（医学课件）结节性硬化症的诊断和治疗进展.ppt

1、 结节性硬化症的诊断和治疗进展 （一）结节性硬化症的发展与概况 （二）2013 TSC 诊疗指南n 2013版TSC诊断标准n 2013版TSC治疗n TSC随访的随访与管理 结节性硬化症(TSC)揭开结节性硬化症的谜纱揭开结节性硬化症的谜纱结节性结节性硬化症硬化症面部血管纤维面部血管纤维瘤图片首次出瘤图片首次出现在皮肤病图现在皮肤病图谱中谱中Recklinghausen首次描述首次描述TSC临床临床症状症状Vogt提出第提出第一个一个TSC诊诊断标准断标准Berg报道报道TSC为遗传为遗传性疾病性疾病明确明确TSC为常染色为常染色体显性遗传性疾病体显性遗传性疾病Bournevile首首次提出

2、次提出“结节结节性硬化性硬化”概念概念确立新的确立新的诊断标准诊断标准确定确定TSC2基因位点基因位点确定确定TSC1基因位点基因位点确立改良确立改良Gomez诊断诊断标准（标准（TSC大会）大会）1.Whittemore VH.The History of Tuberous Sclerosis Complex.In:Kwiatkowski DJ,Whittemore VH,Thiele EA,eds.Tuberous Sclerosis Complex:Genes,Clinical Features,and Therapeutics.Weinheim,Germany:Wiley-VCH;20

3、10:3-9.2.Roach ES,Sparagana SP.Diagnostic Criteria for Tuberous Sclerosis Complex.In:Kwiatkowski DJ,Whittemore VH,Thiele EA,eds.Tuberous Sclerosis Complex:Genes,Clinical Features,and Therapeutics.Weinheim,Germany:Wiley-VCH;2010:21-25.3.Kwiatkowski DJ.Genetics of tuberous sclerosis complex.In:Kwiatko

4、wski DJ,Whittemore VH,Thiele EA,eds.Tuberous Sclerosis Complex:Genes,Clinical Features,and Therapeutics.Weinheim,Germany:Wiley-VCH;2010:29-60.4神经内科神经内科TSCTSC流行病学流行病学nTSC是一种罕见病:美国：约25,000 到 40,000病例 全球：约100200万病例中国：十几万？（无确切统计）n发病率约1/60001/10000n不同种族和性别均可发病，无显著差异n男女比：2-3:11.Franz DN et al.Neuropediatr

5、ics.2010;41:199-208.2.Dixon BP et al.Nephron Exp Nephrol.2011;118:e15-e20.3.Dabora SL et al.Am J Hum Genet.2001;68:64-80.发病机制病理学临床及影像诊断治疗随访 结节性硬化症(TSC)6TSC发病机制发病机制神经内科神经内科为常染色体显性遗传病，约1/3有家族史，2/3为自然突变。TSC发病机制发病机制神经内科神经内科916TSC1(15%-20%)TSC2(60%-70%)PKD1No Mutation Identified(10%-15%)这部分患者症状通常较轻这部分患者症

6、状通常较轻TSC1基因突变在家族遗传中占15 30，而在散发病例中的发生率为10 一20。TSC2突变在散发病例中的优势更显著，占60%。总体突变检出率约为85 90。TSC发病机制发病机制神经内科神经内科TSC1 基因编码基因编码 hamartin（错构瘤蛋白）；（错构瘤蛋白）；TSC2 基因编码基因编码 tuberin（马铃薯球蛋白）；（马铃薯球蛋白）；Hamartin和和tuberin能形成复合体，参与多条细胞信号转导通路，能形成复合体，参与多条细胞信号转导通路，其中就有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（其中就有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路。）通路。mTOR蛋白是一种丝蛋白是一种丝-苏氨

7、酸激酶，最初是在人们筛检免疫抑制苏氨酸激酶，最初是在人们筛检免疫抑制剂雷帕霉素的靶标时发现的。剂雷帕霉素的靶标时发现的。mTOR过度活化会导致细胞生长过度活化会导致细胞生长增殖失控，引起增殖失控，引起TSC发病。发病。mTOR活化可加速新陈代谢活化可加速新陈代谢1.生长因子和营养因子刺激细生长因子和营养因子刺激细胞信号转导胞信号转导2.TSC1-TSC2 复合物被抑制复合物被抑制3.mTOR 通路活性增加通路活性增加4.mTOR 激活下游进程，如血激活下游进程，如血管新生，蛋白质合成，细胞管新生，蛋白质合成，细胞生长生长Kwiatkowski DJ.Tuberous sclerosis:a G

