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1、10/13/2022医学遗传学医学知识医学遗传学医学知识v 病例：病例：v 李某，李某，2020岁，男性，自诉半年前双眼视力下降，右眼视力岁，男性，自诉半年前双眼视力下降，右眼视力0.10.1，左眼，左眼0.30.3，矫正不应。双眼底视盘颞侧色淡（右眼，矫正不应。双眼底视盘颞侧色淡（右眼重），鼻侧略充血。右眼有中心及旁中心暗点，左眼有旁重），鼻侧略充血。右眼有中心及旁中心暗点，左眼有旁中心暗点，视觉诱发电位双眼中心暗点，视觉诱发电位双眼P100P100波峰潜时延长，眼压正波峰潜时延长，眼压正常。给与大剂量皮质类固醇激素等药物治疗后无明显好转。常。给与大剂量皮质类固醇激素等药物治疗后无明显好转。

2、临床诊断为临床诊断为LeberLeber遗传性视神经病。遗传性视神经病。v 家族史：先证者的母亲、两个舅舅及外祖母同患此病；其家族史：先证者的母亲、两个舅舅及外祖母同患此病；其姨母正常，但其三个子女中有一儿一女同患此病，另一个姨母正常，但其三个子女中有一儿一女同患此病，另一个女儿正常；先证者的哥哥和姐姐也同患该病，两个舅舅的女儿正常；先证者的哥哥和姐姐也同患该病，两个舅舅的所有子女均正常。所有子女均正常。医学遗传学医学知识 医学遗传学2v系谱分析：系谱分析：医学遗传学医学知识 医学遗传学310/13/2022第六章 线粒体遗传病（Mitochondrial genetic disease）医学

3、遗传学医学知识v掌握掌握：线粒体基因组的结构和遗传特点；线粒线粒体基因组的结构和遗传特点；线粒体基因组的突变类型。体基因组的突变类型。v了解了解:各线粒体遗传病发病的分子机制。各线粒体遗传病发病的分子机制。教学要求教学要求 医学遗传学医学知识 医学遗传学5医学遗传学医学知识 医学遗传学6医学遗传学医学知识 医学遗传学7第一节第一节 线粒体基因组线粒体基因组医学遗传学医学知识 医学遗传学8一、线粒体基因组的结构特征一、线粒体基因组的结构特征医学遗传学医学知识 医学遗传学9一、线粒体基因组的结构特征一、线粒体基因组的结构特征医学遗传学医学知识 医学遗传学10一、线粒体基因组的结构特征一、线粒体基因

4、组的结构特征医学遗传学医学知识 医学遗传学11一、线粒体基因组的结构特征一、线粒体基因组的结构特征医学遗传学医学知识 医学遗传学12v（一）半自主性（一）半自主性 v（二）遗传密码和通用密码不完全相同（二）遗传密码和通用密码不完全相同v（三）（三）mtDNAmtDNA为母系遗传为母系遗传v（四）同质性与异质性（四）同质性与异质性v（五）（五）mtDNAmtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离过复制分离v（六）（六）mtDNAmtDNA具阈值效应的特性具阈值效应的特性v（七）（七）mtDNAmtDNA的突变率极高的突变率极高 二、线粒体基因组的遗传特征二、

5、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识 医学遗传学13v（一）半自主性（一）半自主性 线粒体虽具有自己的遗传体系，但其功能又线粒体虽具有自己的遗传体系，但其功能又受到核受到核DNADNA的影响。的影响。ComplexSubunitsNuclearmtDNA41347440111011310314122837013二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识 医学遗传学14v（二）线粒体基因组的遗传密码和通用密码不同（二）线粒体基因组的遗传密码和通用密码不同二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征密码子密码子 nDNAnDNA（通用密码）（通用密码）mtD

