医学课件抗生素选择美平美罗培南.ppt

1、化学结构与理化性质内容概要内容概要抗菌活性PK/PD临床疗效安全性在指南中的地位与评价修饰侧链修饰侧链合剂化合剂化弱碱性弱碱性美罗培南美罗培南甲基甲基NH3强碱性强碱性硫霉素硫霉素-SOHONCOO+pka=9.0CH3OHSNOCOOONH2CNCH3CH31()+pka=7.4亚胺培南亚胺培南强碱性强碱性pka=9.9OH强碱性强碱性帕尼培南帕尼培南pka=10.9+ONCOONCCH3NH2SOH+ONSNHCHCOONH2增强了对革兰氏阴性菌的抗增强了对革兰氏阴性菌的抗菌活性，尤其是绿脓杆菌菌活性，尤其是绿脓杆菌降低了中枢和肾脏的毒性降低了中枢和肾脏的毒性对对DHP-1稳定，单方制剂稳

2、定，单方制剂化学结构化学结构第一代第一代第二代第二代化学结构与理化性质内容概要内容概要抗菌活性抗菌活性比较抗菌活性比较美平对肠杆菌科细菌美平对肠杆菌科细菌58455845株的累计敏感率株的累计敏感率（20062006年年MYSTICMYSTIC全球数据）全球数据）美平对美平对634634株肠杆菌科细菌的株肠杆菌科细菌的MIC90MIC90值对比值对比王辉，CMSS 2006,2207年第七次全国临床微生物学术年会论文汇编，124美平对美平对634634株肠杆菌科细菌的株肠杆菌科细菌的MICMIC值对比值对比王辉，CMSS 2006,第七次全国临床微生物学术年会论文汇编，1242004年和200

3、6年MIC50值值和MIC90值对值对比美平的美平的MIC值值维持低水平维持低水平亚胺培南亚胺培南2006年年MIC值比值比2004年有明显升高年有明显升高抗菌活性比较抗菌活性比较-肠杆菌科肠杆菌科美平对绿脓杆菌的敏感性美平对绿脓杆菌的敏感性CMSS:CMSS:鲍曼不动杆菌的敏感性鲍曼不动杆菌的敏感性CMSS,Chin J Lab Med,December 2005,Vol 28,No.12抗菌活性比较抗菌活性比较-非发酵菌非发酵菌亚胺培南的消耗量与绿脓杆菌耐药率成正相关美罗培南和对亚胺培南对美罗培南和对亚胺培南对159159株绿脓杆菌的株绿脓杆菌的MICMIC亚胺培南亚胺培南美平美平王辉，C

4、MSS 2006,第七次全国临床微生物学术年会论文汇编，124菌落数菌落数出现明出现明显耐药显耐药敏感 耐药药 给药方案给药方案Bactericidal CFR(%)治疗成功率治疗成功率大肠杆菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动鲍曼不动绿脓杆菌绿脓杆菌亚胺培南亚胺培南 0.5g q6h97.9100.078.259.6美美 平平 0.5g q6h99.3100.084.174.1亚胺培南亚胺培南 1g q8h98.199.878.861.0美美 平平 1g q8h99.3100.084.982.1u 美平美平1g,q8h的给药方案对不动和绿脓的治疗成功率超过的给药方案对不动和绿脓的治疗成

5、功率超过80以上，以上，所以我们推荐美平所以我们推荐美平1g,q8h作为经验性治疗的给药剂量。作为经验性治疗的给药剂量。u 而亚胺培南在中国的常用剂量而亚胺培南在中国的常用剂量0.5g q6h，对绿脓杆菌的成功率不足，对绿脓杆菌的成功率不足60，易导致耐药。，易导致耐药。美平美平vsvs亚胺培南对于常见革兰氏阴性菌的成功概率比较亚胺培南对于常见革兰氏阴性菌的成功概率比较International Journal Of Antimicrobial Agents 30(2007)452-457绿脓杆菌对碳青霉烯类的耐药机制绿脓杆菌对碳青霉烯类的耐药机制美平对绿脓杆菌疗效更好住田 龙弘 Chemot