8、AP at the crossroads of multiple signaling pathways.Hum Mol Genet.2005;14 Spec No.2:R251-R2581.较差的生长条件影响细胞较差的生长条件影响细胞信号转导信号转导2.TSC1 和和 TSC2 形成活性形成活性复合物复合物3.TSC1-TSC2 复合物对复合物对 mTOR 通路产生抑制作用通路产生抑制作用4.mTOR 下游信号不被激活下游信号不被激活5.mTOR 不能引起细胞生长，不能引起细胞生长，血管新生和蛋白合成血管新生和蛋白合成TSC复合体可抑制复合体可抑制mTOR的活性的活性Kwiatkowski D

9、J.Tuberous sclerosis:a GAP at the crossroads of multiple signaling pathways.Hum Mol Genet.2005;14 Spec No.2:R251-R2581.TSC1 和和 TSC2 基因突变基因突变 TSC1-TSC2 复合物解离和失复合物解离和失活活2.TSC1-TSC2复合物失活复合物失活负负调节功能缺失，调节功能缺失，mTOR活性活性失去控制，失去控制，3.mTOR活性失去控制活性失去控制异常的异常的细胞生长增殖，蛋白合成和细胞生长增殖，蛋白合成和血管新生血管新生TSC基因突变导致基因突变导致mTOR过度活

10、化过度活化Kwiatkowski DJ.Tuberous sclerosis:a GAP at the crossroads of multiple signaling pathways.Hum Mol Genet.2005;14 Spec No.2:R251-R258发病机制病理学临床影像诊断治疗随访 结节性硬化症(TSC)13TSC病理改变病理改变-脑脑神经内科神经内科神经胶质增生性硬化结节广泛发生于大脑皮质、白质、基底节和室管膜下,常伴钙质沉积,可出现异位症及血管增生等。皮质结节数140个不等,以额叶居多脑部病损一般无恶性变14TSC病理改变病理改变-脑脑神经内科神经内科室管膜壁附着大量

11、异常的神经胶质结节,呈闪亮白色,质地坚硬,形成所谓的“烛泪”征,有时可阻塞脑脊液循环通路而引起脑积水15TSC病理改变病理改变-脑脑神经内科神经内科表现为巨脑回畸形的异常神经胶质结节结节大小不一,有的直径可3cm16TSC病理改变病理改变-其他其他神经内科神经内科眼底：视网膜晶状体瘤为未分化的成胶质细胞过度增生。骨骼：骨质硬化和囊性变全身骨骼均可受累。此外还有脊柱 裂、多指（趾）畸形和髋关节先天性脱臼等。内脏肿瘤：心、肺、肾、甲状腺、胃肠道、肝等器官发生错构瘤。心脏横纹肌瘤心脏横纹肌瘤肺淋巴管肌瘤病肺淋巴管肌瘤病发病机制病理学临床及影像诊断治疗随访 结节性硬化症(TSC)18TSC临床表现临床

12、表现-概述概述神经内科神经内科常侵犯多脏器及组织、且任何器官或组织几乎均可受累,故临床表现复杂多样。以癫痫发作、面部皮脂腺瘤和智力障碍最常见。部分患者可完全无症状，仅在影像学或病理检查发现。19TSC临床表现临床表现-神经系统神经系统神经内科神经内科90%的患者有癫痫发作60%70%的患者有智力发育障碍和学习困难60%的患者有睡眠障碍30%50%的患者有自闭症或表达困难15%-20%的患者有室管膜下巨细胞星形细胞瘤TSC临床表现临床表现-皮肤表现皮肤表现神经内科神经内科皮脂腺瘤：发生率90%最常见最常见,常为主要诊断依据：常为主要诊断依据：21TSC临床表现临床表现-皮肤表现皮肤表现神经内科神

