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1、10/13/2022医学遗传学讲课医学遗传学讲课案例：案例：刘某，刘某，3 32 2岁，男性，自诉其从母亲身上继承岁，男性，自诉其从母亲身上继承了一种奇怪疾病，半年前突发双眼视力障碍，视了一种奇怪疾病，半年前突发双眼视力障碍，视物模糊。同时下肢无力物模糊。同时下肢无力,继而不能行走继而不能行走。医学遗传学讲课 医学遗传学2v家系调查家系调查：医学遗传学讲课 医学遗传学310/13/2022第六章 线粒体遗传病P58（Mitochondrial genetic disease）医学遗传学讲课医学遗传学讲课 医学遗传学5医学遗传学讲课 医学遗传学6第一节第一节 线粒体基因组线粒体基因组医学遗传学讲

2、课 医学遗传学7一、线粒体基因组的结构特征一、线粒体基因组的结构特征医学遗传学讲课 医学遗传学8一、线粒体基因组的结构特征一、线粒体基因组的结构特征医学遗传学讲课 医学遗传学9一、线粒体基因组的结构特征一、线粒体基因组的结构特征医学遗传学讲课 医学遗传学10一、线粒体基因组的结构特征一、线粒体基因组的结构特征医学遗传学讲课 医学遗传学11v（一）半自主性（一）半自主性 线粒体虽具有自己的遗传体系，但其功能又线粒体虽具有自己的遗传体系，但其功能又受到核受到核DNADNA的影响。的影响。ComplexSubunitsNuclearmtDNA41347440111011310314122837013

3、二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学讲课 医学遗传学12v（二）线粒体基因组的遗传密码和通用密码不同（二）线粒体基因组的遗传密码和通用密码不同二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征密码子密码子 nDNAnDNA（通用密码）（通用密码）mtDNAmtDNAUGAUGA终止密码终止密码色氨酸色氨酸AUAAUA异亮氨酸异亮氨酸 甲硫氨酸甲硫氨酸AGA AGA 精氨酸精氨酸终止密码终止密码AGGAGG精氨酸精氨酸终止密码终止密码nDNAnDNA与与mtDNAmtDNA遗传密码的部分差异遗传密码的部分差异v线粒体线粒体tRNAtRNA兼用性也较强，仅用兼用性也较强

4、，仅用2222个个tRNAtRNA识别多达识别多达4848个个密码子。密码子。医学遗传学讲课 医学遗传学13v（三）（三）mtDNAmtDNA为母系遗传为母系遗传v母系遗传（母系遗传（maternal inheritancematernal inheritance）：）：指母亲将指母亲将mtDNAmtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNAmtDNA传递给下一代。传递给下一代。二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学讲课 医学遗传学14机制机制:精卵结合时，精子提供的主要是核精卵结合时，精子提供的主要是核DNADNA，受

5、精，受精卵的胞质绝大部分来自卵子，即受精卵中的卵的胞质绝大部分来自卵子，即受精卵中的mtDNAmtDNA几乎几乎都是母亲提供的。都是母亲提供的。医学遗传学讲课 医学遗传学15线粒体遗传理论的临床运用线粒体遗传理论的临床运用利用核移植技术阻断线粒体病的遗传利用核移植技术阻断线粒体病的遗传核核转转移移去去核核医学遗传学讲课 医学遗传学16 20112011年年3 3月月2424日英国政府人类生育和胚胎日英国政府人类生育和胚胎学管理局颁发了一项学管理局颁发了一项“特殊执照特殊执照”：允许纽卡：允许纽卡斯尔大学利用三个斯尔大学利用三个基因父母基因父母创造人类胚胎，目创造人类胚胎，目的：以医疗为目的基因

