三氧化二砷在肝癌应用课件.ppt

1、纳维雅（注射用三氧化二砷）在肝癌治疗新进展黑龙江嘉通药业中国是肝癌发病重灾区GLOBOCAN 2008(IARC),Section of Cancer Information(19/10/2010)0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000 男性发病率:34.7/100,000（292,966例）女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）占全球病人的占全球病人的55%55%0

2、3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000 OrganisationCountryYearEvidence base中国卫生部中国2011All study types 肝癌诊疗规范（2011版）1J-HCCJapan2010All study types11APASL亚太地区2010All study types*2NCCNUS2009Mainly level 2A evidence(phase II,cohort/case studies&experience)3HUGUK2009All study t

3、ypes*4Spanish consensusSpain2009All study types*5Austrian consensusAustria2008All study types*&expert opinion/experience6AFEF ProdigeFrance2008Expert opinion/experience7AASLDUS2005All study types*&expert opinion/experience,Update in development7BASLUK2004Superseded by HUG guidelines(2009)8BSGUK2003A

4、ll study types*&expert opinion/experience9EASLEU2001All study types*,Update in development together with EORTC10Italian guidelinesItaly2001-*Data from randomized controlled trials,controlled trials without randomization,cohort/case studies,uncontrolled retrospective studies,meta-analysis Data from r

5、andomized controlled trials controlled trials without randomization cohort/case studies controlled retrospective studies meta-analysis肝癌诊疗指南(2001 至今)HCC的多学科治疗 根治性治疗:外科治疗：切除手术或肝移植;局部消融;立体精确放疗.姑息治疗：介入治疗（TACE）;系统化疗;局部消融;中医药治疗.卫生部原发性肝癌诊疗规范(2011年版)自90年代，术后生存率未再有明显提高60年代至90年代，肝癌手术治疗后生存率明显提高，但90年代至今，尽管诊断、治

6、疗、手术技术等均有改善，但患者的生存率却未有明显进步1998-20081988-19971978-19871968-197701224364860728496108120生存时间（月）020406080100术后累积生存率（%）复旦大学中山医院数据复发转移仍是肝癌治疗的主要问题复发转移仍是肝癌治疗的主要问题1.汤钊猷.肿瘤.2009;29(1):1-3.2.Hornberg JJ.2006;83(2-3):81-90.3.Mori M,et al.Int J Cancer.1996;68(6):739-43.4.WILLY MEYER,.Ann Surg.1931;93(1):3539WILL

7、Y MEYER提出：肿瘤是一种全身性疾病4Hornberg JJ再次确认癌症是一种全身性疾病21996年2006年2009年1931年Mori M等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即已存在循环肿瘤细胞（CTC）3汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预1肝癌是一种全身性疾病肝癌是一种全身性疾病2011年中国国家卫生部颁布的原发性肝癌诊疗规范中三氧化二砷是第一个通过多中心临床研究证明有效而获得批准治疗肝癌的系统治疗药物。内容纳维雅纳维雅（注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）治疗肝癌机制治疗肝癌机制纳维雅纳维雅（注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）动物学实验动物学实验纳维雅纳维雅

8、（注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）临床报道临床报道一、抑制一、抑制VEGFVEGF的高表达的高表达二、与化疗协同增效二、与化疗协同增效三、抗肝癌细胞多药耐药三、抗肝癌细胞多药耐药四、四、作用作用PML清除肿瘤干细胞清除肿瘤干细胞,选择性地选择性地诱导肝癌诱导肝癌 细胞凋亡细胞凋亡三氧化二砷治疗肝癌的机理华海清，秦叔逵等 三氧化二砷抗肿瘤血管形成研究.World Chin J Digestol,2004,12(1):27-31三氧化二砷与三氧化二砷与PDDADM联合应用联合应用显著提高抗肝癌效果显著提高抗肝癌效果 Wei Wang et al.Experimental study on a

9、ntitumor effect of arsenic trioxide in combination with cisplatin or doxorubicin on hepatocellular carcinoma.World J Gastroenterol,2001;7(5):702-705 三氧化二砷诱导多药耐药肝癌细胞株R-HepG2凋亡 Chan JY et al.Effect of arsenic trioxide on multidrug resistant hepatocellular carcinoma cells.Cancer Lett.,2006 一、抑制一、抑制VEGF