6、herapy 40（S-1 90,1995Sumita Y.et al.;Chemotherapy,42,47-56,1996Jounal of Antimicrobial Chemotherapy 2001,47,247-250美平用量基本不变，但对绿脓杆菌的耐药性有下降趋势Alan H.Mutnick,来自北美MYSTIC（19992000）项目的调查绿脓杆菌耐药率绿脓杆菌耐药率美平的使用量美平的使用量美罗培南为低耐药可美罗培南为低耐药可能性药物，能性药物，应选用美应选用美罗培南来取代亚胺培罗培南来取代亚胺培南治疗革兰阴性菌感南治疗革兰阴性菌感染的重症感染，染的重症感染，能有能有效控制耐药

7、菌株的流效控制耐药菌株的流行与扩散，并能减少行与扩散，并能减少MRSA及及 VRE的发生。的发生。Cunha BA.Drugs of Today 1998抗菌活性比较抗菌活性比较-耐药问题耐药问题化学结构与理化性质内容概要内容概要抗菌活性PK/PD各种抗菌药物与疗效相关的各种抗菌药物与疗效相关的PK/PD指标指标TimeTime（g/mL）Time above MICCmax/MICAUC/MIC-内酰胺类（美平内酰胺类（美平)、Clin Infect Dis 2001 Sep 15;33 Suppl 3:S233-7美平美平 1.0g Q8h 时的时的TMIC%A :给药间隔的时间给药间隔的

8、时间 B :TMIC B/A:T MIC%碳青霉烯类的碳青霉烯类的T%MIC需达到需达到40MIC 给药方案给药方案MIC g/ml%TMIC1g q8h iv 30分钟分钟1g q8h 延长点滴时间到延长点滴时间到3小时小时842.6%44055.9%25368.8%16481.6%美平对于90100的绿脓杆菌MIC 值在 8 g/ml以下。静脉给予美平或亚胺培南静脉给予美平或亚胺培南1g1g后后血浆浓度与重要革兰阴性菌血浆浓度与重要革兰阴性菌MICMIC的关系的关系S.Rangar Norrby,et al.世界医学杂志.1998;2(7):59-62.月刊薬事2003.5vol.458森

9、田邦彦（慶応大）时间时间血中血中浓浓度度MIC疗疗效效指标指标亚胺培南的血药峰值越亚胺培南的血药峰值越高，其副作用高，其副作用(痉痉挛、挛、恶恶心、呕吐心、呕吐等等)也越大也越大衡量衡量内酰胺类抗菌药物疗效与安全性的内酰胺类抗菌药物疗效与安全性的PK/PDPK/PD指标指标亚胺培南在肺组织中不能得到西司他丁的有效保护亚胺培南在肺组织中不能得到西司他丁的有效保护G.Benoni et al.J.Antimicrob.Chemother.20,725（1987）亚胺培南亚胺培南1g 401g 40分钟分钟 静脉滴注静脉滴注 胸廓切开术前的肺、食道肿瘤患者胸廓切开术前的肺、食道肿瘤患者1010例例血

10、清肺组织5040302010510.05432.2521.3310.50.2注射后时间(h)0.282.053.3亚亚胺胺培培南南的的浓浓度度mg/ml or mg/kg 化学结构与理化性质内容概要内容概要抗菌活性PK/PD临床疗效美平和亚胺培南治疗重症感染的美平和亚胺培南治疗重症感染的系统比较系统比较 Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infectionsCurr Med Res Opin 21(5),785-794;2005Study

11、or sub-category Hara 1992a Hara 1992bKumazawa 1992a Kumazawa 1992bSartoretti 1992 Kanellakopoulou1993Brismar 1995 Cox 1995Geroulanos 1995 Hamacher 1995Morandini 1995 Nord 1995 Tallarigo 1995 Colardyn 1996 Vogel 1996 Garau 1997 Hartenauer 1997Tonelli 1997Bodman 1999 Pozzi 1999 Kuo 2000 Mszros 2000Ver

12、waest 2000 Hou 2001 Song 2001Hou 2002Romanelli 2002Total(95%CI)MEPM n/N 23/2951/59 27/3468/78 105/110 28/28 97/99 94/95 79/82 80/82 147/153 58/59 122/126 68/90 80/82 56/66 30/34 42/43 33/34 44/48 23/25 65/80 67/87 37/42 28/30 63/70 45/52 1817Weight%1.42 3.22 1.71 3.87 6.56 5.66 5.46 5.03 4.96 8.553.

