医学课件-肾淀粉样变课件.ppt

1、肾脏淀粉样变性1 命命者者V irehow在在1860 年年命命名名,由由不不溶溶性性淀淀粉粉样样物物质质异异常常沉沉积积在在组组织织器器官官中中引引起起,因因其其接接触触碘碘与与硫硫酸酸时时出出现现与与淀淀粉粉相相似似的的反反应应而而得得名。名。2345淀粉样多肽淀粉样多肽(amyloidogenic polypep tides):这这是组成淀粉样物质的主体。不同来源的淀粉样物是组成淀粉样物质的主体。不同来源的淀粉样物质均有其独特的淀粉样多肽结构质均有其独特的淀粉样多肽结构,作为单体参与形作为单体参与形成多聚化成多聚化片层结构片层结构。迄今为止。迄今为止,已发现已发现20多种多种不同的淀粉样

2、多肽。不同的淀粉样多肽。淀粉样物质附加成分淀粉样物质附加成分6 血清淀粉样血清淀粉样P成分成分(serum amyloiPcomponent,SAP)SAP是一种糖蛋白是一种糖蛋白,在钙离子存在的情况下在钙离子存在的情况下,能通过能通过特殊模序和淀粉样物质共有构象结合特殊模序和淀粉样物质共有构象结合,抵制相应酶的蛋白抵制相应酶的蛋白水解作用水解作用,保护淀粉样物质保护淀粉样物质7 糖胺聚糖糖胺聚糖(glycosaminoglycans,GAGs)：GAGs是由二是由二糖糖(糖醛酸糖醛酸/己糖胺己糖胺)单位重复聚合形成的多糖链单位重复聚合形成的多糖链,可以和蛋可以和蛋白质核心共价结合，与淀粉样变

3、密切相关。白质核心共价结合，与淀粉样变密切相关。载脂蛋白载脂蛋白E：是一种富含精氨酸的碱性蛋白是一种富含精氨酸的碱性蛋白,可能通过发挥可能通过发挥病态分子伴侣病态分子伴侣(pathological chaperone)的作用的作用,参与淀粉参与淀粉样物质的沉积。样物质的沉积。8淀粉样变性发生机制蛋白质的蛋白质的特定折叠特定折叠是它正确行使其功能的基础。是它正确行使其功能的基础。如果折叠过程发生异常如果折叠过程发生异常,形成错误的空间结构形成错误的空间结构,蛋白蛋白质不仅丧失其生物学功能质不仅丧失其生物学功能,甚至可能导致疾病。甚至可能导致疾病。9影响蛋白质折叠方式的因素有影响蛋白质折叠方式的因

4、素有:蛋白质的氨基酸组成蛋白质的氨基酸组成环境因素：环境因素可以影响蛋白质特环境因素：环境因素可以影响蛋白质特定构象的形成。定构象的形成。纠错程序：该过程发生障碍纠错程序：该过程发生障碍,将导致异常将导致异常蛋白质的聚集。蛋白质的聚集。10在细胞内,蛋白质肽链在内质网中合成、折叠,通过细胞质控机制,分泌至细胞外;在细胞外,正常蛋白质可行使正常的功能,参与正常代谢。在特殊环境中,变异体易从完全折叠状态转变为部分折叠状态,重新经历生理性折叠途径的部分程序。在这一过程中,部分解链的多肽可以生成错构分子,从而发生自我聚集,形成淀粉样物质局部沉积。其中,寡聚体,或初原纤维,可以通过促进靶组织细胞的凋亡介