10、VEGF的高表达的高表达二、与化疗协同增效二、与化疗协同增效三、抗肝癌细胞多药耐药三、抗肝癌细胞多药耐药四、四、作用作用PML清除肿瘤干细胞清除肿瘤干细胞,选择性地选择性地诱导肝癌诱导肝癌 细胞凋亡细胞凋亡三氧化二砷治疗肝癌的机理三氧化二砷三氧化二砷清除清除LIC（白血病干细胞）（白血病干细胞）Curing APL:Differentiation or DestructionScott C.Kogan,Caner cell,2009;15(03),7-8(USA)三氧化二砷以三氧化二砷以PML为靶点清除白血病干细为靶点清除白血病干细胞甚至肿瘤干细胞（胞甚至肿瘤干细胞（TSC）传统的化疗并不能影

11、响休眠的白血病干细胞传统的化疗并不能影响休眠的白血病干细胞As2O3通过通过PML下调，清除白血病干细胞下调，清除白血病干细胞几乎所有肿瘤的发生都与PML 的异常表达相关三氧化二砷可能以三氧化二砷可能以PML为靶点清除白血病干细胞甚至多为靶点清除白血病干细胞甚至多种肿瘤干细胞（种肿瘤干细胞（TSC）Ito K,Bernardi R,Morotti A et al.PML targeting eradicates quiescent leukaemia-initiating cells.Nature 2008;453:1072-1078.20102010年三氧化二砷的分子水平机制突破性发现：年三

12、氧化二砷的分子水平机制突破性发现：u 三氧化二砷通过控制三氧化二砷通过控制PMLPML基因直接杀灭肿瘤。基因直接杀灭肿瘤。u 研究成果由张晓伟和陈竺院士等发表在研究成果由张晓伟和陈竺院士等发表在ScienceScience杂志上。杂志上。u 唯一证实在分子水平治愈肿瘤的分子靶向抗癌药物（唯一证实在分子水平治愈肿瘤的分子靶向抗癌药物（M3M3白血病）。白血病）。肝癌与PML的关系S肝癌发生的早期就有PML表达的异常变化，且乙肝病毒感染与PML核小体形态学的变化及PML的过表达相关。SPML是三氧化二砷作用于肝癌的靶蛋白。J Clin Oncol.2008 June 10;26(17):28002

13、805 Clin Med J 2003;116(1):93-98u2008年香港大学医学院年香港大学医学院Yang等从肝癌细胞株和等从肝癌细胞株和HCC患者肝患者肝癌组织中筛选出癌组织中筛选出CD45-CD90+细胞，异种移植入细胞，异种移植入SICD小鼠体小鼠体内，发现其有致瘤性，肿瘤病理提示符合内，发现其有致瘤性，肿瘤病理提示符合HCC的诊断的诊断,首次首次从动物试验证实了肝癌干细胞的存在。从动物试验证实了肝癌干细胞的存在。肝癌干细胞的存在Zhen Fan Yang,et al,Hepatology,March 2008肝癌来自于肝癌干细胞Naoki Oishi et al.Int.J.B

14、iol.Sci.2011；7（5）：）：517-535.Tomuleasa C et al.Hematol Oncol Stem Cell Ther.2011;4(2):60-6.2011年突破性发现：年突破性发现：n肝癌干细胞：多重分化潜能，目前常用的肝癌干细胞：多重分化潜能，目前常用的化疗药物（如多柔比星、铂类等）对其无化疗药物（如多柔比星、铂类等）对其无效效导致肿瘤复发、进展的重要原因导致肿瘤复发、进展的重要原因n三氧化二砷：增加化疗药物对肝癌干细胞三氧化二砷：增加化疗药物对肝癌干细胞的敏感性的敏感性目前发现的唯一对肝癌干细胞有目前发现的唯一对肝癌干细胞有作用的药物作用的药物内容纳维雅纳

15、维雅（注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）治疗肝癌机制治疗肝癌机制纳维雅纳维雅（注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）动物学实验动物学实验纳维雅纳维雅（注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）临床报道临床报道国外进展 一（2009，韩国蔚山大学）As2O3碘油乳剂经动脉化疗栓塞治疗肝癌疗效确切 高剂量组三氧化二砷碘油乳剂经动脉栓塞治疗兔VX2肝脏肿瘤后的效果：a、经肝左动脉造影显示肝左叶富血供肿瘤染色（箭头）b、经动脉栓塞一周后CT表现肿瘤内碘油不均匀沉积（箭头）c、经动脉栓塞后4周CT表现富含碘油沉积的肿瘤体积减少（箭头）。University of Ulsan College of Med

16、icine,Korea，2009As2O3碘油乳剂经动脉化疗栓塞治疗肝癌疗效确切 三氧化二砷碘油乳剂栓塞后肿瘤出现大块凝固性坏死AS2O3碘油乳剂高碘油乳剂高剂量组（剂量组（5mg/kg）（c图）图）AS2O3碘油乳剂低碘油乳剂低剂量组（剂量组（1mg/kg）（b图图）碘油乳剂对照组碘油乳剂对照组（a图）图）残余肿瘤活性9.5%13.0%44.5%肿瘤平均生长比率14.8%295.6%794%结论经动脉栓塞后，血生化检测的肝肾毒性在三组中经动脉栓塞后，血生化检测的肝肾毒性在三组中无论是栓塞前或是栓塞后均无差异（无论是栓塞前或是栓塞后均无差异（P 0.05）。）。结论：结论：运用三氧化二砷碘油乳