13、经内科色素脱失斑：发生率85%可见牛奶咖啡色素斑,皮肤纤维瘤等头部纤维斑块22TSC临床表现临床表现-皮肤皮肤神经内科神经内科鲨鱼皮样斑:10岁以内患者发生率40%。好发于躯干,尤其是腰骶部为微隆起的柔软表面凹凸不平的淡黄色斑块,如鲨鱼皮样直径18cm。本质是结缔组织痣。23TSC临床表现临床表现-皮肤皮肤神经内科神经内科甲(趾)下纤维瘤一般在1529岁发生，女性发生率大于男性通常较多发生在足趾自甲沟长出有时为本病唯一的皮肤损害TSC临床表现临床表现-眼眼神经内科神经内科视网膜晶体瘤:特征性表现之一,发生率约为40 50，常位于眼后极呈黄白或灰黄色,圆形或椭圆形,表面稍隆起而不规则,边缘呈齿轮

14、状,大小为视盘的一半至两倍随年龄增大而增多趋势25神经内科神经内科TSC临床表现临床表现-心脏心脏96的心脏横纹肌瘤患儿将最终被诊断为结节性硬化症。尽管横纹肌瘤通常为多发，但此种肿瘤很少有临床症状，患儿出生前可表现为心律失常、非免疫性水肿甚至死亡。心脏横纹肌瘤会随时间推移而逐渐消退，在儿童期可以完全恢复正常。26神经内科神经内科TSC临床表现临床表现-肾脏肾脏多发性双肾血管平滑肌脂肪瘤见于约70-90的成人患者，通常女性患者症状较显著。肾脏并发症是TSC相关死亡的最常见原因，当肿瘤直径4 cm时，患者最常见的并发症是自发性出血。TSC患者可能发生较大且多发的肾囊肿，因而导致在成年早期即出现终末

15、期肾衰竭。肾细胞癌见于2 3的TSC患者：此种癌症通常在儿童期即诊断，而临床症状在数年后才出现。27神经内科神经内科TSC临床表现临床表现-肺肺TSC患者中约罹患肺淋巴管肌瘤病，它是一种以肺泡平滑肌细胞增殖和肺实质囊腔破坏为特征的疾病（1 一3）大多数TSC相关肺淋巴管肌瘤病病例是由于存在TSC2突变而引起的，几乎均发生于绝经前女性，而在男性患者中罕见，可能与雌激素调控TSC患者的细胞信号通路及TSC2基因缺失细胞的迁移有关。双肺网格状双肺网格状28神经内科神经内科TSC临床表现临床表现-其他其他在结节性硬化症患者中90会发生牙齿异常(齿斑)及齿龈纤维瘤。TSC的临床表现和年龄相关的临床表现和

16、年龄相关婴幼儿婴幼儿（2424个月）个月）幼儿幼儿（54040岁）岁）1.Richardson EP Jr.Ann NY Acad Sci.1991；615:128-1392.Park SH et al.Acta Neuropathol.1997;94:180-1863.Wiestler OD et al.Brain Pathol.1996;6:376-3774.Jozwiak S et al.J Vhild Neurol.2000;15:652-6595.Sweeney SM.Adv.Dermatol.2004;20:117-1356.Franz DN.J Child Neurol.2004

17、;19:690-6987.Roach ES et al.J Child Neurol.2004;19:643-6498.Sparagana SP et al.Curr Opin Neurol.2000;13:115-11930TSC影像学表现影像学表现-脑脑神经内科神经内科31TSC影像学表现影像学表现-脑脑神经内科神经内科室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGAS）32TSC影像学表现影像学表现-脑脑神经内科神经内科白质损害：33TSC影响学表现影响学表现-心心神经内科神经内科心脏横纹肌瘤（随着年龄增长可自行退化）34TSC影响学表现影响学表现-肺肺神经内科神经内科肺淋巴管肌瘤病（LAM）肺部囊性

18、变为主要特征35TSC影响学表现影响学表现-肾肾神经内科神经内科肾血管肌脂肪瘤（AML）和肾囊肿36TSC影响学表现影响学表现-血管血管神经内科神经内科血管肌脂瘤 2012新版TSC诊疗共识解读38 背背 景景神经内科神经内科n 2012年国际TSC共识大会，组织了全球14个国家的79位TSC医学专家，分为12个委员小组，对TSC疾病的诊断和治疗做出了建议和修订。n 2013年3月TSC联盟再次召开研讨会，讨论和完善新版诊疗指南的内容。新版的TSC诊断和治疗指南，发表于2013年9月的小儿神经学杂志（Pediatric Neurology）Northrup H,et al.Pediatr Ne