5、导细胞毒性。1113淀粉样变性病是病因及组成成分不同、临淀粉样变性病是病因及组成成分不同、临床表现相似的一组疾病。床表现相似的一组疾病。根据淀粉样蛋白主要构成分类根据淀粉样蛋白主要构成分类,有由轻链蛋有由轻链蛋白组成的轻链蛋白型白组成的轻链蛋白型(AL型型)(见于原发性淀见于原发性淀粉样变和多发性骨髓瘤伴发的淀粉样变粉样变和多发性骨髓瘤伴发的淀粉样变)由血清淀粉样相关蛋白降解产物组成的淀由血清淀粉样相关蛋白降解产物组成的淀粉样蛋白粉样蛋白A型型(AA型型)(见于继发性淀粉样变见于继发性淀粉样变和部分家族性淀粉样变和部分家族性淀粉样变)。141516 淀粉样变性病是一种由淀粉样蛋白在组织淀粉样变

6、性病是一种由淀粉样蛋白在组织内沉积引发的疾病。可累及多个系统及脏内沉积引发的疾病。可累及多个系统及脏器器,少数情况下仅发生在某一组织少数情况下仅发生在某一组织,累及肾脏累及肾脏者称为者称为肾淀粉样变肾淀粉样变。在肾脏病中在肾脏病中,它相对少见它相对少见,一般占全部肾活检一般占全部肾活检患者的患者的0.5%1.0%,占继发性肾脏疾病的占继发性肾脏疾病的4%5%。17肾淀粉样变是系统性淀粉样变性病的一个肾淀粉样变是系统性淀粉样变性病的一个组成部分。组成部分。其临床特点是其临床特点是:中老年中老年起病起病,多表现为多表现为肾病综肾病综合征合征,血尿不突出血尿不突出,治疗反应差治疗反应差,易发展为易发

7、展为肾功肾功能不全以及多系统受累能不全以及多系统受累(如巨舌、皮疹、肝如巨舌、皮疹、肝脾大、胃肠道功能异常、心肌肥厚、低血脾大、胃肠道功能异常、心肌肥厚、低血压等压等)。1819AL型淀粉样变性病是异常的轻链蛋白和少数重链蛋白沉积造成的部分病例可发现多发性骨髓瘤等单克隆免疫球蛋白异常沉积多数为无因可查的原发性淀粉样变性病近年的发病率在增高目前我们所见到的肾淀粉样变多属此类。20常有慢性破坏性炎症性的前驱病灶如：常有慢性破坏性炎症性的前驱病灶如：慢性空洞型肺结核、慢性空洞型肺结核、慢性化脓性骨髓炎、慢性化脓性骨髓炎、类风湿关节炎、类风湿关节炎、慢性支气管扩张症、慢性支气管扩张症、肺脓肿、肺脓肿、

8、期梅毒等期梅毒等,去除前驱性病灶是治疗继发性淀粉样变的关键去除前驱性病灶是治疗继发性淀粉样变的关键,21光镜下：可见无结构的特殊蛋白不均匀地光镜下：可见无结构的特殊蛋白不均匀地沉积于沉积于肾小球肾小球、小动脉小动脉乃至乃至肾间质肾间质,刚果红刚果红染色阳性。染色阳性。高锰酸钾氧化法可以对原发性和继发性淀高锰酸钾氧化法可以对原发性和继发性淀粉样变性病进行鉴别。粉样变性病进行鉴别。22原发性不受高锰酸钾氧化的影响原发性不受高锰酸钾氧化的影响,刚果红染刚果红染色仍为砖红色色仍为砖红色;继发性经高锰酸钾氧化后继发性经高锰酸钾氧化后,刚果红染色则转刚果红染色则转为阴性。为阴性。这一方法简便易行这一方法简

9、便易行,目前在国内仍常规使用。目前在国内仍常规使用。总之总之,典型肾淀粉样变单凭肾活检的光镜检典型肾淀粉样变单凭肾活检的光镜检查就可确诊查就可确诊,但是但是,早期肾淀粉样变诊断则比早期肾淀粉样变诊断则比较困难。较困难。23组织学改变均较轻微组织学改变均较轻微,仅表现为肾小仅表现为肾小球系膜细胞和系膜基质轻度节段性增生球系膜细胞和系膜基质轻度节段性增生,肾肾小球基底膜小球基底膜(GBM)空泡变性及轻度增厚空泡变性及轻度增厚(图图1)。2425262728293031323334免疫荧光免疫荧光:免疫球蛋白和补体均阴性免疫球蛋白和补体均阴性;有的有的仅表现为亮度较弱的仅表现为亮度较弱的IgG及及C

