第十一章心脏疾病用药和血管调节药课件-2.ppt

1、第十一章 心脏疾病用药和血脂调节药1概述点击输入简要文字内容，文字内容需概括精炼，不用多余的文字修饰，言简意赅的说明分项内容点击输入简要文字内容，文字内容需概括精炼，不用多余的文字修饰，言简意赅的说明分项内容点击输入简要文字内容，文字内容需概括精炼，不用多余的文字修饰，言简意赅的说明分项内容1 12 23 32 心脏疾病的临床表现 心力衰竭 心肌收缩力降低导致 心律失常 心肌细胞的兴奋和传导异常 导致 心绞痛 心肌细胞氧供需平衡失调导致3第 一 节强 心 药Cardiac Agents4强心药的概念 临床上主要用于充血性心力衰竭的治疗（Congestive heart failure，CHF）

2、充血性心力衰竭：心脏不能将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要，这种心力衰竭称之。能选择性增强心肌收缩力的药物5 心力衰竭 临床表现 心输出量明显不足，心脏血容量有所增加 引发症状 血压和肾血流降低 发展成下肢水肿、肺水肿、肾衰竭和休克6 强心药：可以加强心肌收缩的药物，又称正性肌力药。7药物按作用途径分类 强心苷类 Na+-K+-ATP酶抑制剂 非强心甙类 磷酸二酯酶抑制剂 选择性1 受体激动剂 钙敏化药 8强心苷类 百余年来，强心苷类仍是治疗心衰的重要药物。临床应用种类：紫花洋地黄强心苷类；毛花洋地黄强心苷类；毒毛旋花子强心苷类；羊角拗强心苷类；夹竹桃强心苷类；铃兰强心苷类。主要品种：洋地

3、黄毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K、铃兰毒苷9 这类药物的相同点：性质基本相似 不同点：起效速度、作用强度、作用持续时间不同。缺点：安全范围小，强度不够大。10 作用机理：Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶（钠泵）存在于细胞膜上，维持细胞内外离子梯度，能力用水解释放能量，使3 3个Na+Na+离子逆浓度梯度主动转运出细胞外，同时2 2个K+K+主动转运进入细胞内。强心苷能抑制Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶，胞浆内游离的Ca2+Ca2+浓度升高，平行提高时相和动作电位的改变和收缩张力，强心。11 强心苷类药物组成：糖苷基+配糖基 配糖基多为甾体环，代表性结构为：CH3OHH

4、CH3HHOOOHCH3OHHCH3HHOHOO蟾二烯羟酸内酯卡烯内酯3312 糖苷基的糖有：糖的连接方式：多为-1，4-苷键，少量-1，4-苷键。糖苷基不具强心作用，但可影响配糖基的作用强度，3位羟基上的糖越少，强心作用越强，糖苷基与配糖基相连的键为-体或-体对活性物影响。OOHHOHOHOHOOH3CHOOHOHOH3CHOHOOHOHHOOCH3H3COH-D-葡萄糖-D-洋地黄毒糖-L-鼠李糖-D-加拿大麻糖13 Haworth中，端基碳原子的构型，看才-OH与C5(或C4）上取代基之间的关系。在同侧的为-型，在异侧的为-型。1，4-苷键:第一个糖的1位羟基与第二个糖的4位羟基相接OO

5、HOHOHOHCH2OHOOHOHOHCH2OHOH-D-葡萄糖-D-葡萄糖12345614地高辛Digoxin异羟基洋地黄毒甙3OOOOHOHHHOHHOHO15 结构和化学名 3-（O-2，6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-（14）-O-2，6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-（14）-2，6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基）-氧代-12，14-二羟基-5-心甾-20（22）烯内酯3OOOOHOHHHOHHOHO16结构特点3OOOOHOHHHOHHOHO强心甾烯五元不饱和内酯环A/B,C/D顺式稠合B/C反式稠合B B-D-洋地黄毒糖A AD DC C1，4糖甙17来源 从毛花洋地黄的叶中提取得到