19、urol 2013;49:243-254.（一）（一）2013 TSC 2013 TSC 诊断标准诊断标准神经内科神经内科n 基因诊断标准：n新诊断标准最大的更新在于，基因诊断可作为独立的诊断标准，确诊TSC疾病 n TSC1或TSC2的致病性突变可作为充分条件明确诊断TSC疾病n 致病性突变是指：可导致TSC1或TSC2基因失活的突变：一些无义突变或插入/缺失突变可阻止蛋白质合成的突变：大片段基因缺失已确定可影响蛋白功能的错义突变n 其它类型的突变，不确定是否会影响TSC1/2复合体的功能，无法满足致病性突变，不能作为明确诊断TSC的标准n因为有10-25%的TSC患者并无TSC1或TSC2

20、突变，所以基因突变检测阴性不能用以排除TSC诊断，这些患者仍可能通过临床症状诊断TSCNorthrup H,et al.Pediatr Neurol 2013;49:243-254.40TSC诊断标准诊断标准神经内科神经内科主要指标1.面部血管纤维瘤2.多发性指(趾)甲纤维瘤3.脑皮层结节(组织学证实)4.室管膜下结节或巨细胞星形细胞瘤(组织学证实)5.多发性室管膜下钙化结节伸向脑室(放射学证实)6.多发的视网膜星形细胞瘤1998年Roach诊断标准41TSC诊断标准诊断标准神经内科神经内科1.心脏横纹肌瘤(组织学或放射学证实)2.其他视网膜错构瘤或无色性斑块3.脑部结节(放射学证实)4.非钙

21、化性室管膜下结节(放射学证实)5.鲨鱼皮样斑6.前额斑块病灶7.肺淋巴血管肌瘤病(组织学证实)8.肾血管肌脂瘤(组织学或放射学证实)9.结节性硬化症多囊肾(组织学证实）二级指标42TSC诊断标准诊断标准神经内科神经内科三级指标1.色素脱失斑2.皮肤纸屑样色素脱失斑3.肾囊样变(放射学证实)4.乳牙或恒牙不规则的牙釉质破坏凹陷5.直肠息肉错构瘤(组织学证实)6.骨囊性变(放射学证实)7.肺淋巴血管肌瘤(放射学证实)8.脑白质移行痕迹或灰质异位(放射学证实)9.牙龈纤维瘤10.肾以外器官血管肌脂瘤(组织学证实)11.婴儿痉挛43TSC诊断标准诊断标准神经内科神经内科 确诊本病：1条主要指标；或2条

22、二级指标；或1条二级指加上2条三级指标。可能为本病：1条二级指标加上1条三级指标；或3条三级指标。怀疑为本病：1条二级指标或2条三级指标。主要特征主要特征次要特征次要特征1 1色素脱失斑（色素脱失斑（3 3处，最小直径处，最小直径5mm5mm）1 1“斑斓斑斓”皮损皮损2 2血管纤维瘤（血管纤维瘤（3 3处）或头部纤维斑处）或头部纤维斑块块2 2牙釉质点状凹陷（牙釉质点状凹陷（3 3处）处）3 3指（趾）甲纤维瘤（指（趾）甲纤维瘤（2 2处）处）3 3口内纤维瘤（口内纤维瘤（2 2处）处）4 4鲨鱼皮斑鲨鱼皮斑4 4视网膜脱色斑视网膜脱色斑5 5多发视网膜错构瘤多发视网膜错构瘤5 5多发性肾囊

23、肿多发性肾囊肿6 6脑皮质发育不良脑皮质发育不良*6 6非肾性错构瘤非肾性错构瘤7 7室管膜下结节室管膜下结节确定诊断：确定诊断：2 2主要特征主要特征 或或1 1主要特征主要特征+2 2次要特征次要特征可能诊断：可能诊断：1 1主要特征主要特征 或或 2 2主要特征主要特征8 8室管膜下巨细胞星形细胞瘤室管膜下巨细胞星形细胞瘤9 9心脏横纹肌瘤心脏横纹肌瘤1010淋巴管肌瘤病淋巴管肌瘤病*1111血管平滑肌脂肪瘤（血管平滑肌脂肪瘤（2 2处）处）*包括皮质结节和白质放射状移行线包括皮质结节和白质放射状移行线*淋巴管肌瘤病和血管平滑肌脂肪瘤同时存在时，还需要其它特征才能确证淋巴管肌瘤病和血管平