10、3 阳性阳性,沿肾小沿肾小球毛细血管壁沉积球毛细血管壁沉积;还有表现较弱的肾小球还有表现较弱的肾小球系膜区沉积的免疫球蛋白和补体系膜区沉积的免疫球蛋白和补体C33536轻链蛋白轻链蛋白(、)的的免疫电镜免疫电镜检测免疫电镜检测免疫电镜可见显示轻链沉积的胶体金颗粒特异定位可见显示轻链沉积的胶体金颗粒特异定位于淀粉样纤维部位于淀粉样纤维部位,每个病例均被单一品种每个病例均被单一品种轻链蛋白轻链蛋白(或或)标记。标记。标记结果与免疫荧光相似标记结果与免疫荧光相似(链链4 例例,链链11 例例),标记效率高标记效率高,特异性强特异性强(图图5)。37电镜观察电镜观察:均可在均可在系膜区系膜区见到小片状

11、杂乱分见到小片状杂乱分布的细纤维结构布的细纤维结构,纤维直径纤维直径810 nm,根据根据纤维直径和发病特点纤维直径和发病特点,符合淀粉样纤维。符合淀粉样纤维。部分肾小球部分肾小球基底膜基底膜的不同部位也可见束状的不同部位也可见束状或片状分布的淀粉样纤维或片状分布的淀粉样纤维,小动脉壁小动脉壁也可见也可见淀粉样纤维结构分布淀粉样纤维结构分布3839刚果红染色刚果红染色:电镜发现肾小球内的淀粉样纤电镜发现肾小球内的淀粉样纤维后维后,补作刚果红染色补作刚果红染色,显示肾小球内有强弱显示肾小球内有强弱不等的阳性表现不等的阳性表现4041临床表现 蛋白尿：是肾淀粉样变常见的临床表现。尿蛋白从少于500

12、mg/d到多于30g/d不等。许多患者肾病综合征表现，往往合并高胆固醇血症和高三酰甘油血症。严重低蛋白血症和利尿剂抵抗的水肿多见。肾功能损害：多数患者GFR随淀粉样蛋白的不断沉积而逐步降低。病变局限于小管间质时，蛋白尿轻微，Scr升高、GFR降低是其主要临床表现。肾小管功能异常：AL淀粉样变可伴有近端小管功能障碍，表现为肾性糖尿、肾小管性酸中毒，少数患者表现为Fanconi综合征。淀粉样蛋白沉积在集合管周围可引起肾源性尿崩症，临床少见。42低血压：低血压：淀粉样变患者常出现低血压，即使在肾功能淀粉样变患者常出现低血压，即使在肾功能不全晚期，高血压的发生率也明显低于其他原因所致不全晚期，高血压的

13、发生率也明显低于其他原因所致的肾功能不全，其主要原因是由心脏肾上腺及自主神的肾功能不全，其主要原因是由心脏肾上腺及自主神经受累所致。经受累所致。总的来说，小管间质病变的进展较小球病变者要总的来说，小管间质病变的进展较小球病变者要慢，慢，AA淀粉样变和遗传性淀粉样变进展比淀粉样变和遗传性淀粉样变进展比AL淀粉样变淀粉样变慢。目前尚缺乏淀粉样变沉积程度和临床表现相关性慢。目前尚缺乏淀粉样变沉积程度和临床表现相关性的充分研究，肾活检结果不能预测尿蛋白或的充分研究，肾活检结果不能预测尿蛋白或GFR降低降低程度。程度。43临床分期 临床前期(期)：无任何自觉症状及体征，辅助检查亦无异常。此期可长达5-6