6、修补研究。的：以医疗为目的基因修补研究。为修复人类缺陷为修复人类缺陷DNADNA，英国政府开绿灯，英国政府开绿灯使一个刚出生的婴儿竟有三个父母？使一个刚出生的婴儿竟有三个父母？医学遗传学讲课 医学遗传学17v（四）同质性与异质性（四）同质性与异质性v同质性（同质性（homoplasmyhomoplasmy）：）：同一组织或细胞中的同一组织或细胞中的mtDNAmtDNA分子都是一致的。分子都是一致的。v异质性（异质性（heteroplasmyheteroplasmy）：）：同一组织或细胞中有同一组织或细胞中有两种或两种以上两种或两种以上mtDNAmtDNA共存，一种为野生型，另一共存，一种为野生

7、型，另一种为突变型。种为突变型。二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学讲课 医学遗传学18v（四）同质性与异质性（四）同质性与异质性v同质性（同质性（homoplasmyhomoplasmy）v异质性（异质性（heteroplasmyheteroplasmy）v表现为：不同的个体、组织、细胞、线粒体内有不表现为：不同的个体、组织、细胞、线粒体内有不同的同的mtDNAmtDNA拷贝；同一个体在不同的发育时期产生拷贝；同一个体在不同的发育时期产生不同的不同的mtDNAmtDNA。v不同组织异质性不同。不同组织异质性不同。vmtDNAmtDNA编码区和非编码区均可存在异质性编

8、码区和非编码区均可存在异质性。二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学讲课 医学遗传学19v（五）（五）mtDNAmtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离经过复制分离v线粒体数目从线粒体数目从1010万个万个锐减到锐减到少于少于100100个的过程称为个的过程称为遗传瓶颈遗传瓶颈（genetic bottle-neckgenetic bottle-neck）。）。v细胞分裂时，突变型和野生型细胞分裂时，突变型和野生型mtDNAmtDNA发生分离，随发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不

9、同比例的突变型突变型mtDNAmtDNA分子，这种随机分配导致分子，这种随机分配导致mtDNAmtDNA异质异质性变化的过程称为性变化的过程称为复制分离复制分离。二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学讲课 医学遗传学20v（六）（六）mtDNAmtDNA具阈值效应的特性具阈值效应的特性vmtDNAmtDNA突变可以影响线粒体氧化磷酸化的功能，引突变可以影响线粒体氧化磷酸化的功能，引起起ATPATP合成障碍，导致疾病发生。合成障碍，导致疾病发生。v突变的突变的mtDNAmtDNA数量达到一定程度时，才引起某种组数量达到一定程度时，才引起某种组织或器官的功能异常，称为织或器

10、官的功能异常，称为阈值效应阈值效应。v能引起特定组织器官功能障碍的突变能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNAmtDNA的最少的最少数量称数量称阈值阈值。二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学讲课 医学遗传学21v（六）（六）mtDNAmtDNA具阈值效应的特性具阈值效应的特性v阈值效应的影响因素：阈值效应的影响因素：mtDNAmtDNA突变率、突变类型突变率、突变类型特定特定细胞或组织对能量的依赖程度细胞或组织对能量的依赖程度 脑骨骼肌心胰腺肾肝脑骨骼肌心胰腺肾肝组织细胞老化程度组织细胞老化程度同一组织的不同功能状态同一组织的不同功能状态二、线粒体基因组的遗传特征二

11、、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学讲课 医学遗传学22v（七）（七）mtDNAmtDNA的突变率极高的突变率极高 mtDNAmtDNA的突变率比核的突变率比核DNADNA高高10102020倍，多态倍，多态现象普遍，尤其现象普遍，尤其D D环区是线粒体基因组中进化环区是线粒体基因组中进化速度最快的速度最快的DNADNA序列。序列。突变率高的原因？突变率高的原因？二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学讲课 医学遗传学23v（七）（七）mtDNAmtDNA的突变率极高的突变率极高 mtDNAmtDNA的突变率比核的突变率比核DNADNA高高10102020倍，倍，多态多态现