17、剂经动脉栓塞治疗兔运用三氧化二砷碘油乳剂经动脉栓塞治疗兔VX2 肝脏肿瘤具有明显抗癌活性且无肝肾毒性的增加。肝脏肿瘤具有明显抗癌活性且无肝肾毒性的增加。Hye Jin Kim et.J Vasc Interv Radiol 2009国外进展 二（2012，韩国首尔大学）As2O3动脉灌注可扩大肝癌射频消融区A B CA.RF 前经肝动脉给药AS2O3(1 mL/kg)B.RF 前经耳缘静脉给药AS2O3(1 mL/kg)C.单纯进行RF消融组织保持白色。箭头表示肝肿瘤及消融区域。消融区域A组B组C组。Nak Jong Seong el.Korean J Radiol 2012;13(2):19

18、5-201国外进展 二（2012，韩国首尔大学）As2O3动脉灌注可扩大肝癌射频消融区AS2O3动脉灌注组动脉灌注组(1 mL/kg)AS2O3静脉给药组静脉给药组(1 mL/kg)RF组组P值值总消融区域（A）156 28.9 mm211931.7mm29217.4mm2P0.04肿瘤消融区域（B）73 19.7 mm25019.4mm2282.2mm2P0.01B/A（%）4710.5427.3325.6P0.03肿瘤消融区域与总消融区域的比率作为三氧化二砷对肿瘤选择性的指标三氧化二砷注射后动脉组及静脉组的比例分别显著高于单纯RF组三氧化二砷注射后肿瘤血流量比正常组织血流量明显减少三氧化二

19、砷对肿瘤组织具有选择性抗血管作用结论：三氧化二砷给药能选择地增强RF诱导消融效果。经肝动脉给药比经静脉给药能引起更大的消融区 Nak Jong Seong el.Korean J Radiol 2012;13(2):195-201内容纳维雅纳维雅（注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）治疗肝癌机制治疗肝癌机制纳维雅纳维雅（注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）动物学实验动物学实验纳维雅纳维雅（注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）临床报道临床报道徐克徐克 等等全国全国“三氧化二砷碘油乳剂治疗原发性肝癌临三氧化二砷碘油乳剂治疗原发性肝癌临床试验床试验”协作组协作组开放式的前瞻性、多中心、随机对照

20、临床研究从肝癌患者中选择符合纳入标准的患者从肝癌患者中选择符合纳入标准的患者愿意纳入本研究的患者并随机分组愿意纳入本研究的患者并随机分组表阿霉素碘表阿霉素碘油乳剂组油乳剂组三氧化二砷三氧化二砷+表阿表阿霉素碘油乳剂组霉素碘油乳剂组三氧化二砷三氧化二砷碘油乳剂组碘油乳剂组注：注：1、此图为、此图为1个分中心的研究模式个分中心的研究模式 2、计划、计划12个分中心共计个分中心共计200例例实验方案A组（治疗组1）：三氧化二砷冻干粉20mg溶于生理盐水2毫升，再与适量超液化碘油充分震荡乳化后注入行栓塞治疗B组（对照组）：表阿霉素40毫克溶于生理盐水2毫升，再与适量超液化碘油混合，充分震荡乳化后行栓塞

21、治疗术C组（治疗组2）：A组方案+B组方案 表阿霉素40毫克、三氧化二砷冻干粉20毫克溶于生理盐水2毫升，再与适量超液化碘油充分震荡乳化入组病例资料入组病例资料一般资料入组均为住院患者，入组233例，可评价205例，其中男175、女30例，男/女=5.83/1；年龄2275岁，中位年龄54岁。39例根据病理组织学和/或细胞学诊断依据确诊为肝细胞性肝癌，166例通过临床病史、AFP和CT检查完全符合国内统一规定的临床诊断标准。三组近期疗效比较三组近期疗效比较S有效率有效率 联合应用组显著高于表阿霉素组和 三氧化二砷组，P0.05S获益率获益率 三氧化二砷组及联合用药组显著高于 表阿霉素组，P0.

