药品随机对照试验电子版 霍桑效应霍桑效应 由于成为受注意的目标，研究对象因此而改变其由于成为受注意的目标，研究对象因此而改变其行为并产生一定的效应，这些效应与接受的干预行为并产生一定的效应，这些效应与接受的干预措施无关。措施无关。安慰剂效应安慰剂效应 由于安慰剂的使用，产生一些非特异性的

23、效应，由于安慰剂的使用，产生一些非特异性的效应，可类似于治疗措施的作用（治疗效应或副作用）。可类似于治疗措施的作用（治疗效应或副作用）。35糖尿病药品随机对照试验电子版对照要点对照要点 对照比较鉴别对照比较鉴别 同期平行对照同期平行对照自身前后比较：自身前后比较：A A组组HbA1cHbA1c下降下降1%1%两组比较两组比较：A A组组HbA1cHbA1c下降下降1%vs B1%vs B组下降组下降1%1%阳性对照：多用阳性对照：多用同质：瑞格列奈同质：瑞格列奈vsvs那格列奈那格列奈近似：列奈近似：列奈vsvs格列吡嗪等短效磺脲格列吡嗪等短效磺脲不全同质：列奈不全同质：列奈vsvs优降糖等长

24、效磺脲优降糖等长效磺脲 安慰剂对照：少用（破盲，伦理，依从）安慰剂对照：少用（破盲，伦理，依从）36糖尿病药品随机对照试验电子版盲法盲法在临床试验中，试验的研究者或受试临床试验中，试验的研究者或受试者，都不知道试验对象的分配情况，即者，都不知道试验对象的分配情况，即不知道受试对象在试验组还是对照组，不知道受试对象在试验组还是对照组，接受的是试验措施还是对照措施。主要接受的是试验措施还是对照措施。主要用于结果测量时。用于结果测量时。37糖尿病药品随机对照试验电子版盲法的分类盲法的分类 单盲单盲 只是受试对象不知道他们是在试验组或对只是受试对象不知道他们是在试验组或对照组。检验人员、病理医师等不知

25、道受试照组。检验人员、病理医师等不知道受试对象的诊断情况也属于单盲。对象的诊断情况也属于单盲。双盲双盲 受试对象、研究者和资料分析或报告者都受试对象、研究者和资料分析或报告者都不知道受试对象分配在哪一组和接受哪一不知道受试对象分配在哪一组和接受哪一种干预措施。种干预措施。38糖尿病药品随机对照试验电子版盲法要点盲法要点 单盲双盲：防止测量性偏倚单盲双盲：防止测量性偏倚 试验前应急预案试验前应急预案停药指证停药指证换药指证换药指证破盲（安慰剂组高糖、阳性药低糖）破盲（安慰剂组高糖、阳性药低糖）双盲双模拟双盲双模拟缓释片或控释片（缓释片或控释片（1/1/日）日）vsvs速释片（速释片（2/2/日）

26、日）A=A=缓药，缓药，B=B=安慰剂；安慰剂；A=A=速药，速药，B=B=速药速药39糖尿病药品随机对照试验电子版格列奇特试验设计格列奇特试验设计 随机双盲双模拟平行对照随机双盲双模拟平行对照 240240例例2 2型糖尿病患者，随机分为二组型糖尿病患者，随机分为二组 对照组对照组120120例，口服普通片，每次例，口服普通片，每次80mg80mg，每日每日2 2次次 试验组试验组120120例，口服缓释片，每次例，口服缓释片，每次60mg60mg，每日每日1 1次次 经两周导入后进入治疗期，疗程经两周导入后进入治疗期，疗程1212周。周。40糖尿病药品随机对照试验电子版试验用药品以及治疗方

27、法试验用药品以及治疗方法 （处理因素）（处理因素）药物药物治疗治疗试验用药试验用药随机编盲、分配方法随机编盲、分配方法治疗方法治疗方法药品的管理药品的管理 合并用药的规定合并用药的规定 非药物非药物治疗的处理：饮食治疗等治疗的处理：饮食治疗等41糖尿病药品随机对照试验电子版导入期导入期 采用单盲法采用单盲法 在此期间服安慰剂在此期间服安慰剂 导入期的长短取决于所用药物的半导入期的长短取决于所用药物的半衰期，一般为衰期，一般为2 2周，必要时周，必要时4 4周。周。42糖尿病药品随机对照试验电子版膳食处理膳食处理 膳食的改变对血糖水平有明显的影响膳食的改变对血糖水平有明显的影响 降糖药的应用应先