12、象普遍现象普遍，尤其，尤其D D环区是线粒体基因组中进化环区是线粒体基因组中进化速度最快的速度最快的DNADNA序列。序列。这种多态性提供了很好的遗传标记，适用于生这种多态性提供了很好的遗传标记，适用于生物进化，种族迁移，亲缘关系鉴定物进化，种族迁移，亲缘关系鉴定。二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学讲课 医学遗传学24 在现代各种族中，非洲人之在现代各种族中，非洲人之间的线粒体间的线粒体DNADNA的差异最大的差异最大,从从而推测现代人类的线粒体而推测现代人类的线粒体DNADNA均均来自非洲的一位女性，她是人来自非洲的一位女性，她是人类各种族的共同祖先，被称为类各种

13、族的共同祖先，被称为“线粒体夏娃线粒体夏娃”，这一理论因，这一理论因此被称为此被称为“夏娃夏娃”理论理论。医学遗传学讲课 医学遗传学25v（七）（七）mtDNAmtDNA的突变率极高的突变率极高原因：原因：mtDNAmtDNA的特殊结构：的特殊结构：缺乏组蛋白和其他缺乏组蛋白和其他DNADNA结合蛋白的保护；无损伤结合蛋白的保护；无损伤修复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到其修复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。基因组内的某一重要功能区域。独特的复制方式独特的复制方式：“D-D-环环”复制复制。处于高度氧化性的环境：处于高度氧化性的环境：mtDNAmt

14、DNA与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反应与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反应性活性氧（性活性氧（ROSROS）和自由基。）和自由基。二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学讲课 医学遗传学26第二节第二节 线粒体基因组突变与疾病线粒体基因组突变与疾病医学遗传学讲课 医学遗传学27v【广义广义】线粒体遗传病：线粒体遗传病：是指以是指以线粒体功能异常线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷核基因组的遗传缺陷以及以及二者之间的通讯缺陷二者之间的通讯缺陷。v【狭义狭义】线粒体遗传病：线粒体遗传病：是指

15、由是指由mtDNAmtDNA突变突变（自（自发或遗传）所致的线粒体功能异常而引起的疾病。发或遗传）所致的线粒体功能异常而引起的疾病。v通常所指的线粒体遗传病为狭义的线粒体遗传病。通常所指的线粒体遗传病为狭义的线粒体遗传病。医学遗传学讲课 医学遗传学28v（一）点突变（一）点突变v 已知的由已知的由mtDNAmtDNA突变所引起的疾病中，突变所引起的疾病中，2/32/3的点突变发生的点突变发生在与线粒体内蛋白质翻译有关的在与线粒体内蛋白质翻译有关的tRNAtRNA或或rRNArRNA基因。基因。v（二）大片段重组二）大片段重组v 包括包括缺失和重复缺失和重复，以缺失较为常见。大片段的缺失往往，以

16、缺失较为常见。大片段的缺失往往涉及多个基因，导致线粒体氧化磷酸化功能严重下降。涉及多个基因，导致线粒体氧化磷酸化功能严重下降。v（三）（三）mtDNAmtDNA拷贝数量拷贝数量变化变化v mtDNAmtDNA拷贝数量变化通常为拷贝数量减少。这种突变较少。拷贝数量变化通常为拷贝数量减少。这种突变较少。一、线粒体基因组突变类型一、线粒体基因组突变类型医学遗传学讲课 医学遗传学29v（一）（一）LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病 v（二）线粒体脑肌病（二）线粒体脑肌病 v（三）线粒体心肌病（三）线粒体心肌病v（四）帕金森病（四）帕金森病 v（五）糖尿病（五）糖尿病 二、常见线粒体遗传病