22、05三组的疾病无进展（TTP）曲线三组的疾病无进展率存在显著统计学差异（P=0.000)三氧化二砷组（蓝）和联合治疗组（黄）的TTP 显著高于表阿霉素组（绿）（P0.05）三组的生存率无显著统计学差异，但三氧化二砷组（蓝线）和联合治疗组（黄线）的疗效略好于表阿霉素组（绿线）（P0.05）三组生存曲线三组生存曲线中远期疗效评价中远期疗效评价通过观察和分析，在TACE中三氧化二砷单药组或联合治疗组均可以显著延长疾病进展时间三氧化二砷单药组与联合治疗组对疾病进展时间的影响没有差异，可以考虑在TACE中单用三氧化二砷降低毒副反应治疗方案对于生存时间的影响还不明确，观察时间短（平均1年），进一步随访和观

23、察还在进行中三组的患者均可以耐受本试验的方案和剂量，均没有出现度毒性反应,较多地出现在术后的5天之内;度毒性反应的三组的发生率不同，表阿霉素组为19例（29.7%），三氧化二砷组9例（11.3%），联合用药组21例（29%），三氧化二砷组重度不良反应总体发生率低于其他两组(P0.05);主要的非血液学不良反应体现在肝功异常、术后疼痛、恶心呕吐等胃肠道反应上.三组的不良反应比较三组的不良反应比较三氧化二砷组发生肝功异常的比三氧化二砷组发生肝功异常的比例明显低于其他两组例明显低于其他两组P0.05S近期疗效：含三氧化二砷方案的近期疗效：含三氧化二砷方案的TACE（三氧化二砷组、联合（三氧化二砷组、

24、联合用药组）获益率显著高于传统用药组）获益率显著高于传统TACE（表阿霉素组），联合用（表阿霉素组），联合用药的有效率显著高于单药组药的有效率显著高于单药组S中远期疗效：中远期疗效：含三氧化二砷方案含三氧化二砷方案TACE的疾病无进展生存率的疾病无进展生存率（TTP）显著高于传统）显著高于传统TACE，总生存率（，总生存率（OS）尚无显著差异）尚无显著差异S毒副反应：毒副反应：三氧化二砷组的重度不良反应发生率低于另外两组，三氧化二砷组的重度不良反应发生率低于另外两组，但联合应用并没有比表阿霉素组增加毒性反应但联合应用并没有比表阿霉素组增加毒性反应S随访时间尚短，尚需进一步观察评价疗效随访时间尚

25、短，尚需进一步观察评价疗效总总 结结肝癌肺转移治疗现状经血行转移最常见为肺转移，占经血行转移最常见为肺转移，占12.6，病人出现，病人出现连续的不明原因的咳嗽或痰中带血连续的不明原因的咳嗽或痰中带血手术治疗机会较少，肝癌肺转移后放化疗效果较差，手术治疗机会较少，肝癌肺转移后放化疗效果较差，中位生存时间中位生存时间3个月个月对于肝内病灶，目前通过介入治疗可取得较好疗效，对于肝内病灶，目前通过介入治疗可取得较好疗效，但却无法降低肝癌肺转移的出现与发展但却无法降低肝癌肺转移的出现与发展三氧化二砷治疗原发性肝癌三氧化二砷治疗原发性肝癌肺转移近期疗效观察肺转移近期疗效观察研究方法 2010年2月至201

26、1年4月收治原发性肝癌伴肺转移60例 愿意纳入本研究的患者并随机分为愿意纳入本研究的患者并随机分为A、B两组两组A A组（试验组）：肝脏原发灶给予组（试验组）：肝脏原发灶给予TACE(TACE(阿霉素阿霉素20-30mg、卡铂、卡铂100-300mg及超液化碘油及超液化碘油6-20ml)B B组（对照组）：肝脏原发灶治疗同组（对照组）：肝脏原发灶治疗同A A组组术后第术后第3 3天予三氧化二砷，天予三氧化二砷，10mg,ivgtt(5h),10mg,ivgtt(5h),qdqd14d,14d,间隔间隔2-32-3周周,连用连用4 4周期评价周期评价评估患者治疗有效率、疾病无进展生存时间(PFS

27、)、ECOG评分及毒副反应组别组别CRPRNCPD获益率获益率 客观有效率客观有效率A组组26101260%26.7%B组组0052516.7%0研研 究究 结结 果果A A组转移瘤灶数及转移瘤大小与疗效的关系组转移瘤灶数及转移瘤大小与疗效的关系转移瘤灶数及转移瘤最大径转移瘤灶数及转移瘤最大径疗效疗效合计合计CRCRPRPRNCNCPDPD3 3及及2cm 2cm 2 25 50 00 07 73 3及及2cm 2cm 0 00 02 21 13 33 3及及2cm2cm0 01 18 83 312123 3及及2cm2cm0 00 01 17 78 8合合 计计2 26 6101012123