6、NAmtDNAUGAUGA终止密码终止密码色氨酸色氨酸AUAAUA异亮氨酸异亮氨酸 甲硫氨酸甲硫氨酸AGA AGA 精氨酸精氨酸终止密码终止密码AGGAGG精氨酸精氨酸终止密码终止密码nDNAnDNA与与mtDNAmtDNA遗传密码的部分差异遗传密码的部分差异v线粒体线粒体tRNAtRNA兼用性也较强，仅用兼用性也较强，仅用2222个个tRNAtRNA识别多达识别多达4848个个密码子。密码子。医学遗传学医学知识 医学遗传学15v（三）（三）mtDNAmtDNA为母系遗传为母系遗传v母系遗传（母系遗传（maternal inheritancematernal inheritance）：）：指母

7、亲将指母亲将mtDNAmtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNAmtDNA传递给下一代。传递给下一代。二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识 医学遗传学16v（四）同质性与异质性（四）同质性与异质性v同质性（同质性（homoplasmyhomoplasmy）：）：同一组织或细胞中的同一组织或细胞中的mtDNAmtDNA分子都是一致的。分子都是一致的。v异质性（异质性（heteroplasmyheteroplasmy）：）：同一组织或细胞中有同一组织或细胞中有两种或两种以上两种或两种以上mtDNAmtDNA共存

8、，一种为野生型，另一共存，一种为野生型，另一种为突变型。种为突变型。二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识 医学遗传学17v（四）同质性与异质性（四）同质性与异质性v同质性（同质性（homoplasmyhomoplasmy）v异质性（异质性（heteroplasmyheteroplasmy）v表现为：不同的个体、组织、细胞或线粒体内有不表现为：不同的个体、组织、细胞或线粒体内有不同的同的mtDNAmtDNA拷贝；同一个体在不同的发育时期产生拷贝；同一个体在不同的发育时期产生不同的不同的mtDNAmtDNA。v不同组织异质性不同。不同组织异质性不同。vmtDNAm

9、tDNA编码区和非编码区均可存在异质性编码区和非编码区均可存在异质性。二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识 医学遗传学18v（五）（五）mtDNAmtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离经过复制分离v线粒体数目从线粒体数目从1010万个万个锐减到锐减到少于少于100100个的过程称为个的过程称为遗传瓶颈遗传瓶颈（genetic bottle-neckgenetic bottle-neck）。）。v细胞分裂时，突变型和野生型细胞分裂时，突变型和野生型mtDNAmtDNA发生分离，随发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有

10、不同比例的机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型突变型mtDNAmtDNA分子，这种随机分配导致分子，这种随机分配导致mtDNAmtDNA异质异质性变化的过程称为性变化的过程称为复制分离复制分离。二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识 医学遗传学19v（六）（六）mtDNAmtDNA具阈值效应的特性具阈值效应的特性vmtDNAmtDNA突变可以影响线粒体氧化磷酸化的功能，引突变可以影响线粒体氧化磷酸化的功能，引起起ATPATP合成障碍，导致疾病发生。合成障碍，导致疾病发生。v突变的突变的mtDNAmtDNA数量达到一定程度时，才引起某种组数量达到一定程

11、度时，才引起某种组织或器官的功能异常，称为织或器官的功能异常，称为阈值效应阈值效应。v能引起特定组织器官功能障碍的突变能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNAmtDNA的最少的最少数量称数量称阈值阈值。二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识 医学遗传学20v（六）（六）mtDNAmtDNA具阈值效应的特性具阈值效应的特性v阈值效应的影响因素：阈值效应的影响因素：vmtDNAmtDNA突变率、突变类型突变率、突变类型v特定特定细胞或组织对能量的依赖程度细胞或组织对能量的依赖程度 脑骨骼肌心胰腺肾肝脑骨骼肌心胰腺肾肝组织细胞老化程度组织细胞老化程度同一组织的不同功

12、能状态同一组织的不同功能状态二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识 医学遗传学21v（七）（七）mtDNAmtDNA的突变率极高的突变率极高 mtDNA mtDNA的突变率比核的突变率比核DNADNA高高10102020倍，多态倍，多态现象普遍，尤其现象普遍，尤其D D环区是线粒体基因组中进化环区是线粒体基因组中进化速度最快的速度最快的DNADNA序列。序列。突变率高的原因？突变率高的原因？二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识 医学遗传学22v（七）（七）mtDNAmtDNA的突变率极高的突变率极高原因：原因：mtDNAmtDN