17、二、常见线粒体遗传病医学遗传学讲课 医学遗传学31（一）（一）LeberLeber遗传性视神经病（遗传性视神经病（LHONLHON）18711871年由德国眼科医师年由德国眼科医师LeberLeber首次报道。该病首次报道。该病是人类发现的第一种母系遗传的疾病，迄今尚未是人类发现的第一种母系遗传的疾病，迄今尚未发现有一个男性患者将此病传给后代的例子。发现有一个男性患者将此病传给后代的例子。男女发病比例为男女发病比例为4:14:1。患者多在患者多在18182020岁发病。临床表现为双侧视神岁发病。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力

18、丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等如头痛、癫痫及心律失常等 二、常见线粒体遗传病二、常见线粒体遗传病医学遗传学讲课 医学遗传学32医学遗传学讲课 医学遗传学3311778 GA医学遗传学讲课 医学遗传学34本章要求掌握本章要求掌握。小小 结结医学遗传学讲课 医学遗传学35mtDNAmtDNA的遗传学特征。的遗传学特征。复习思考题及作业复习思考题及作业 医学遗传学讲课 医学遗传学36v1 1下面关于下面关于mtDNAmtDNA的描述中，哪一项是不正确的？的描述中，哪一项是不正确的？vA AmtDNAmtDNA的表达与核的

19、表达与核DNADNA无关无关 vB BmtDNAmtDNA是双链环状是双链环状DNA DNA vC CmtDNAmtDNA转录方式类似于原核细胞转录方式类似于原核细胞 vD DmtDNAmtDNA有重链和轻链之分有重链和轻链之分 vE EmtDNAmtDNA的两条链都有编码功能的两条链都有编码功能练练 习习 题题 医学遗传学讲课 医学遗传学37v2 2mtDNAmtDNA中编码中编码mRNAmRNA基因的数目为（基因的数目为（）vA A3737个个 vB B2222个个 vC C1717个个 vD D1313个个 vE E2 2个个练练 习习 题题 医学遗传学讲课 医学遗传学38v3 3线粒体

20、遗传不具有的特征为（线粒体遗传不具有的特征为（）vA A异质性异质性 vB B母系遗传母系遗传 vC C阈值效应阈值效应 vD D交叉遗传交叉遗传 vE E高突变率高突变率练练 习习 题题 医学遗传学讲课 医学遗传学39v4 4最早发现与最早发现与mtDNAmtDNA突变有关的疾病是（突变有关的疾病是（）vA A遗传性代谢病遗传性代谢病 vB BLeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病 vC C白化病白化病 vD D分子病分子病 vE E苯丙酮尿症苯丙酮尿症练练 习习 题题 医学遗传学讲课 医学遗传学40v5 5最易受阈值效应的影响而受累的组织是（最易受阈值效应的影响而受累的组织是（）

21、vA A心脏心脏 vB B肝脏肝脏 vC C骨骼肌骨骼肌 vD D肾脏肾脏 vE E中枢神经系统中枢神经系统 练练 习习 题题 医学遗传学讲课 医学遗传学41v6.6.遗传瓶颈效应指（遗传瓶颈效应指（）vA A卵细胞形成期卵细胞形成期mtDNAmtDNA数量剧减数量剧减 vB B卵细胞形成期卵细胞形成期nDNAnDNA数量剧减数量剧减 vC C受精过程中受精过程中nDNAnDNA数量剧减数量剧减 vD D受精过程中受精过程中mtDNAmtDNA数量剧减数量剧减 vE E卵细胞形成期突变卵细胞形成期突变mtDNAmtDNA数量剧减数量剧减 练练 习习 题题 医学遗传学讲课 医学遗传学42v7 7mtDNAmtDNA高突变率的原因是（多选）高突变率的原因是（多选）vA A缺乏有效的修复能力缺乏有效的修复能力 vB B基因排列紧凑基因排列紧凑 vC C易发生缺失易发生缺失 vD D缺乏非组蛋白保护缺乏非组蛋白保护 vE E复制频率过低复制频率过低练练 习习 题题 医学遗传学讲课 医学遗传学43医学遗传学讲课 医学遗传学44