13、26 7.024.284.96 3.05 1.93 2.51 1.93 2.731.38 6.17 3.812.22 1.70 3.83 2.79100.00RR(fixed)95%CI 0.94(0.73-1.22)0.97(0.85-1.11)1.02(0.80-1.30)1.08(0.94-1.24)1.01(0.95-1.07)Not estimable 1.03(0.97-1.08)1.00(0.97-1.03)1.02(0.96-1.09)1.01(0.96-1.07)1.06(1.00-1.13)1.02(0.96-1.09)1.07(1.00-1.15)0.98(0.83-1.

14、16)1.01(0.96-1.07)1.16(0.97-1.39)1.04(0.87-1.25)1.03(0.94-1.12)1.15(0.99-1.33)1.02(0.90-1.16)1.05(0.87-1.26)1.03(0.91-1.16)1.13(0.94-1.36)1.03(0.87-1.22)1.04(0.89-1.21)1.03(0.92-1.16)1.00(0.86-1.17)1.04(1.01-1.06)0.7 1 1.5RR(fixed)95%CI in the treatment of severe infections(27 RCTs)Total events:1660

15、(MEPM),1731(IPM/CS)Test for heterogeneity:Chi=15.37,df=25(p=0.93),I=0%Test for overall effect:Z=3.18(p=0.001)favors IPM/CS n/N 21/2550/56 28/3660/74 105/111 31/31 86/90 81/82 83/88 79/82 134/148 48/50 110/122 67/87 79/82 49/67 33/39 39/41 33/39 44/49 22/25 220/278 62/91 35/41 27/30 61/70 44/51 1985美

16、美平平好好亚亚胺胺培培南南好好Study or sub-category Hara 1992a Hara 1992bKumazawa 1992a Kumazawa 1992b Kanellakopoulou1993Brismar 1995 Cox 1995Geroulanos 1995 Hamacher 1995Morandini 1995 Colardyn 1996 Garau 1997 Tonelli 1997Pozzi 1999 Kuo 2000 Verwaest 2000 Song 2001Romanelli 2002Total(95%CI)MEPM n/N 11/3426/41 2/

17、4015/88 7/30 26/132 37/116 45/116 12/85 22/163 39/106 34/76 1/43 3/48 4/25 50/107 1/30 3/52 1332 IPM/CS n/N 13/2830/41 11/4111/84 8/32 36/117 62/119 42/116 16/88 23/155 34/98 36/75 1/43 3/49 6/25 44/105 1/30 3/51 1297Weight%3.71 7.80 2.82 2.93 2.01 9.92 15.91 10.92 4.09 6.13 9.18 9.42 0.26 0.77 1.56

18、 11.54 0.26 0.79100.00RR(fixed)95%CI 0.70(0.37-1.31)0.87(0.64-1.17)0.19(0.04-0.79)1.30(0.63-2.67)0.93(0.39-2.26)0.64(0.41-0.99)0.61(0.45-0.84)1.07(0.77-1.49)0.78(0.39-1.54)0.91(0.53-1.56)1.06(0.73-1.53)0.93(0.66-1.31)1.00(0.06-15.48)1.02(0.22-4.81)0.67(0.21-2.08)1.12(0.82-1.51)1.00(0.07-15.26)0.98(0

19、.21-4.63)0.87(0.77-0.97)0.1 1 10RR(fixed)95%CITotal events:338(MEPM),380(IPM/CS)Test for heterogeneity:Chi=18.52,df=17(p=0.36),I=8.2%Test for overall effect:Z=2.40(p=0.02)in the treatment of severe infections(27 RCTs)Curr Med Res Opin 21(5),785-794;2005美美平平好好亚亚胺胺培培南南好好化学结构与理化性质内容概要内容概要抗菌活性PK/PD临床疗效安