14、年之久，常通过其他累及脏器的活检予以明确诊断。蛋白尿期(期)：蛋白尿为最早表现，程度不等。蛋白尿的程度与淀粉样蛋白在肾小球的沉积部位及程度有关，可表现为无症状性蛋白尿。肾病综合征期(期)：多为难治性肾征，可并发肾静脉血栓，影像学检查见肾脏增大。一旦出现肾病综合征期，病情进展迅速，预后差，存活3年者不超过10。44终末期肾脏病期终末期肾脏病期(期期)：继肾病综合征之后出现进行性肾功能：继肾病综合征之后出现进行性肾功能减退，重症死于肾衰竭。由肾病综合征发展至终末期肾脏病一减退，重症死于肾衰竭。由肾病综合征发展至终末期肾脏病一般需般需1-3年不等。年不等。淀粉样物质沉积于肾小球的程度亦与肾功能相关。

15、肾小管及肾淀粉样物质沉积于肾小球的程度亦与肾功能相关。肾小管及肾间质偶可受累，部分病例有肾性糖尿、肾小管酸中毒及低钾血间质偶可受累，部分病例有肾性糖尿、肾小管酸中毒及低钾血症等表现。症等表现。大部分病人在大部分病人在、期被漏诊或误诊，到期被漏诊或误诊，到、期就疗效差，期就疗效差，所以肾脏病理检查显得尤为重要。所以肾脏病理检查显得尤为重要。45肾外器官表现原发性淀粉样变：常见消瘦、疲乏等非特异性表现，伴多脏器受累。50以上患者有消化系统受累，常出现腹泻、便秘；75以上患者伴肝脏受累，主要表现为肝大；40累及心脏，引起心肌病变、心脏扩大、心律失常及传导阻滞，严重者可猝死，为最常见死因；舌受累表现为

16、巨舌；自主神经受累可表现为直立性低血压、胃肠功能紊乱等；周围神经受累可表现为多发性周围神经炎、肢端感觉异常、肌张力低下和腱反射低下；骨髓受累可引起代偿性红细胞增多症；40的患者可有皮肤受累。46自主神经受累可表现为直立性低血压、胃肠功能紊乱等；自主神经受累可表现为直立性低血压、胃肠功能紊乱等；周围神经受累可表现为多发性周围神经炎、肢端感觉周围神经受累可表现为多发性周围神经炎、肢端感觉异常、肌张力低下和腱反射低下；骨髓受累可引起代偿性异常、肌张力低下和腱反射低下；骨髓受累可引起代偿性红细胞增多症；红细胞增多症；40的患者可有皮肤受累的患者可有皮肤受累。47肾外器官表现 继发性肾淀粉样变：多继发于

17、类风湿性关节炎、慢性感染性继发性肾淀粉样变：多继发于类风湿性关节炎、慢性感染性疾病疾病(如结核、支气管扩张、慢性化脓性感染和肠道感染等如结核、支气管扩张、慢性化脓性感染和肠道感染等)或或肿瘤等，肝、脾肿大为常见表现，重症患者可有肝功能减退肿瘤等，肝、脾肿大为常见表现，重症患者可有肝功能减退、门脉压升高、腹水等表现，黄疸罕见。、门脉压升高、腹水等表现，黄疸罕见。家族性淀粉样变：属于常染色体显性遗传。临床表现为反复家族性淀粉样变：属于常染色体显性遗传。临床表现为反复发作的短暂的发热、腹痛、关节肿痛、皮肤红斑、荨麻疹等发作的短暂的发热、腹痛、关节肿痛、皮肤红斑、荨麻疹等。血液透析相关性淀粉样变：长期