6、 1819作用与用途 为中时作用的强心药 空腹口服后约0.51小时起效 适用于病情不很紧急的心力衰竭患者20H3CH3COOOOH3COHHHOOH3COOH3COHHOOHOHH洋地黄毒甙同类药物2122磷酸二酯酶抑制剂 选择性地抑制心肌细胞环腺苷磷酸二酯酶，使cAMPcAMP的降解过程受阻，相对增加细胞内 cAMPcAMP的水平，促进Ca+内流的药物 +_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+Na+,K+-ATPaseATPNa+KCa+Cl-NaK+K+细胞膜23氨力农Amrinone 5-氨基-3,4双吡啶-6(1H)-酮氨利酮24临床用途 洋地黄无效的急性重症

7、心力衰竭 心肌梗死引起的顽固性心力衰竭25米力农 Milrinone 2-甲基-6-氧-1，6-二氢-3，4双吡啶-5甲腈 甲氰利酮26 本品的作用为氨力农的10301030倍 对血压和心率均无明显的影响 对血小板影响小且耐受性较好作用特点27临床用途 用于其它药物治疗无效的心力衰竭28结构比较甲氰利酮氨利酮2930抗 心 律 失 常 药 Antiarrhythmic Agents第二节31心律失常:心动规律和频率异常，心房心室异常激活，运动顺序发生障碍。心律失常的类型：心动过速型 心动过缓型本节只介绍用于心动过速型疾病的抗心律失常药 32 心律失常由冲动形成障碍、冲动传导障碍或二者兼有引起。

8、心肌细胞生物电产生的基础：心肌细胞跨膜电位取决于离子的跨膜电-化学梯度和膜对离子的选择性通透。心室肌细胞跨膜电位及其产生机理：1静息电位：心室肌细胞在静息时，细胞膜处于内负外正的极化状态，其主要由K+外流形成。2动作电位：心室肌动作电位的全过程包括除极过程的0期和复极过程的1、2、3、4等四个时期。33 0期：心室肌细胞兴奋时，膜内电位由静息状态时的-90mV上升到+30mV左右，构成了动作电位的上升支，称为除极过程（0期）。它主要由Na+内流形成。1期：在复极初期，心室肌细胞内电位由+30mV迅速下降到0mV左右，主要由K+外流形成。2期：1期复极到0mV左右，此时的膜电位下降非常缓慢它主要

9、由Ca2+内流和K+外流共同形成。34 3期：此期心室肌细胞膜复极速度加快，膜电位由0mV左右快速下降到-90mV，历时约100150ms。主要由K+的外向离子流（Ik1和Ik、Ik也称Ix）形成。4期：4期是3期复极完毕，膜电位基本上稳定于静息电位水平，心肌细胞已处于静息状态，故又称静息期。Na+、Ca2+、K+的转运主要与Na+-K+泵和Ca2+泵活动有关。关于Ca2+的主动转运形式目前多数学者认为：Ca2+的逆浓度梯度的外运与Na+顺浓度的内流相耦合进行的，形成Na+-Ca2+交换。3536 心肌细胞按解剖生理特点分为：工作细胞（非自律细胞）和自律细胞 自律细胞 快反应自律细胞：如蒲肯野

10、氏细胞 慢反应自律细胞：窦房结和房室交界区（房结区，结希区）细胞 非自律细胞 快反应非自律细胞：心房肌、心室肌细胞 慢反应非自律细胞：结区细胞 37 抗心律失常药的作用机理：通过影响心肌细胞膜的离子通道，改变粒子流而改变心肌细胞的电生理特征。作用途径：1.降低自律性 药物抑制快反应细胞4相Na+内流，促进K+外流。2.减少后除极与触发活动 Ca2+内流增多，发生早后除极。用钙拮抗剂；Ca2+过多和短暂的Na+内流，发生迟后除极，用钙拮抗剂和Na+通道阻滞剂。38 3.增强膜反应性改善传导（苯妥英钠）或减弱膜反应性而减弱传导（奎尼丁），取消折返激动。4.改变有效不应期及动作电位时程，减少折返。3