28、要求患者采取改善膳降糖药的应用应先要求患者采取改善膳食的措施。食的措施。建议选入降糖药疗效观察的病人应先采建议选入降糖药疗效观察的病人应先采取膳食处理最好取膳食处理最好1 1 个月，至少个月，至少2 2周，而且周，而且在整个服药观察期间应保持生活和饮食在整个服药观察期间应保持生活和饮食习惯不变。习惯不变。43糖尿病药品随机对照试验电子版降糖药剂量调整降糖药剂量调整 对长期用药的试验，要考虑修改剂量甚对长期用药的试验，要考虑修改剂量甚至终止用药：至终止用药：疗效不明显的病人应考虑增加剂量疗效不明显的病人应考虑增加剂量 低血糖病人应减少剂量甚至终止用药低血糖病人应减少剂量甚至终止用药 应预先规定标

29、准和剂量应预先规定标准和剂量 前半程调量前半程调量,后半程固定后半程固定44糖尿病药品随机对照试验电子版合并用药合并用药 在治疗过程中，由于病人的其他一些疾在治疗过程中，由于病人的其他一些疾病和不良反应，有必要应用一些不属于病和不良反应，有必要应用一些不属于研究的药物，为合并用药。研究的药物，为合并用药。可能对研究疗效有干扰可能对研究疗效有干扰 应事先确定哪些可以用，哪些不可用应事先确定哪些可以用，哪些不可用45糖尿病药品随机对照试验电子版 病人反应的评定病人反应的评定 基线评定：排除不合格的病例、比较病人基线评定：排除不合格的病例、比较病人的均衡性、作为分析的协变量的均衡性、作为分析的协变量

30、 反应的主要和次要疗效指标反应的主要和次要疗效指标 辅助指标辅助指标 病人监控的其他方面病人监控的其他方面 资料资料 事实资料事实资料 测定资料测定资料 临床评定临床评定 病人主诉病人主诉临床试验疗效评价临床试验疗效评价（效应指标）（效应指标）46糖尿病药品随机对照试验电子版血糖相关指标：质血糖相关指标：质&量量中间指标中间指标 空腹血糖空腹血糖 餐后血糖餐后血糖 血糖谱（七次以上）血糖谱（七次以上）&AUC&AUC 动态血糖：开始应用动态血糖：开始应用 糖化血红蛋白糖化血红蛋白 高血糖下降水平高血糖下降水平 血糖波动性血糖波动性 达标率达标率47糖尿病药品随机对照试验电子版动态血糖动态血糖

31、评价新抗高血糖药的手段，与偶测评价新抗高血糖药的手段，与偶测血糖相比，它更能反映日常活动时血糖相比，它更能反映日常活动时血糖的动态变化。血糖的动态变化。有助于无症状低血糖的发现。有助于无症状低血糖的发现。有助于血糖波动的研究有助于血糖波动的研究48糖尿病药品随机对照试验电子版靶器官损害指标靶器官损害指标 心脏：心电图、动态心电图，超声心动心脏：心电图、动态心电图，超声心动图图 肾脏：尿常规肾脏：尿常规,尿微量蛋白尿微量蛋白,血清肌酐浓血清肌酐浓度、肌酐清除率度、肌酐清除率 眼底眼底 大血管超声可测量内膜中膜的厚度，或大血管超声可测量内膜中膜的厚度，或血管造影可发现有无动脉狭窄、阻塞或血管造影可

32、发现有无动脉狭窄、阻塞或粥样硬化斑块。粥样硬化斑块。49糖尿病药品随机对照试验电子版心血管并发症的发病与死亡心血管并发症的发病与死亡 糖尿病对某些人群（糖尿病对某些人群（如老年患者，合并如老年患者，合并病如高血压的患者）的影响。病如高血压的患者）的影响。心血管发病的评价应考虑到严重靶器官心血管发病的评价应考虑到严重靶器官损害的并发症（损害的并发症（如脑卒中、心肌梗塞、如脑卒中、心肌梗塞、心力衰竭、肾功能不全等）。心力衰竭、肾功能不全等）。对所有死因进行核实与分析。对所有死因进行核实与分析。50糖尿病药品随机对照试验电子版生命质量：病人关心的指标生命质量：病人关心的指标 总体评估总体评估行动行动