18、血液透析患者血中血液透析相关性淀粉样变：长期血液透析患者血中 2-微球蛋微球蛋白多聚体的淀粉样蛋白异常增高，临床表现为腕管综合征和白多聚体的淀粉样蛋白异常增高，临床表现为腕管综合征和淀粉样关节炎。淀粉样关节炎。484950 轻链沉积病轻链沉积病(light chain deposition disease,LCDD)和和轻链型淀粉样变轻链型淀粉样变(amyloid,AL)均属于单克隆免疫球蛋白轻链的异常产生并均属于单克隆免疫球蛋白轻链的异常产生并沉积于全身组织而引起的系统性疾病沉积于全身组织而引起的系统性疾病常继发于淋巴细胞增生性病变。肾为最常见的受常继发于淋巴细胞增生性病变。肾为最常见的受累

19、器官累器官,常导致进行性肾功能衰竭。常导致进行性肾功能衰竭。51肾肾LCDD 和和AL 的诊断依赖于肾活检组织的病的诊断依赖于肾活检组织的病理检查理检查,其中其中电镜检查电镜检查具有重要诊断价值。具有重要诊断价值。包括多发性骨髓瘤包括多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)、淋巴瘤、淋巴瘤52肾肾LCDD 典型的组织学改变：典型的组织学改变：肾小球改变肾小球改变：结节状肾小球病：结节状肾小球病,肾小球系膜肾小球系膜细胞和基质增生呈结节状细胞和基质增生呈结节状,类似糖尿病结节类似糖尿病结节状肾小球硬化症状肾小球硬化症;肾小管改变肾小管改变：肾小管基底膜增厚、皱缩伴：肾小管基底膜增厚

20、、皱缩伴有分层有分层,其外侧可见强折光的、嗜伊红的、其外侧可见强折光的、嗜伊红的、PAS 阳性的带状物质分布阳性的带状物质分布535455565758 LCDD 常以突出的肾症状为首发表现常以突出的肾症状为首发表现,肾外受累多晚于肾肾外受累多晚于肾症状症状,后期也可出现心、肝、神经及血管等多系统受累的后期也可出现心、肝、神经及血管等多系统受累的表现表现;肾病综合征的发生率低于肾病综合征的发生率低于AL,但肾功能不全发生率较高但肾功能不全发生率较高(约约60%70%),甚至可出现急性肾功能不全甚至可出现急性肾功能不全;59轻链型轻链型AL 也表现明显的肾脏症状也表现明显的肾脏症状,但同时可伴有但

21、同时可伴有多器官多器官(心、肝、脾、消化道等心、肝、脾、消化道等)受累的表现受累的表现,少数少数病例甚至以肾外表现为首发症状。病例甚至以肾外表现为首发症状。肾病综合征发生率肾病综合征发生率(83.3%)高于高于LCDD,肾功能肾功能不全发生率较低不全发生率较低(约约20%30%);仅少数仅少数(10%15%)继发于淋巴细胞增生性疾病继发于淋巴细胞增生性疾病,多数为原发性。多数为原发性。临床病程进展与免疫球蛋白轻链的沉积程度密切临床病程进展与免疫球蛋白轻链的沉积程度密切相关。相关。60AL型淀粉样变的治疗 MP方案：其机制为抑制潜在的浆细胞功能紊乱，从而防止免疫球蛋白轻链形成。马法兰68 mg/

22、m2/d，同时泼尼松4060 mg/d口服4-7d，46周1次，疗程为1年。马法兰经肾代谢，GFR70岁、岁、2个以上器官受累个以上器官受累AL型淀粉样变性者因治疗相关死亡率高而不宜行型淀粉样变性者因治疗相关死亡率高而不宜行SCT。SCT相关死亡原因包括多器官功能衰竭、消化道出血、脓毒症、心相关死亡原因包括多器官功能衰竭、消化道出血、脓毒症、心脏相关并发症。脏相关并发症。64AL型淀粉样变的治疗 VD方案：硼替佐米1.3mg/m2,第1、4、8、11天静脉注射；地塞米松20mg/d每疗程第1-4天，静脉滴注；3周为1个疗程 硼替佐米是细胞内26S蛋白酶体糜蛋白酶活性抑制剂，最早用于治疗复发或难