11、9药物分类 钠通道阻滞剂：奎尼丁、盐酸美西律 钾通道阻滞剂（延长动作电位时程）：盐酸氨碘酮 钙离子拮抗剂：维拉帕米 受体拮抗剂：普萘洛尔、阿替洛尔40硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate 9S)-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇 硫酸盐二水合物 41来源 从金鸡纳树皮提取得到的生物碱 最早被发现并应用于临床的药物 与抗疟疾药奎宁为非对映异构体42临床用途 阵发性心动过速 心房颤动 早博43盐酸美西律Mexiletine Hydrochloride 慢心律HClONH244结构与化学名 1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-pr

12、opanamine hydrochloride HClONH245结构特点 与利多卡因相似HNNOONH246临床应用 用于慢性室性心律失常的治疗 室性早搏、室性心动过速 洋地黄过量的中毒性症状 心脏手术所引起心律失常47普罗帕酮（Propafenone)ONHCH3OHO48 有1个手性中心 R-型和S-型光学异构体均具有钠通道抑制作用 对 受体阻断作用，S型是R型的100倍49 特点：口服吸收完全，肝内代谢迅速 临床应用：用于室性或室上性异位搏动；心动过速；预激综合症（预激是一种房室传导的异常现象,冲动经附加通道下传,提早兴奋心室的一部分或全部,引起部分心室肌提前激动；有预激现象者称为预激

13、综合征）。50普罗帕酮合成路线OCH3OAlCl3OHCH3OHOOHOPd/C H2OHOOClOOH2NCH3ONHCH3OHO51盐酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloride胺碘达隆OOOIIN.HCl52结构和命名（2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮盐酸盐.HCl34OOOIIN3253作用特点 作用广泛 为钾通道阻滞剂，兼有钠、钙通道阻滞作用 对受体也有一定的阻断作用 起效缓慢 口服吸收较慢、蛋白结合率高 药效持久 体内半衰期平均为2525天左右 体内分布广 可积蓄在多种器官和组织中54临床应用 广谱的抗心律失常药 对多种原因引起

14、的心律失常均有效 伴有心绞痛和心力衰竭的患者 其它药物治疗无效时的替代药 也适宜于儿童55盐酸胺碘酮合成路线O(CH3CH2CH2CO)2O,H3PO3CH3CH2CH2COOHOCH3OKOHNH2NH2.H2OOCH3COClH3COAlCl3,ClCH2CH2ClOCH3OCH3OI2,KIO3OCH3OHOIIKOH,ClCH2CH2ClClCH2CH2N(CH2CH3)2OCH3OCH2CH2N(CH2CH3)2OII5657抗 心 绞 痛 药Antianginal drugsAntianginal drugs第三节 抗心绞痛药物58 心绞痛 冠状动脉供血不足导致的心脏暂时性 缺血、

15、缺氧而发生的疼痛 冠状动脉粥样硬化性心脏病常见症状59 心绞痛诱因：氧的供需平衡失调，心肌耗氧量增加、冠脉供氧不足或血携氧能力降低。治疗途径：1）增加供氧；2)降低耗氧 目前药物主要是通过降低心肌耗氧量而达到缓解和治疗目的。60 抗心绞痛药 通过扩张血管或降低心肌耗氧量而缓减心绞痛 的药物61药物分类 硝酸及亚硝酸酯类（本章内容）钙离子拮抗剂-受体阻断剂 中药62 硝酸及亚硝酸酯类 1857年引入临床，目前临床使用的已超过10种。此类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯。临床使用品种：硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯（硝酸异山梨醇酯的代谢物）、甘露六硝酯、吗多