24、滑肌脂肪瘤同时存在时，还需要其它特征才能确证TSCTSC44（一）（一）2012 TSC 2012 TSC 诊断标准诊断标准神经内科神经内科n 新的临床诊断标准：Northrup H,et al.Pediatr Neurol 2013;49:243-254.45（一）（一）2012 TSC 2012 TSC 诊断标准诊断标准神经内科神经内科n 临床诊断标准的变化（vs.1998诊断标准）：Northrup H,et al.Pediatr Neurol 2013;49:243-254总体改变:n 临床特征包括11个主要特征和6个次要特征（旧标准为9个次要特征）n 诊断级别只保留了“确诊”和“可能

25、”两种，简化了诊断：确诊TSC：2主要特征 或 1主要特征+2次要特征可能TSC：1主要特征 或 2主要特征n 基因诊断可作为独立诊断因素，只要满足基因诊断标准，即使无临床表现，也可诊断TSC（一）（一）2012 TSC 2012 TSC 诊断标准诊断标准神经内科神经内科n 临床诊断标准的变化（vs.1998诊断标准）：Northrup H,et al.Pediatr Neurol 2013;49:243-254肾脏系统特征：主要特征“血管平滑肌脂肪瘤”，要求2处不建议使用“AML”简写，以免和急性白血病混淆皮肤及软组织特征：色素脱失斑和血管纤维瘤均需3处，色素脱失斑直 径需大于5mm 指（趾

26、）甲纤维瘤需2处；牙釉质点状凹陷需3处“前额斑块”更为“头部纤维斑块”“齿龈纤维瘤”更为“口内纤维瘤”，需2处纤维斑块常见于前额（上图）也常见于头皮部位（下图）（一）（一）2012 TSC 2012 TSC 诊断标准诊断标准神经内科神经内科n 临床诊断标准的变化（vs.1998诊断标准）：Northrup H,et al.Pediatr Neurol 2013;49:243-254中枢神经系统特征：皮质发育不良 包括皮质结节和脑白质放射性移行线两个表现脑白质放射性移行线和皮质结节，被认为有同样的病理变化过程，并且二者常常同时存在。所以这两个特征共同构成一个主要特征。同一病例中可见，白色箭头为同

27、一病例中可见，白色箭头为皮质结节，黑色箭头为脑白纸皮质结节，黑色箭头为脑白纸放射性移行线放射性移行线（一）（一）2012 TSC 2012 TSC 诊断标准诊断标准神经内科神经内科n 临床诊断标准的变化（vs.1998诊断标准）：Northrup H,et al.Pediatr Neurol 2013;49:243-254n 骨囊肿与TSC特异性较小，从诊断标准中删除n 错构瘤性直肠息肉被删除，包括在“非肾性错构瘤”中n 诊断“斑斓”皮损（纸屑样皮损）时，应考虑年龄因素成人因晒伤也可导致类似的改变，需询问既往是否有同样的皮肤变化，或查看其它部位是否有同样的病变，以排除因晒伤等外部原因导致的类似

28、表现49（二）（二）2012 TSC 2012 TSC 治疗指南治疗指南神经内科神经内科n 疾病的随访和管理：n 新版TSC指南中，对疾病的随访和管理，如间隔时间，临床评估等，均做出了推荐n 一些要点和改变总结如下，详细的内容请见后述推荐氨己烯酸作为TSC患者婴儿痉挛症的一线治疗选择，ACTH（促肾上腺皮质激素）为二线治疗选择一个新的名词 TAND（TSC-associated neuropsychiatric disorders）被用来统称TSC相关的精神、认知和行为障碍Krueger DA,et al.Pediatr Neurol 2013;49:255-26550（二）（二）2012 T