28、030转移瘤灶数及转移瘤大小与疗效成转移瘤灶数及转移瘤大小与疗效成显著负相关显著负相关,（Kendall相关系数为相关系数为0.765,P0.001；Spearman相关系数相关系数0.821，P0.001）典典 型型 病病 例例 一一介入后出现右肺转移介入后出现右肺转移介入前双肺无转移介入前双肺无转移马,男,60岁,肝癌术后2年食欲减退并上腹不适1月AFP：684ng/ml上腹部CT提示：肝内肿瘤复发并肝内转移胸部CT提示：双肺多发转移癌典典 型型 病病 例例 一一加用输注三氧化二砷加用输注三氧化二砷1周期后周期后加用输注三氧化二砷加用输注三氧化二砷2周期后周期后加用输注三氧化二砷加用输注三

29、氧化二砷3周期后周期后典典 型型 病病 例例 一一2010年年8月死于呼吸功能衰竭月死于呼吸功能衰竭停止输注三氧化二砷停止输注三氧化二砷2月后月后4周期后周期后停用三氧化二砷停用三氧化二砷2月后月后本病例提示本病例提示即使是多发的肺转移瘤也可取得即使是多发的肺转移瘤也可取得较好疗效较好疗效间断治疗有可能造成肿瘤复发？间断治疗有可能造成肿瘤复发？典典 型型 病病 例例 二二介入后出现右肺转移介入后出现右肺转移介入前双肺无转移张，男，51岁，右上腹疼痛1月发现乙肝3天AFP1210ng/ml上腹部CT提示：原发性肝癌胸部CT提示：双肺无异常典典 型型 病病 例例 二二肝内肿瘤无活性肝内肿瘤无活性肝

30、癌栓塞良好，双肺无异常肝癌栓塞良好，双肺无异常典典 型型 病病 例例 二二右肺新生病灶右肺新生病灶右肺原病灶无变化右肺原病灶无变化输注三氧化二砷输注三氧化二砷2周期周期介入后介入后6月右肺转移，左肺无异常月右肺转移，左肺无异常典典 型型 病病 例例 二二输注三氧化二砷输注三氧化二砷4周期周期后右肺原转移灶消失，后右肺原转移灶消失，新生转移灶增大新生转移灶增大典典 型型 病病 例例 二二输注输注6周期后无变化周期后无变化典典 型型 病病 例例 二二第第7周第期输注周第期输注28天，病灶缩小天，病灶缩小典典 型型 病病 例例 二二第第8周第期周第期28天结束后，病灶缩小天结束后，病灶缩小本病例提示

31、本病例提示首次出现的肺转移病灶经输注三首次出现的肺转移病灶经输注三氧化二砷后缩小或消失仍有可能氧化二砷后缩小或消失仍有可能再次出现新的转移灶再次出现新的转移灶新转移病灶对三氧化二砷无效的新转移病灶对三氧化二砷无效的情况下可以延长输注周期或联合情况下可以延长输注周期或联合其他治疗其他治疗典典 型型 病病 例例 三三介入后出现右肺转移介入后出现右肺转移介入前双肺无转移王,男,61岁,原发性肝癌上腹疼痛2月余AFP1210ng/ml上腹部CT提示：原发性肝癌胸部CT提示：双肺多发转移癌共生存：14个月典典 型型 病病 例例 三三静脉泵入三氧化二砷静脉泵入三氧化二砷28天天再次静脉泵入三氧化二砷再次静

32、脉泵入三氧化二砷28天天再次静脉泵入三氧化二砷再次静脉泵入三氧化二砷28天天典典 型型 病病 例例 三三20122012年年4 4月出现脑转移并颅内出血月出现脑转移并颅内出血20122012年年5 5月月1414日颅内再次出血、昏日颅内再次出血、昏迷随后死亡迷随后死亡本病例提示本病例提示即使瘤负荷大，三氧化二砷也可即使瘤负荷大，三氧化二砷也可以取得很好的疗效以取得很好的疗效不间断持续静脉滴注效果更好？不间断持续静脉滴注效果更好？如何预防、控制脑转移？如何预防、控制脑转移？研究名称研究名称中位生存中位生存时间（月）时间（月）无进展生存无进展生存时间（月）时间（月）有效率有效率（%）疾病控制率疾病

33、控制率（%）1、SHARP研究（持续给药6个月）索拉菲尼10.75.52.374.3%安慰剂7.92.80.766.7%2、ORIENTAL研究（中国、台湾、韩国）索拉菲尼6.52.84.335.0%安慰剂4.21.41.316.0%3、EACH研究FOLFOX4方案6.53.08.754.3%阿霉素4.91.82.832.6%4、三氧化二砷肝癌II临床研究（仅应用两个14天）6.54.96.976.5%结论：S三氧化二砷II期临床研究在有效率、临床获益率及患者的中位OS与国外SHARP、ORIENTAL、EACH研究的结果相近S但能改善患者生存质量、减轻癌痛，安全性更好S患者经济负担轻，更好