33、自理能力自理能力日常活动日常活动疼痛疼痛/不适不适焦虑焦虑/抑郁抑郁 特殊：认知功能特殊：认知功能 老年人老年人51糖尿病药品随机对照试验电子版其他指标其他指标 病理生理中间指标病理生理中间指标 炎症因子等炎症因子等 临床经济学指标临床经济学指标 多种干预：降糖、降压、调脂、多种干预：降糖、降压、调脂、减重、抗凝减重、抗凝52糖尿病药品随机对照试验电子版疗效指标要点疗效指标要点 动态血糖动态血糖 微血管病变微血管病变 视网膜病变进展程度、致盲视网膜病变进展程度、致盲 肾透析、移植肾透析、移植 肾功、蛋白尿肾功、蛋白尿 大中血管病变大中血管病变 心脑血管事件发生、死亡心脑血管事件发生、死亡 冠脉

34、搭桥、支架、内皮超声、颈动脉内中膜厚度冠脉搭桥、支架、内皮超声、颈动脉内中膜厚度 下肢：血管重建、截肢、血管超声下肢：血管重建、截肢、血管超声 神经传导速度神经传导速度 生活质量生活质量53糖尿病药品随机对照试验电子版安全性评价安全性评价 评价内容：评价内容：临床、实验室指标等临床、实验室指标等 严重程度严重程度 与试验药物的关系与试验药物的关系 严重不良事件的定义和报告制度严重不良事件的定义和报告制度 处理和随访处理和随访54糖尿病药品随机对照试验电子版实例：低血糖实例：低血糖 低血糖症、低血糖、低血糖反应低血糖症、低血糖、低血糖反应 糖尿病患者低血糖的特殊性糖尿病患者低血糖的特殊性 相对：

35、低血糖阈值提高相对：低血糖阈值提高 未察觉：低血糖阈值降低（部分与完全）未察觉：低血糖阈值降低（部分与完全）多种因素：饮食运动药物及其配合；合并疾多种因素：饮食运动药物及其配合；合并疾病，伴随用药病，伴随用药 定义明确：症状，血糖水平，处理预案定义明确：症状，血糖水平，处理预案55糖尿病药品随机对照试验电子版心血管安全心血管安全 症状症状 心电图心电图 动态心电图动态心电图 超声心动图超声心动图 核素显象核素显象 冠脉冠脉CTACTA检查检查56糖尿病药品随机对照试验电子版疗程疗程 降糖：三个月足够降糖：三个月足够 并发症：长期并发症：长期 高危者：相对较短高危者：相对较短 低危者：相对较长低

36、危者：相对较长 以年计算以年计算57糖尿病药品随机对照试验电子版测量方法标准化举例测量方法标准化举例 指标举例指标举例体重：空腹，餐后，随机体重：空腹，餐后，随机腰围：腰围：血压：波动，二次均值血压：波动，二次均值血糖：波动，二次均值（间隔短）血糖：波动，二次均值（间隔短）质控质控 SOPSOP：FFAFFA58糖尿病药品随机对照试验电子版不良反应术语标准不良反应术语标准 低血糖低血糖低血糖相关表现低血糖相关表现低血糖阈值：正常低限低血糖阈值：正常低限3.03.0；3.0-2.23.0-2.2；2.2-1.72.2-1.7；1.71.7；死亡；死亡临床表现与血糖值的关联临床表现与血糖值的关联低

37、血糖对补糖的反应及持续时间低血糖对补糖的反应及持续时间低血糖的严重程度（自我救治，他人帮助，完全恢低血糖的严重程度（自我救治，他人帮助，完全恢复，后遗症）复，后遗症）低血糖救治指证低血糖救治指证 其他其他 因果关系确定因果关系确定60糖尿病药品随机对照试验电子版高血糖术语标准高血糖术语标准 正常高限正常高限8.98.9 8.9-13.98.9-13.9 13.9-27.813.9-27.8 高于高于27.827.8或酸中毒或酸中毒 死亡死亡61糖尿病药品随机对照试验电子版依从性依从性 治疗方案：饮食、运动、药物、监测等治疗方案：饮食、运动、药物、监测等药物不依从药物不依从：疗效差，不良反应，合

38、并症伴：疗效差，不良反应，合并症伴随用药随用药饮食不依从饮食不依从：饥饿感，低血糖反应：饥饿感，低血糖反应监测不依从监测不依从：怕痛，麻烦：怕痛，麻烦 降糖药：降糖药：高血糖高血糖加服非试验降糖药加服非试验降糖药低血糖低血糖减停试验降糖药减停试验降糖药措施：前措施：前6 6周调量，后周调量，后6 6周固定剂量周固定剂量 无应答无应答20%20%，失访，失访10%10%62糖尿病药品随机对照试验电子版结果分析和解释结果分析和解释 由有资格的生物统计学专业人员具体由有资格的生物统计学专业人员具体负责负责 生物统计学专业人员必须自始至终地生物统计学专业人员必须自始至终地参与整个临床试验参与整个临床试