16、明、硝普钠63 该类药物通过生物转化形成NO而起作用。硝酸酯的作用比亚硝酸酯强，原因：硝酸酯较易吸收。特点：吸收快、起效快64 硝酸甘油NitroglycerinO2NOONO2ONO265临床应用 治疗心绞痛 速效、短效的抗心绞痛药物 66不良反应 可引起头痛、眩晕和昏厥 严重时出现恶心、呕吐及心动过速 过量时出现口唇青紫、气短、虚脱和抽搐67硝酸异山梨酯 Isosorbide dinitrate654321OOHHO2NOONO2 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitrate 1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇-2，5-硝酸甘油酯消心痛68临床应用

17、长效抗心绞痛药物 心绞痛的预防 冠心病的长期治疗 心肌梗塞后心绞痛症状持续存在时的治疗69单硝酸异山梨醇酯isosorbide-5 mononitrate OOHHO2NOOH1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-2-羟基-5-硝酸甘油酯70作用特点 作用等同于硝酸异山梨酯 减轻了头痛的不良反应 水溶性增加所致 可制备成注射剂717273第 四 节血 脂 调 节 药74 高脂血症 人体血浆中胆固醇和甘油三酯含量超过正常标准 正常指标值 胆固醇230mg/100ml 甘油三酯140mg/100ml 高脂血症的诊断标准75 血脂的分类 乳糜微粒（CM）含8694%甘油三酯、1%胆固醇 极低密度脂蛋白

18、（VLDL）含5565%甘油三酯、1214%胆固醇 低密度脂蛋白（LDL）含812%甘油三酯、510%胆固醇 中密度脂蛋白（IDL）含510%胆固醇 高密度脂蛋白（HDL）含35%胆固醇76血脂在血管中的示意图77 血脂的来源外源性血脂 从食物中摄取的脂类物质经消化吸收进入血液内源性血脂 由肝脏、脂肪细胞及其它组织合成释放入血液78 高脂血症的分类 高胆固醇血症 LDL 高甘油三酯血症 VLDL CM 混合型脂血症 VLDL LDL 79 高脂血症的危害 诱发心脑血管疾病 冠心病 高血压 脑血栓80血脂的危害示意图81血液流动示意图82调节血脂的重要性 调整血液脂蛋白比例消除动脉粥样硬化治疗心

19、脑血管疾病的重要手段 83药物分类 降低胆固醇和低密度脂蛋白药他汀类（羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）胆汁酸螯合剂（自学）降低甘油三酯极低密度脂蛋白药苯氧乙酸类烟酸及其衍生物8485洛伐他丁LovastatinHOHHOOHOO86(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-2-(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基-乙基-1-萘酯 结构式和化学名87 从红曲霉素，土曲霉素培养液发现的产物OOHHHHHOHOOHH来源88 内源性胆固醇由乙酸在细胞内合成 羟甲戊二酰辅酶A被催化还原为甲羟戊酸 体内合成胆固醇的关键步骤 羟

20、甲戊二酰辅酶A还原酶是合成过程中限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶的作用899091作用机理 当还原酶被抑制后甲羟戊酸形成受阻 使内源性胆固醇不能合成 细胞内胆固醇浓度降低发生代偿性调节 细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强 大量LDL被摄取使血浆总胆固醇浓度降低 肝细胞胆固醇减少使VLDL合成及释放也相应减少 92临床用途 用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症 冠心病和脑中风的防治 一日一次20mg，晚餐后服用93半合成他汀类药物辛伐他汀 普伐他汀 洛伐他汀94氟伐他汀钠 第一个全合成的HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂 适应症 饮食调节无效的原发性高胆固醇血症 作为饮食和运动的辅助疗法 N

21、CH3CH3FOHOHCOONa+-95氟伐他汀钠的合成FNOH3CCH3ClFONH3CCH3FHNCH3OCH3POCl3NH3CCH3FOHH3COCH3OONaH,BuLiNH3CCH3FOOOOHCH3Et3NNaBH4NH3CCH3FOOOHCH3HONaOHNH3CCH3FO-Na+OOHHO96HCH3CH3OOOOHOCH3CH3HCH3CH3OOOOHOCH3CH3CH3HCH3OHOOCH3CH3OOOHOHNa+HCH3OOOOHOCH3CH3NFONHCH3CH3OOOHOH OOOHOHNNFCH3CH3NCH3SOOCH3 NOOOHOHF Ca2+Ca2+Ca2