29、SC 2012 TSC 治疗指南治疗指南神经内科神经内科n 疾病的随访和管理（续）：n mTOR抑制剂被作为多个TSC症状的治疗选择Krueger DA,et al.Pediatr Neurol 2013;49:255-265n脑：持续生长但无症状的SEGA，可选择外科手术或mTOR抑制剂 治疗n肾脏：mTOR抑制剂被推荐作为一线选择，用于治疗无症状但逐渐增大 的直径 3cm的肾血管平滑肌脂肪瘤n肺：mTOR抑制剂可用于治疗伴有中重度肺疾病或进展迅速的LAM51 （三）（三）TSCTSC的随访管理的随访管理神经内科神经内科n 疾病的随访和管理（续）：n 指南中分别针对两类患者给出了随诊和管理推

30、荐Krueger DA,et al.Pediatr Neurol 2013;49:255-265新诊断的或怀疑TSC诊断的患者既往就诊，诊断为明确TSC或可能TSC的患者 52 （四）随访和管理推荐（四）随访和管理推荐神经内科神经内科1、新诊断的或怀疑TSC诊断的患者：Krueger DA,et al.Pediatr Neurol 2013;49:255-265器官或系器官或系统统推荐推荐遗传学遗传学 询问询问3代家族病史代家族病史 如怀疑如怀疑TSC，但临床症状无法诊断，则行基因检测判断是否，但临床症状无法诊断，则行基因检测判断是否TSC脑脑 行头部行头部MRI以判断有无皮质结节、室管膜下结

31、节、以判断有无皮质结节、室管膜下结节、SEGA或放射状移行线或放射状移行线 评估评估TAND（TSC相关的精神、行为和认知障碍）相关的精神、行为和认知障碍）对于婴儿患者，应教育家长如何识别婴儿痉挛对于婴儿患者，应教育家长如何识别婴儿痉挛 常规行常规行EEG检查，如有异常，尤其是同时伴有检查，如有异常，尤其是同时伴有TAND的一些特征表现，则应行的一些特征表现，则应行24小时电视小时电视EEG以评估是否有无明显症状的癫痫活动。以评估是否有无明显症状的癫痫活动。肾肾 行腹部行腹部MRI检查，评估有无血管平滑肌脂肪瘤或肾囊肿检查，评估有无血管平滑肌脂肪瘤或肾囊肿 随访时监测血压随访时监测血压 通过测

32、通过测GFR（肾小球率过滤）评估肾功能（肾小球率过滤）评估肾功能53 （四）随访和管理推荐（四）随访和管理推荐神经内科神经内科1、新诊断的或怀疑TSC诊断的患者（续）：Krueger DA,et al.Pediatr Neurol 2013;49:255-265器官或系统器官或系统推荐推荐肺肺 对于LAM高危的患者（18岁以上的女性患者），即使无相关症状，也应行肺功能检查和高分辨CT检查。而成年男性患者，如果有肺部症状，则同样应进行以上检查 对青春期或成年女性患者，应劝告吸烟的危害以及告知雌激素使用的注意事项皮肤皮肤 行常规的皮肤检查牙齿牙齿 常规牙齿检查心脏心脏 如果产前检查诊断有胎儿的心脏

33、横纹肌瘤，应考虑行新生儿超声心动检查，以识别高危的出生后心衰患者 3岁以下的患儿，应常规行超声心动检查 所有年龄患者均应行ECG检查眼眼 行完整的眼科检查，包括眼底镜检查在内，以评估是否有视网膜病变和视野缺损54 （四）随访和管理推荐（四）随访和管理推荐神经内科神经内科2、既往诊断明确或可能TSC的患者：Krueger DA,et al.Pediatr Neurol 2013;49:255-265器官或系统器官或系统推荐推荐遗传学遗传学 育龄期或考虑生育的患者，如果既往未行基因检测和询问家系情况，则进行增补脑：脑：有有SEGA或结或结节；节；精神行为异常精神行为异常:无症状且25岁的患者，每1

34、-3年行脑部MRI 体积较大逐渐生长的SEGA，或伴有脑室增大但尚无症状，检查频率应更高 无症状的儿童SEGA患者，应和成年患者一样，定期复查MRI 伴有急性症状的SEGA，外科手术切除同时还应行脑脊液分流术 无症状但逐渐生长的SEGA患者，可选择手术或mTOR抑制剂治疗 决定治疗方案时应综合考虑：费用、AE、并发症、治疗时长、对其它TSC症状的影响等多方面因素 至少每年1次TAND症状的筛查.在以下年龄段应进行TAND的全面评估：婴儿(0-3 岁),幼儿(3-6 岁),儿童(6-9 岁),青春期(12-16 岁),成年早期(18-25 岁),随后则按需要进行全面评估55（四）随访和管理推荐（

