核苷类药物抗乙肝病毒转换治疗策略课件.ppt

1、1演讲内容演讲内容为什么要换药？为什么要换药？应换什么药物？应换什么药物？什么时间换药？什么时间换药？2演讲内容演讲内容为什么要换药？为什么要换药？应换什么药物？应换什么药物？什么时间换药？什么时间换药？3我们是否遵循了优选的策略？我们是否遵循了优选的策略？n2009 AASLD 2009 AASLD 指南指南q由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用夫定，除非打算短期使用q推荐将推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗病毒药物作为一线抗病毒药物n200

2、9 EASL2009 EASL指南指南qETVETV和和TDFTDF由于其是强效病毒抑制剂，且对耐药突变具有高基因屏由于其是强效病毒抑制剂，且对耐药突变具有高基因屏障，因此可以用于一线抗病毒单药治疗方案障，因此可以用于一线抗病毒单药治疗方案qADVADV更贵，抗病毒效果差，耐药率高；更贵，抗病毒效果差，耐药率高；LdTLdT强效抑制病毒，但是低强效抑制病毒，但是低耐药基因屏障，耐药发生率高；耐药基因屏障，耐药发生率高；LAMLAM价廉，但是单药治疗有很高的价廉，但是单药治疗有很高的耐药发生率耐药发生率q具有最理想耐药数据的最强效抑制病毒作用的药物，即具有最理想耐药数据的最强效抑制病毒作用的药物

3、，即TDFTDF和和ETVETV应作为一线抗病毒药物使用应作为一线抗病毒药物使用我们是否遵循了一线选药的原则？我们是否遵循了一线选药的原则？5为什么要换药？为什么要换药？n初治选择了高耐药或低效核苷类药物初治选择了高耐药或低效核苷类药物n某些核苷类药物的负面效果逐渐显现某些核苷类药物的负面效果逐渐显现n其他因素推动调整方案其他因素推动调整方案6为什么要换药？为什么要换药？n初治选择了高耐药或低效核苷类药物初治选择了高耐药或低效核苷类药物n某些核苷类药物的负面效果逐渐显现某些核苷类药物的负面效果逐渐显现n其他因素推动调整方案其他因素推动调整方案7初治选择了高耐药或低效核苷类药物初治选择了高耐药或

4、低效核苷类药物nLAMLAM是第一个上市的抗乙肝病毒核苷类药物，迄今是第一个上市的抗乙肝病毒核苷类药物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用着使用着LAMLAM，中国仍，中国仍然有大量患者然有大量患者继续初始使用继续初始使用LAMLAM，而欧美和日本肝，而欧美和日本肝病学会指南均把病学会指南均把LAMLAM和和ADVADV确定为非一线药物。确定为非一线药物。n中国现状与发达国家有同亦有别：中国现状与发达国家有同亦有别：q相同：相同：n在没有抑制病毒更强、耐药率更低的药物时使用拉米夫定在没有抑制病毒更强、耐药率更低的药物时使用拉米夫定q区别：区别：n地区发展不平衡，经济条

5、件决定了必须继续首选拉米夫定地区发展不平衡，经济条件决定了必须继续首选拉米夫定n患者不知晓，医生主导下单用患者不知晓，医生主导下单用LMVLMV或或ADVADVn很多地区初始联合使用很多地区初始联合使用LAMLAM和和ADVADV8为什么要换药？为什么要换药？n初治选择了高耐药或低效核苷类药物初治选择了高耐药或低效核苷类药物n某些核苷类药物的负面效果逐渐显现某些核苷类药物的负面效果逐渐显现n其他因素推动调整方案其他因素推动调整方案9n某些核苷类药物治疗后某些核苷类药物治疗后应答不佳应答不佳的比例较高的比例较高n某些核苷类药物治疗后耐药发生的比例较高某些核苷类药物治疗后耐药发生的比例较高某些核苷