13、A的特殊结构：的特殊结构：缺乏组蛋白和其他缺乏组蛋白和其他DNADNA结合蛋白的保护；无损伤结合蛋白的保护；无损伤修复系统；没有内含子，修复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到其任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域基因组内的某一重要功能区域。独特的复制方式独特的复制方式：“D-D-环环”复制复制。处于高度氧化性的环境：处于高度氧化性的环境：mtDNAmtDNA与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反应与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反应性活性氧（性活性氧（ROSROS）和自由基。）和自由基。二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识 医学遗传学23第二节

14、第二节 线粒体基因组突变与疾病线粒体基因组突变与疾病医学遗传学医学知识 医学遗传学24v【广义广义】线粒体遗传病：线粒体遗传病：是指以是指以线粒体功能异常线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷核基因组的遗传缺陷以及以及二者之间的通讯缺陷二者之间的通讯缺陷。v【狭义狭义】线粒体遗传病：线粒体遗传病：是指由是指由mtDNAmtDNA突变突变（自（自发或遗传）所致的线粒体功能异常而引起的疾病。发或遗传）所致的线粒体功能异常而引起的疾病。v通常所指的线粒体遗传病为狭义的线粒体遗传病。通常所指的线粒体遗传病为狭义的线粒体遗传

15、病。医学遗传学医学知识 医学遗传学25v（一）点突变（一）点突变v 已知的由已知的由mtDNAmtDNA突变所引起的疾病中，突变所引起的疾病中，2/32/3的点突变发生的点突变发生在与线粒体内蛋白质翻译有关的在与线粒体内蛋白质翻译有关的tRNAtRNA或或rRNArRNA基因。基因。v（二）大片段重组（二）大片段重组v 包括缺失和重复，以缺失较为常见。大片段的缺失往往包括缺失和重复，以缺失较为常见。大片段的缺失往往涉及多个基因，导致线粒体氧化磷酸化功能严重下降。涉及多个基因，导致线粒体氧化磷酸化功能严重下降。v（三）（三）mtDNAmtDNA拷贝数量变化拷贝数量变化v mtDNAmtDNA拷贝

16、数量变化通常为拷贝数量减少。这种突变较少。拷贝数量变化通常为拷贝数量减少。这种突变较少。一、线粒体基因组突变类型一、线粒体基因组突变类型医学遗传学医学知识 医学遗传学26v是一组多系统疾病。是一组多系统疾病。v临床症状以临床症状以中枢神经系统中枢神经系统和骨和骨骼肌病变骼肌病变为特征。为特征。病变以中枢神经系统为主病变以中枢神经系统为主称为线粒体脑病；称为线粒体脑病；病变以骨骼肌为主病变以骨骼肌为主称为线粒体肌病称为线粒体肌病 病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌线粒体脑线粒体脑肌病。肌病。v线粒体疾病通常累及多个系统，表现型有高度差线粒体疾病通常累及多个系统，表现

17、型有高度差异异 二、常见线粒体遗传病二、常见线粒体遗传病医学遗传学医学知识 医学遗传学27v（一）（一）LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病 v（二）线粒体脑肌病（二）线粒体脑肌病 v（三）线粒体心肌病（三）线粒体心肌病v（四）帕金森病（四）帕金森病 v（五）糖尿病（五）糖尿病 二、常见线粒体遗传病二、常见线粒体遗传病医学遗传学医学知识 医学遗传学2811778 GA医学遗传学医学知识 医学遗传学30v衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性降低以及分裂终衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性降低以及分裂终末的组织中突变末的组织中突变mtDNAmtDNA积累密切相关。积累密切相关。vmtDNAmtDNA