20、全性美平的安全性美平的安全性 美平的肾毒性小（猴）美平的肾毒性小（猴）急性肾小管坏死急性肾小管坏死MEPM 180mg/kg(n=6)500mg/kg(n=6)IPM 180mg/kg(n=6)CAZ 500mg/kg(n=6)井上 薰 et.:Chemotherapy,40(S-1),222,19920255075100(%)无异常无异常轻度轻度中度中度重度重度Control (n=12)肾肾小球小球滤过滤过肾小管上皮细胞坏死阻断阻断有机阴离子游离抑制剂有机阴离子游离抑制剂西司他丁西司他丁 亚胺培南亚胺培南 美平美平肾肾小球小球滤过滤过美平卓越的安全性肾脏美平卓越的安全性肾脏诱发痉挛的机制诱

21、发痉挛的机制-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)抑制性神抑制性神经递质经递质美美 平平GABA 受受 体体脑脑神神经细经细胞胞碳青碳青霉霉烯烯类抗生素的中枢毒性与其类抗生素的中枢毒性与其2位位侧链侧链碱性的强弱碱性的强弱 及及侧链侧链的的空间空间理化性理化性质质有关有关突触后膜突触后膜脑脑神神经细经细胞胞突触前膜突触前膜亚胺培南亚胺培南Peter Linden,Drug Safety 2007;30(8):657-668美平美平(5893例例)的安全性与亚胺培南（的安全性与亚胺培南（2567例）、头孢菌素联合治例）、头孢菌素联合治疗疗(2418例例)比较比较以头孢类为基础的治疗：所使用的头孢类抗生素

22、包括头孢他啶、头孢噻肟、和头孢曲松 脑膜炎以外感染患者中治疗过程中与药物相关的癫痫发作的发生率脑膜炎以外感染患者中治疗过程中与药物相关的癫痫发作的发生率美美 平平发生率发生率8.43%头孢菌素类头孢菌素类所有痉挛所有痉挛12.18%与药物相关的痉挛与药物相关的痉挛0%0%亚胺培南因中枢毒性大而未被批准用于治疗脑膜炎患者。亚胺培南因中枢毒性大而未被批准用于治疗脑膜炎患者。美平美平(5893例例)的安全性与亚胺培南（的安全性与亚胺培南（2567例）、头孢菌素联合治例）、头孢菌素联合治疗疗(2418例例)比较比较治疗脑膜炎患者时，与药物相关的痉挛发生率以头孢类为基础的治疗：所使用的头孢类抗生素包括头

23、孢他啶、头孢噻肟、和头孢曲松Peter Linden,Drug Safety 2007;30(8):657-668Odio CM,et al.Pediatr Infect Dis J 1999;18(7):581-90在137例用美平治疗细菌性脑膜炎的儿童中未报道与美罗培南相关的癫痫发作美平治疗各种感染患者的消化道副作用美平治疗各种感染患者的消化道副作用Peter Linden,Drug Safety 2007;30(8):657-668美平的安全性美平的安全性儿儿童、老年人、糖尿病、免疫受损损、肾肾功能受损损、中枢枢受损损患者的首选选碳青碳青霉烯药烯药物化学结构与理化性质内容概要内容概要抗菌

24、活性PK/PD临床疗效安全性在指南中的地位与评价美平的指南中的地位与评价美平的指南中的地位与评价2005 ATS 指南初始治疗、优化治疗和MDR病原菌抗生素应用热病2008 The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 治疗绿脓杆菌 美平为推荐的第一选择药P63，绿脓杆菌：治疗期间可能会出现内酰胺类的耐药（亚胺培南/西司他丁、头孢他啶）（AAC43：883,1999）P72，亚胺培南：有报道绿脓杆菌对之耐药美国指南 2008ANTIBIOTHIC ESSENTIALS 经验性治疗HAP/VAP治疗治疗2周。周。HAP:院内获得性肺炎VAP:呼吸机相关性肺

25、炎分类分类 常见致病菌常见致病菌 首选抗生素首选抗生素 IV 替换抗生素替换抗生素 IV经验性经验性治疗治疗绿脓杆菌绿脓杆菌*大肠杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌粘质沙雷氏菌粘质沙雷氏菌美平美平 1g q8h亚胺培南亚胺培南 0.5g q6h(有耐药可能的致病菌如绿脓，用有耐药可能的致病菌如绿脓，用 1g q6-8h)头孢吡肟头孢吡肟 2g q8h哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 4.5g q6h*如确定为绿脓杆菌肺炎，需联合治疗经验性治疗下呼吸道感染经验性治疗下呼吸道感染 2005年年革兰氏阴革兰氏阴性杆菌所性杆菌所致的肺炎致的肺炎绿脓杆菌绿脓杆菌大肠杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌肺炎