34、的药物经济学效益。屈凤莲、孙燕屈凤莲、孙燕三氧化二砷治疗原发性肝癌三氧化二砷治疗原发性肝癌II期多中心临床研究期多中心临床研究中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志2011三氧化二砷治疗原发性肝癌II期临床研究-研究协作组：医科院肿瘤医院等九家单位研究协作组：医科院肿瘤医院等九家单位项目负责人：孙项目负责人：孙 燕燕 教授教授研究方法研究方法 入组中晚期原发肝癌共入组中晚期原发肝癌共111例，例，期期44例（例（39.6%），），期期67例例(60.4%)，其中合并肺转移，其中合并肺转移7例，伴有其他部位转例，伴有其他部位转移的（颈淋巴结、腹腔内转移）移的（颈淋巴结、腹腔内转移）5例；初治例；初治78例例（

35、70.3%），复治），复治33例例(29.7%)，其中异体肝移植术后肺，其中异体肝移植术后肺转移转移1例。例。单药三氧化二砷单药三氧化二砷7-8mg/m2,静脉滴住，静脉滴住，1/日，连用日，连用14天为天为一周期，间歇期一周期，间歇期2周，周，2周期后评价。周期后评价。对于对于CR、PR及及NC病人尽量继续治疗，直到病人不能耐病人尽量继续治疗，直到病人不能耐受或病情进展。受或病情进展。屈凤莲、孙燕屈凤莲、孙燕三氧化二砷治疗原发性肝癌三氧化二砷治疗原发性肝癌II期多中心临床研究期多中心临床研究中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志2011试验结果试验结果-客观疗效客观疗效结果（未完成治疗出组结果（未完成治疗

36、出组9例）例）可评价疗效病例有可评价疗效病例有102例例 PR：7例，占例，占6.9%；NC：71例，占例，占70%；PD：24例，占例，占23.5%；客观缓解率客观缓解率(CR+PR）：）：6.9%，获益率获益率(CR+PR+NC)：76.5%试验结果试验结果-生存期生存期其其102例中：例中：中位生存期中位生存期195天天 中位中位TTP：97 天天78例疗效稳定者：中位生存期：例疗效稳定者：中位生存期：279天天 中位中位 TTP：148天天(单位:月)As2O3治疗晚期原发性肝癌延长生存期l102例中，合并肝区和腰背部疼痛者91例，治疗后减轻67例（73.6%）疼痛完全缓解17例(18

37、.7%)6例PR患者中有3例治疗前有肝区和右上腹部疼痛者，治疗后疼痛消失。三氧化二砷治疗原发性肝癌的不良反应（例，%）不良反应NCI毒性0度 度 度 度 度血液学 血红蛋白 白细胞 血小板消化系 谷丙/谷草转氨酶 恶心 呕吐 食欲不振 腹胀 腹泻肾功能 肌酐/尿素氮药物热皮肤改变 皮肤干燥 皮疹心肌缺血 99(89.2)12(10.8)0(0)0(0)0(0)97(87.4)8(7.2)4(3.6)2(1.8)0(0)107(96.4)3(2.7)1(0.9)0(0)0(0)103(92.8)4(3.6)4(3.6)0(0)0(0)79(71.2)30(27.0)2(1.8)0(0)0(0)1

38、01(90.9)8(7.2)2(1.8)0(0)0(0)59(53.2)47(42.3)5(4.5)0(0)0(0)106(95.5)5(4.5)0(0)0(0)0(0)107(96.4)3(2.7)1(0.9)0(0)0(0)109(98.2)2(1.8)0(0)0(0)0(0)99(89.2)12(10.8)0(0)0(0)0(0)93(83.8)18(16.2)0(0)0(0)0(0)109(98.2)0(0)2(1.8)0(0)0(0)107(96.4)3(2.7)1(0.9)0(0)0(0)用药方法用药方法TACE术中应用：术中应用：纳维雅（注射用三氧化二砷）20-30mg（也可与其

39、它化疗药物合用，如表阿霉素20-40mg）溶于生理盐水（或利多卡因注射液）2ml，再与与适量碘化油混合成乳剂，经肝动脉注射行肿瘤化疗栓塞术（TACE）。TACE围介入期应用：围介入期应用：术前3天至术后6天每天应用纳维雅（注射用三氧化二砷）10mg溶于生理盐水或5%葡萄糖注射液250ml静滴3小时以上；TACE当日停用1天，术中用药见上述TACE治疗方法。至少应治疗4疗程以上。用药方法用药方法全身用药全身用药静点：纳维雅（注射用三氧化二砷）10mg溶于生理盐水或5%葡萄糖注射液250ml静点3小时以上，每日一次，连续应用14-21天为一个疗程，每2个疗程之间间隔14天。4-6个疗程后评价疗效。