39、验 重视临床专家的重大作用重视临床专家的重大作用 完善的统计计划完善的统计计划 临床和统计专家合作临床和统计专家合作63糖尿病药品随机对照试验电子版三种数据集三种数据集 全分析集：经过随机化，至少服用一次全分析集：经过随机化，至少服用一次研究药物，且至少有一次服药后疗效记研究药物，且至少有一次服药后疗效记录录 符合方案集：按方案完成全部随访观察，符合方案集：按方案完成全部随访观察，无违背方案的情况的病例（有效病例）无违背方案的情况的病例（有效病例）安全分析集：经过随机化，至少服用一安全分析集：经过随机化，至少服用一次研究药物，不论有无疗效记录次研究药物，不论有无疗效记录64糖尿病药品随机对照试

40、验电子版四种检验四种检验 差异性检验（双侧）：差异性检验（双侧）：T TR R或或R RT T。即以前常。即以前常用的检验、卡方检验等。用的检验、卡方检验等。T T试验组、试验组、R R对照组对照组 等效性检验（双向单侧）：等效性检验（双向单侧）：T T在在R R范围内范围内 非劣性检验（单向单侧）：非劣性检验（单向单侧）：T TR R 优效性检验（单向单侧）：优效性检验（单向单侧）：T TR R（阳性药）（阳性药）T TA A（安慰剂（安慰剂A A）65糖尿病药品随机对照试验电子版基线平衡基线平衡 反应随机分配质量反应随机分配质量 小样本：配对、分层随机小样本：配对、分层随机 随机分组后进行

41、可比性分析随机分组后进行可比性分析 结果分析时分层分析、亚组分析弥补结果分析时分层分析、亚组分析弥补66糖尿病药品随机对照试验电子版防止基线不平衡措施防止基线不平衡措施 受试者受试者 符合三大标准符合三大标准 血糖波动大者慎选血糖波动大者慎选 极端血糖者慎选极端血糖者慎选 初发与失效比例初发与失效比例 统一测量标准统一测量标准 缩短取得基线数据到实行试验措施间隔缩短取得基线数据到实行试验措施间隔67糖尿病药品随机对照试验电子版两种不良反应数据两种不良反应数据 不良反应发生人数不良反应发生人数/观察人数观察人数 不良反应按症状发生例次不良反应按症状发生例次/观察人数观察人数68糖尿病药品随机对照

42、试验电子版研究本身评价：研究本身评价：RCTRCT质量评价标准质量评价标准（一）随机对照的可靠性和隐匿性处理（一）随机对照的可靠性和隐匿性处理1.交待随机化方法交待随机化方法2.分层随机分层随机3.基线是否可比基线是否可比4.随机隐藏（区组数不能为随机隐藏（区组数不能为2）（二）盲法干预、盲法观测、盲法分析（二）盲法干预、盲法观测、盲法分析（三）研究对象的三项标准（诊断、纳入、排除）合适（三）研究对象的三项标准（诊断、纳入、排除）合适（四）研究对象的样本量（四）研究对象的样本量（五）依从性的保证和评估（五）依从性的保证和评估（六）统计分析（六）统计分析69糖尿病药品随机对照试验电子版循证评估循

43、证评估 四性：四性：真实性真实性 可靠性可靠性 重要性重要性 适用性适用性 备选方法：有或无备选方法：有或无70糖尿病药品随机对照试验电子版特别注意特别注意 所有人员的合作所有人员的合作申办者申办者研究者研究者志愿者志愿者.研究者的严谨求实研究者的严谨求实误差、违规操作和欺诈误差、违规操作和欺诈71糖尿病药品随机对照试验电子版临床试验注册临床试验注册 WHOWHO国际临床试验注册平台和网络国际临床试验注册平台和网络 临床试验注册中心临床试验注册中心Clinical-Trials.govClinical-Trials.govhttp:/www.nrr.nbs.ukhttp:/www.nrr.nbs.ukhttp:/controlled- 糖尿病临床研究有条件时均应采用随机对照试糖尿病临床研究有条件时均应采用随机对照试验验 RCT中中的的“随机随机”是指随机分配研究对象，不是指随机分配研究对象，不是随机抽样是随机抽样 随机分配研究对象的成功实施包括：随机分配研究对象的成功实施包括：采用随机方法产生随机分配方案采用随机方法产生随机分配方案 采用完全的方法隐藏随机分配方案采用完全的方法隐藏随机分配方案 RCT中的对照：同期对照中的对照：同期对照 RCT可采用盲法或非盲法可采用盲法或非盲法73糖尿病药品随机对照试验电子版谢谢谢谢!74糖尿病药品随机对照试验电子版