18、突变类型主要是缺失。突变类型主要是缺失。三、线粒体基因突变与衰老三、线粒体基因突变与衰老医学遗传学医学知识 医学遗传学31为修复人类缺陷为修复人类缺陷DNADNA，英国政府开绿灯，英国政府开绿灯一个刚出生的婴儿竟有三个父母？一个刚出生的婴儿竟有三个父母？这究竟是怎么回事？这究竟是怎么回事？p20112011年年3 3月月2424日英国政府人类生育和胚胎学管理局颁日英国政府人类生育和胚胎学管理局颁发了一项发了一项“特殊执照特殊执照”:允许纽卡斯尔大学利用三个允许纽卡斯尔大学利用三个基因父母创造人类胚胎，目的：以医疗为目的的基因基因父母创造人类胚胎，目的：以医疗为目的的基因修补研究。修补研究。医学

19、遗传学医学知识 医学遗传学32本章要求掌握本章要求掌握。小小 结结医学遗传学医学知识 医学遗传学33mtDNAmtDNA的遗传学特征。的遗传学特征。复习思考题及作业复习思考题及作业 医学遗传学医学知识 医学遗传学34第七章第七章 多基因遗传病多基因遗传病下次课预习要点下次课预习要点 医学遗传学医学知识 医学遗传学35v1 1下面关于下面关于mtDNAmtDNA的描述中，哪一项是不正确的？的描述中，哪一项是不正确的？vA AmtDNAmtDNA的表达与核的表达与核DNADNA无关无关 vB BmtDNAmtDNA是双链环状是双链环状DNA DNA vC CmtDNAmtDNA转录方式类似于原核细

20、胞转录方式类似于原核细胞 vD DmtDNAmtDNA有重链和轻链之分有重链和轻链之分 vE EmtDNAmtDNA的两条链都有编码功能的两条链都有编码功能练练 习习 题题 医学遗传学医学知识 医学遗传学36v2 2mtDNAmtDNA中编码中编码mRNAmRNA基因的数目为（基因的数目为（）vA A3737个个 vB B2222个个 vC C1717个个 vD D1313个个 vE E2 2个个练练 习习 题题 医学遗传学医学知识 医学遗传学37v3 3线粒体遗传不具有的特征为（线粒体遗传不具有的特征为（）vA A异质性异质性 vB B母系遗传母系遗传 vC C阈值效应阈值效应 vD D交叉

21、遗传交叉遗传 vE E高突变率高突变率练练 习习 题题 医学遗传学医学知识 医学遗传学38v4 4最早发现与最早发现与mtDNAmtDNA突变有关的疾病是（突变有关的疾病是（）vA A遗传性代谢病遗传性代谢病 vB BLeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病 vC C白化病白化病 vD D分子病分子病 vE E苯丙酮尿症苯丙酮尿症练练 习习 题题 医学遗传学医学知识 医学遗传学39v5 5最易受阈值效应的影响而受累的组织是（最易受阈值效应的影响而受累的组织是（）vA A心脏心脏 vB B肝脏肝脏 vC C骨骼肌骨骼肌 vD D肾脏肾脏 vE E中枢神经系统中枢神经系统 练练 习习 题题

22、 医学遗传学医学知识 医学遗传学40v6.6.遗传瓶颈效应指（遗传瓶颈效应指（）vA A卵细胞形成期卵细胞形成期mtDNAmtDNA数量剧减数量剧减 vB B卵细胞形成期卵细胞形成期nDNAnDNA数量剧减数量剧减 vC C受精过程中受精过程中nDNAnDNA数量剧减数量剧减 vD D受精过程中受精过程中mtDNAmtDNA数量剧减数量剧减 vE E卵细胞形成期突变卵细胞形成期突变mtDNAmtDNA数量剧减数量剧减 练练 习习 题题 医学遗传学医学知识 医学遗传学41v7 7mtDNAmtDNA高突变率的原因是（多选）高突变率的原因是（多选）vA A缺乏有效的修复能力缺乏有效的修复能力 vB B基因排列紧凑基因排列紧凑 vC C易发生缺失易发生缺失 vD D缺乏非组蛋白保护缺乏非组蛋白保护 vE E复制频率过低复制频率过低练练 习习 题题 医学遗传学医学知识 医学遗传学42医学遗传学医学知识 医学遗传学43