26、克雷白杆菌粘质沙雷氏菌粘质沙雷氏菌美平美平 1g q8h头孢吡肟头孢吡肟 2g q8h哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 4.5g q8hA药药美平美平 1g q8h头孢吡肟头孢吡肟 2g q8hB药药绿脓杆菌：绿脓杆菌：环丙沙星环丙沙星 400mg q12h阿米卡星阿米卡星 1g q24h非绿脓杆菌：非绿脓杆菌：环丙沙星环丙沙星 400mg q12h左氧氟沙星左氧氟沙星 750mg q24h氨曲南氨曲南 2g q8h2002年年革兰氏阴革兰氏阴性杆菌所性杆菌所致的肺炎致的肺炎绿脓杆菌绿脓杆菌大肠杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌粘质沙雷氏菌粘质沙雷氏菌头孢吡肟头孢吡肟 2g q8h美平

27、美平 1g q8h亚胺培南亚胺培南 1g q6h哌拉西林哌拉西林 4g q8hA药药头孢吡肟头孢吡肟 2g q8h美平美平 1g q8hB药药左氧氟沙星左氧氟沙星 500mg q24h加替沙星加替沙星 400mg q24h莫西沙星莫西沙星 400mg q24h阿米卡星阿米卡星 1g q24h氨曲南氨曲南 2g q8h 年度年度 疾病疾病 常见致病菌常见致病菌 首选抗生素首选抗生素 替换抗生素（替换抗生素（A药药+B药）药）院内获得性肺炎院内获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎治疗治疗 2周周 PHYSICIANS PRESS ANTIBIOTHIC ESSENTIALS 2003/20

28、02Burke A.CUNHA,M.D.Infectious Disease Division of Winthrop-University Hospital,State University of New York美 平 的 推 荐 剂 量美 平 的 推 荐 剂 量p治疗院内获得性肺炎、腹膜炎、败血症、中性粒细胞减少伴感染：1g/次，q8hp治疗肺炎、尿路感染、妇科感染例如子宫内膜炎、皮肤及软组织感染：0.5g/次，q8hp治疗脑膜炎：2g/次，q8h危重病人推荐使用剂量可达危重病人推荐使用剂量可达6g/6g/日日.v亚胺培南由于可能增加中枢神经系统毒性，危重病人中推荐使用剂亚胺培南由于可能

29、增加中枢神经系统毒性，危重病人中推荐使用剂量不超过量不超过4g/day4g/day。S.Ragnar Norrby.Infections Diseases in Clinical Practice 1997,6(5):291-303停止处方原因调查 Source:MCRI停止处方的原因Source:MCRI亚亚胺培南胺培南呼吸科医生：对肺炎克雷伯菌无效 出现肾脏衰竭或胃肠道不良反应（呕吐）上市新碳青霉烯类药物比其他碳青霉烯疗效差 血液科医生：美平比亚胺培南更安全 美平比亚胺培南更有效 有比亚胺培南更有效的其他碳青霉烯 溶解性差 由于抽搐转为处方其他碳青霉烯 出现CNS 和抽搐的不良反应 出现肾

30、脏和肝脏衰竭 了解 CNS 不良反应增加耐药 胃肠道不良反应担心担心安全性安全性低低抗菌活性抗菌活性敏感性敏感性降低降低 溶解性溶解性差差美平不同与泰能的十大临床优势美平不同与泰能的十大临床优势疗效疗效安全性安全性方便方便广谱而强力的抗菌活性：革兰阴性菌包括广谱而强力的抗菌活性：革兰阴性菌包括绿脓杆菌和流感嗜血杆菌绿脓杆菌和流感嗜血杆菌被批准治疗多种适应症，覆盖更多细菌上市近上市近10年维持低的耐药率年维持低的耐药率可基于PK/PD理论使用更少肾毒性单药治疗更少肾毒性单药治疗更少中枢毒性更少中枢毒性使用方便使用方便更佳的费用/效果比丰富的临床和非临床证据全球No.1.碳青霉烯美平美平美平可提供充足的用量美平可提供充足的用量