23、治性多发性骨髓瘤，新近用于AL型淀粉样变，其作用机制主要是抑制NF-KB的转录及内质网应激，而AL型淀粉样变患者因产生异常轻链导致内质网应激反应加重，这增强了产淀粉样物质的浆细胞对硼替佐米的敏感性，同时硼替佐米也可增强其他药物如地塞米松及马法兰的治疗作用。65AL型淀粉样变的治疗 目前尚无治疗AL型淀粉样变病的指南或共识，但为减少治疗相关死亡率，学者主张治疗前将患者进行危险因素分层，然后选择治疗方案。在危险因素中，心脏是否受累、心功能是否良好极为重要，因此是分层的重要参考指标。低危患者：年龄65岁，2个器官受累，N末端脑利钠肽(NT-proBNP)332 ng/L，心肌肌钙蛋白T(cTnT)0

24、.035 g/L或心肌肌钙蛋白I(cTnI)90 mmHg的患者。HDM/SCT可选作一线治疗方案。高危患者：有进展性心脏淀粉样变，cTnT、cTnI或NT-proBNP超过上述水平，心功能达到纽约心脏学会分级标准或级，或脑皮层电图性能状态3并除外由多神经病变引起的患者。他们往往无法耐受大剂量DXM，故可选择mephalan、THAL联合减量DXM进行治疗，也可选用CTX、THAL联合减量DXM治疗。如果可能，还可考虑应用含有小剂量硼替佐米的方案。中危患者：MD及CTD方案疗效肯定。66治疗AL型淀粉样变病疗效评价 现在认为最有意义的指标是血清游离轻链(free light chain，FLC

25、)和心脏受损程度。FLC可以有效地评价治疗反应并预测器官损伤，以往常用FLC下降百分比来评价(认为下降达50以上疗效好)，但并不可靠，现在认为FLC的绝对值更为重要。有学者认为FLC100 mgL时，无论其下降程度如何，病变仍会持续进展;判断心脏受损程度的指标是NT-proBNP、BNP、cTnT和cTnI。67AA型淀粉样变的治疗 治疗原则是针对原发病，控制炎症或感染，减少血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)产生。积极治疗慢性炎性疾病如类风湿关节炎、强直性脊柱炎等。适当应用抗生素或外科手术治疗慢性感染性疾病如结核、骨髓炎、支气管扩张等，可显著降低AA型淀粉样变的发生率。

26、有效治疗恶性肿瘤等也十分重要。68AA型淀粉样变的治疗 有研究应用细胞毒药物或TNF拮抗剂(依那西普)治疗炎症引起的AA型肾淀粉样变，结果显示尿蛋白明显减少。利妥昔单抗是一种抗CD20的单克隆抗体，它可以通过清除B淋巴细胞克隆治疗类风湿性关节炎。有报道证实它可以改善类风湿性关节炎继发的AA型淀粉样变的病情，但需要大规模的临床研究来证实。秋水仙碱（1.21.8 mg/d）治疗家族性地中海热伴发淀粉样变病，可减轻炎症、延长患者存活时间。69肾脏替代治疗、预后 血液透析和腹膜透析是肾淀粉样变终末期肾衰竭患者维持生命和提高生活质量的有效措施。淀粉样变相关的维持性透析患者中位生存时间为8.5个月，腹膜透析和血液透析在生存时间上无显著差异。很多患者死于肾外疾病的进展，尤其是心脏淀粉样变性、营养不良等。血液透析应注意心脏并发症(充血性心力衰竭、室性心律失常等)和低血压，前者可能与淀粉样变性病累及心脏有关，常为致死原因；后者除神经系统调节紊乱外，也可能与淀粉样变累及肾上腺相关，这部分患者应加用肾上腺皮质激素。肾淀粉样变患者肾移植后存活率低，主要原因是感染和心血管并发症，约10-30的移植肾在移植后1年再发淀粉样变。肾淀粉样变的发病率近年来逐渐升高，可能与对该病认识和诊断水平不断提高有关。7071