40、疗效在稳定以上者重复用药。2001年世界顶级杂志Nature一锤定音，确定了肿瘤干细胞的存在，并阐述了肿瘤干细胞的定义、特性及肿瘤干细胞是肿瘤发生、发展、复发及转移的源泉！肿瘤干细胞的存在肿瘤干细胞肿瘤干细胞（Cancer stem cells,CSCs）AACRl3(American AsAACRl3(American Association sociation for Cancer Research)for Cancer Research)20062006年给出年给出的定义是：肿瘤中具有自我更新的定义是：肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。细胞。

41、具体说来，具体说来，是存在于肿瘤组织中、是存在于肿瘤组织中、极小一部分具有干细胞性质的细极小一部分具有干细胞性质的细胞群体，具有自我更新的能力，胞群体，具有自我更新的能力，是形成不同分化程度肿瘤细胞和是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉肿瘤不断扩大的源泉。肿瘤干细胞的发现肿瘤干细胞的发现1.Nature,1963,199:79-80 Bruce等人发现，由小鼠腹水分离得到骨髓瘤细胞，其中的极少部分（0.01%1%）可在体外培养实验中形成集落。2.Science,1977,3:730-737 Hamburger等人发现，在人肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤等肿瘤细胞的体外培养实验中，仅有0.

42、1%可形成集落。首次明确提出“肿瘤干细胞假说”，该假说认为肿瘤起源于少数的肿瘤干细胞(Tumor Stem Cells,TSCs）。具有形成集落的能力具有形成集落的能力x肿瘤干细胞肿瘤干细胞特点后果在肿瘤中比例极低，1高度自我更新能力早期转移，能够“归巢发现原发灶时，为期已晚通常处于G0期DNA修复能力极强对细胞毒药物耐受常规杀细胞治疗无效反应性增殖不断分化转移河复发不可避免放、化疗后肿瘤干细胞放、化疗后肿瘤干细胞加速再群体化加速再群体化照射或使用细胞毒性药物后，可启动肿瘤内存活照射或使用细胞毒性药物后，可启动肿瘤内存活的干细胞，使之比照射或用药以前分裂得更快，的干细胞，使之比照射或用药以前分

43、裂得更快，这称之为加速再群体化。这称之为加速再群体化。19691969年年HermansHermans等对大鼠横纹肌肉瘤的研究结果等对大鼠横纹肌肉瘤的研究结果说明了这一点。说明了这一点。照射之前，肿瘤干细胞不足整个肿瘤组织的1/10000照射后，肿瘤体积缩小，而肿瘤干细胞迅速反应性增殖，一周左右达到顶点肿瘤干细胞增殖量可达初始状态的数百倍被照射的肿瘤体积短暂缩小后，随着肿瘤干细胞的增殖而迅速恢复传统治疗的对象是肿瘤的整体。但大多数肿瘤细胞并无肿瘤源性传统治疗的对象是肿瘤的整体。但大多数肿瘤细胞并无肿瘤源性,其其生长依赖于肿瘤干细胞。而目前的治疗并未有效地攻击这些细胞。生长依赖于肿瘤干细胞。而目

44、前的治疗并未有效地攻击这些细胞。许多化疗药物靶向正在分裂的细胞。但干细胞大多处于休眠状态（处许多化疗药物靶向正在分裂的细胞。但干细胞大多处于休眠状态（处于有丝分裂的静止期于有丝分裂的静止期,偶尔进行分裂）。这可能使肿瘤干细胞与其它偶尔进行分裂）。这可能使肿瘤干细胞与其它肿瘤细胞对化疗药物的敏感性上存在着差异。肿瘤细胞对化疗药物的敏感性上存在着差异。肿瘤传统治疗手段失利的原肿瘤传统治疗手段失利的原因因Dalerba P,Annu.Rev.Med.2007 靶向治疗药物靶向治疗药物靶向治疗药物伊马替尼对慢性粒细胞性白血病(CML)有良好的疗效，但其不能清除CML 的干细胞，停药后仍会复发。Dyna