22、+Na+NFONHCH3CH3OOOHOH Ca2+NCH3CH3OOOHFOH(lovastatin)辛伐 他汀 (simvastatin)普 伐 他汀 RRRRRR美伐 他汀 (mevastatin)1976年青霉菌(Penicillium citricum)培养液抑 制HMG CoA 还 原酶降 低 狗 和 猕 猴 的血浆 胆 固 醇水平狗 试 验中 引起 肠 形 态 学,停 止临床 土 曲霉菌(Aspergillus terreus)培养液1987年,第一个 上 市药 物 1989年,药 效比洛伐 他汀 增强一倍222(atorvastatin calcium)(rosuvastati

23、n calcium)(pitavastatin calcium)RRSRSR(fluvastatin sodium)RS(pravastatin sodium)氟 伐 他汀 阿 伐 他汀 瑞舒 伐 他汀 匹 伐 他汀 剂 量:20-80mg剂 量:20-80mg剂 量:20-40mg剂 量:20-80mg剂 量:10-80mg剂 量:10-80mg剂 量:1-2mg自营诺卡 菌(Nocardia autotrophica)培养液洛伐 他汀 2西 立伐 他汀 钠(Cerivastatin sodium)剂 量:0.2-0.8mg与吉非贝 齐 合 用 发 生横 纹肌溶解症2001年8月 ，被撤 销

24、9798苯氧乙酸类药物 1962年，发现苯氧乙酸类化合物可降低血胆固醇和总血脂。代表药物：氯贝丁酯；吉非贝齐 99氯贝丁酯OOCH3ClCH3OH3C为前药，代谢成氯贝丁酸起作用100氯贝丁酯合成ClOHCH3COCH3,CHCl3NaOHClOO-Na+H3CCH3OClOH3CCH3OOCH3EtOHH2SO4OHCH3COCH3,CHCl3NaOHOO-Na+H3CCH3OCl2EtOH对氯苯酚反应不完，需做限量检查101吉非罗齐 GemfibrozilOOHO102结构与化学名 5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-d

25、imethylpentanoic acid OOHO103结构特点 羧基药物降脂活性作用的必要条件 戊酸的衍生物 OOHO脂肪酸芳基104105 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成 以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物 对动物和人均有降低胆固醇合成作用 药物发现106107108临床用途 高甘油三脂血症的治疗 混合型高脂血症的治疗 冠心病患者的预防用药 其它血脂调节药物治疗无效者 109不良反应 对人类有潜在致癌的危险性 疗效不明显时应及时的停药 使用时应严格限制在指定的适应症范围内110吉非贝齐合成OBrCH3CH3+OC2H5OC2H5H3COOC2H5ONaOCH3CH3H3

26、CCO2C2H5CO2C2H51.NaOH2.HClOCH3CH3CH3CO2HC2H5ONaCH3IOCH3CH3CH3CO2NaH3CHClOCH3CH3CH3CO2HH3C111112烟酸类衍生物 烟酸Nicotinic acidNOHO维生素PP 吡啶-3-羧酸 113作用特点 能降低血浆甘油三酯 能升高血浆中的HDL 扩张小血管 可缓解血管痉挛症状，改善局部供血 114临床用途 用于高甘油三酯血症的治疗 用于防治糙皮病等烟酸缺乏病 缺血性心脏病 115提问与解答环节Questions and answers116结束语 CONCLUSION感谢参与本课程，也感激大家对我们工作的支持与积极的参与。课程后会发放课程满意度评估表，如果对我们课程或者工作有什么建议和一件，也请写在上边，来自于您的声音是对我们最大的鼓励和帮助，大家在填写评估表的同时，也预祝各位步步高升，真心期待着再次相会！117谢谢您的观看与聆听Thank you for watching and listening118