35、四）随访和管理推荐神经内科神经内科2、既往诊断明确或可能TSC的患者（续）：Krueger DA,et al.Pediatr Neurol 2013;49:255-265器官或系统器官或系统推荐推荐脑：脑：癫痫癫痫 根据临床情况，对有癫痫或可疑癫痫活动的患者，常规行EEG检查 如果无法确定是否有癫痫发作，或有不明原因的睡眠、行为改变，或有认知和精神异常，则行24小时或更长时间的电视EEG监测 推荐氨己烯酸作为TSC患者婴儿痉挛症的一线治疗选择，ACTH为二线治疗选择 其它类型的癫痫则参照相应类型的治疗原则 手术治疗用于耐药的难治性TSC癫痫，但对于伴有精神障碍的儿童患者应仔细评估56 （三）随

36、访和管理推荐（三）随访和管理推荐神经内科神经内科n 2、既往诊断明确或可能TSC的患者（续）：Krueger DA,et al.Pediatr Neurol 2013;49:255-265器官或系统器官或系统推荐推荐肾肾 每1-3年行腹部MRI检查，以评估肾血管平滑肌脂肪瘤或肾囊肿的进展 至少每年1次肾功能（包括GFR）和血压检查和评估 肾血管平滑肌脂肪瘤伴有急性出血时，首选皮质激素+栓塞，应尽量避免全肾切除 mTOR抑制剂可作为一线治疗选择，用于治疗无症状但连续生长的，3cm的病灶 无症状的血管平滑肌脂肪瘤，选择性栓塞或肾部分切除术可作为二线治疗选择 57 （三）随访和管理推荐（三）随访和管

37、理推荐神经内科神经内科n 2、既往诊断明确或可能TSC的患者（续）：Krueger DA,et al.Pediatr Neurol 2013;49:255-265器官或系统器官或系统推荐推荐肺肺 每次随访均应询问是否有LAM症状，包括劳力性呼吸困难和气短 对于LAM高危的患者，每次随访均应教育吸烟的危害以及询问雌激素的使用情况 对于无症状的LAM高危患者，如果首诊时HRCT阴性，则应每隔5-10年再次复查HRCT HRCT显示肺部囊肿的患者，应每年行肺功能和6分钟行走测试，每2-3年复查HRCT mTOR抑制剂可用于伴有中重度肺疾病或快速进展的LAM患者；伴有LAM的TSC患者将来有可能需要行

38、肺移植治疗，但TSC其它并发症可能影响移植58 （三）随访和管理推荐（三）随访和管理推荐神经内科神经内科n 2、既往诊断明确或可能TSC的患者（续）：Krueger DA,et al.Pediatr Neurol 2013;49:255-265器官或系统器官或系统推荐推荐皮肤 每年一次全面的皮肤检查；急速进展、严重影响外观或有症状的皮肤病变，可以进行适当的治疗，可选择手术、激光或局部应用mTOR抑制剂牙齿 至少每6个月应该进行一次牙科检查；7岁及以上患者，应进行牙齿的全景X线照片 有症状或者严重变形的牙齿病变、口内纤维瘤，以及下颌骨的病变，应该行外科切除或刮除手术治疗59（三）随访和管理推荐（三）随访和管理推荐神经内科神经内科n 2、既往诊断明确或可能TSC的患者（续）：Krueger DA,et al.Pediatr Neurol 2013;49:255-265器官或系统器官或系统推荐推荐心脏 无症状的儿科患者应每1-3年行超声心动检查，直至心脏横纹肌瘤消退 无症状患者每3-5年行ECG检查，以评估是否有传导异常 有症状的患者，检查或评估的频率应增加眼 有眼科病灶或视力损失的患者，应每年行眼科检查和评估n对结节性硬化症的认识不断深入n新版TSC诊断标准简单并突出基因诊断的地位n新版TSC治疗突出了mTor抑制剂的临床治疗地位nTSC的随访与管理突出了系统而全面的原则 小 结