45、mics of chronic myeloid leukaemia.Nature,2005,435(7046):1267-70.常规化疗对肝癌干细胞无效常规化疗对肝癌干细胞无效 常规化疗对肝癌干细胞的作用常规化疗对肝癌干细胞的作用 结论：肝癌结论：肝癌DSCs中中A BCG2、CD133的阳性细胞百分的阳性细胞百分数及数及A BCG2蛋白表达增加，提示常规联合化疗蛋白表达增加，提示常规联合化疗(阿霉素、阿霉素、氟脲嘧啶、顺铂氟脲嘧啶、顺铂)对肝癌干细胞没有杀伤作用。对肝癌干细胞没有杀伤作用。胃肠病学和肝病学杂志胃肠病学和肝病学杂志2009年年6月第月第18卷第卷第6期期 吉西他滨常规化疗对肝癌

46、干细胞样细胞影响的观察吉西他滨常规化疗对肝癌干细胞样细胞影响的观察 结论：肝癌干细胞样细胞具有多药耐药性，吉西他滨结论：肝癌干细胞样细胞具有多药耐药性，吉西他滨常规化疗对其没有杀伤作用常规化疗对其没有杀伤作用。中华肿瘤防治杂志，中华肿瘤防治杂志，2010,17(16):1270-1272肿瘤干细胞肿瘤干细胞颠覆肿瘤传统治疗理念的伟颠覆肿瘤传统治疗理念的伟大理论的发展历程大理论的发展历程 1997 1997 年，年，Bonnet Bonnet 等从急性髓系白血病患者骨髓中分离等从急性髓系白血病患者骨髓中分离鉴定出第一个鉴定出第一个TSCsTSCs：白血病干细胞（白血病干细胞（LSCsLSCs），

47、其表型为其表型为CD34+CD38-CD34+CD38-。20032003年，年，ClarkeClarke等首次从人类乳腺肿瘤中分离出了等首次从人类乳腺肿瘤中分离出了乳腺乳腺癌干细胞癌干细胞，即，即CD44+CD24-/lowLin-CD44+CD24-/lowLin-细胞，只需细胞，只需100100个即个即能能100%100%形成肿瘤，而未分类细胞形成肿瘤，而未分类细胞5 510104 4才能形成肿瘤。才能形成肿瘤。CD44+CD24+CD44+CD24+的普通肿瘤细胞不能形成肿瘤。这是首次在的普通肿瘤细胞不能形成肿瘤。这是首次在实体瘤中发现肿瘤干细胞的存在。实体瘤中发现肿瘤干细胞的存在。乳

48、腺癌病人骨髓中发现的早期播散的肿瘤细胞具有乳腺癌病人骨髓中发现的早期播散的肿瘤细胞具有乳腺癌干细胞表型乳腺癌干细胞表型 Balic M,et al:Clin Cancer Res 12:5615-5621,2006 乳腺癌病人微转移灶分离的细胞中富含乳腺癌病人微转移灶分离的细胞中富含CD44+CD24-细胞（干细胞标记）细胞（干细胞标记）Braun,S.et al.New Engl.J.Med.353,793802(2005)20032003年，年，SinghSingh等从人脑肿瘤中分离出等从人脑肿瘤中分离出神经胶质瘤干细神经胶质瘤干细胞胞，其表型为，其表型为CD133+CD133+，仅需，仅

49、需100100个细胞就可以使个细胞就可以使NOD/SCIDNOD/SCID小鼠形成新的肿瘤，并能连续传代致瘤。而小鼠形成新的肿瘤，并能连续传代致瘤。而CD133-CD133-的肿瘤细胞数量虽占多数，却不能使小鼠形成的肿瘤细胞数量虽占多数，却不能使小鼠形成肿瘤。肿瘤。20072007年，年，YinYin、YangYang等在肝癌细胞系和肝癌组织中发现等在肝癌细胞系和肝癌组织中发现CD133+/CD90+CD133+/CD90+表型的表型的肝癌干细胞肝癌干细胞。在多个肝癌细胞系。在多个肝癌细胞系中，中，CD90+CD90+细胞的比例约在细胞的比例约在0.04-2.3%0.04-2.3%，而且成瘤实验，而且成瘤实验提示各细胞系中提示各细胞系中CD90+CD90+比例的高低与细胞系的成瘤性和比例的高低与细胞系的成瘤性和转移能力密切相关。转移能力密切相关。As2O3清除肿瘤干细胞 三氧化二砷在体内、体外均可通过抑制Notch信号通路使神经胶质瘤干细胞样细胞群耗竭Cancer Lett.2009 三氧化二砷通过清除白血病干细胞治愈急性早幼粒细胞白血病(M3白血病）As和IFN联合应用后并不立即使肿瘤细胞生长停滞或发生凋亡，而是选择性清除白血病干细胞,而达到长期而达到长期根除疾病，最终治愈急性成人根除疾病，最终治愈急性成人T T细胞淋巴瘤。细胞淋巴瘤。Blood 2009Blood 2009