6、类药物的负面效果逐渐显现某些核苷类药物的负面效果逐渐显现10治疗治疗4848周病毒学应答不佳率很高周病毒学应答不佳率很高Lampertico P.Journal of Hepatology,2009(50):644-647112424周周HBV DNA3logHBV DNA3log，2 2年耐药率依然较高年耐药率依然较高治疗治疗2424周时血清周时血清 HBV DNA HBV DNA 水平水平HBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(-)HBeAg(-)203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23 n=发生耐药的患者比例（发生耐药

7、的患者比例（%）4252930212206092441455650560102030405060704 4替比夫定拉米夫定Lai CL,et al.57th Annual Meeting of AASLD，2006;Abstract 91.12早期应答不佳后续耐药危险很高早期应答不佳后续耐药危险很高Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 13Yun Fan LiawYun Fan LiawReviewReviewAntiviral Therapy.2009Antiviral Therapy.2009 “研究表明，核苷类药研究表明，核苷类药物治疗

8、早期应答不佳者，存物治疗早期应答不佳者，存在潜在的耐药危险，在潜在的耐药危险，需要在需要在治疗过程中调整治疗方案治疗过程中调整治疗方案，这对那些由于经济因素初治这对那些由于经济因素初治患者广泛选择拉米夫定的国患者广泛选择拉米夫定的国家（或地区）来说尤其应如家（或地区）来说尤其应如此。此。”应答不佳者应在治疗中调整治疗方案应答不佳者应在治疗中调整治疗方案Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 14n某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高n某些核苷类药物治疗后某些核苷类药物治疗后耐药发生耐药发生的比例较高的比例

9、较高某些核苷类药物的负面效果显现某些核苷类药物的负面效果显现151.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 1.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,e

10、t al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 恩替卡韦恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO

11、 HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EAS

12、L April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.1761.LAM1ETVLdT2,3ADV1TDF 4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治 HBeAg(-);N/A 无法获得第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25%第第1年年1%0%23%0%5%第第5年年80%29%1.2%第第6年年 1.2%用药用药5 5年后

13、年后80%80%的极高耐药率令人担忧的极高耐药率令人担忧耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益1613%13%0 6 12 18 24 30 360 6 12 18 24 30 36月月安慰剂安慰剂(n=215)YMDD变异变异(n=209)49%野生株野生株(n=221)17耐药负担不仅仅是经济负担耐药负担不仅仅是经济负担 缪晓辉 中国实用内科杂志 2011,31(6):424-426 18耐药负担不仅仅是经济负担耐药负担不仅仅是经济负担治疗相关的交通、误工、误餐等其他费用多次或反复出现病毒学或生化学反弹，可导致疾病进展耐药患者产生的心理负担增加，超过病情长期稳定者除直

14、接经济成本除直接经济成本以外的经济负担以外的经济负担疾病进展疾病进展心理负担心理负担48.缪晓辉 中国实用内科杂志 2011,31(6):424-426 缪晓辉 中国实用内科杂志 2011,31(6):424-426 19为什么要换药？为什么要换药？n初治选择了高耐药或低效核苷类药物初治选择了高耐药或低效核苷类药物n某些核苷类药物的负面效果逐渐显现某些核苷类药物的负面效果逐渐显现n其他因素推动调整方案其他因素推动调整方案20其他因素推动调整方案其他因素推动调整方案n中国中国慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南解读和宣传带来的效果解读和宣传带来的效果n中国各地区医保政策发生了变化中国各地区医

15、保政策发生了变化n关键因素：在具有高效、低耐药抗病毒药物存在的前提下，关键因素：在具有高效、低耐药抗病毒药物存在的前提下，LAMLAM等高耐药率核苷类药物给后续治疗带来很多困难，病等高耐药率核苷类药物给后续治疗带来很多困难，病人获益逐年减少，很难实现抗病毒治疗的最终目标人获益逐年减少，很难实现抗病毒治疗的最终目标!n患者对药物的了解和对耐药的担忧，希望接受更合适自己患者对药物的了解和对耐药的担忧，希望接受更合适自己的治疗方案的治疗方案21演讲内容演讲内容为什么要换药？为什么要换药？应换什么药物？应换什么药物？什么时间换药？什么时间换药？22各种核苷类药物可以互换吗？各种核苷类药物可以互换吗？n

16、低耐药和高耐药核苷类药物低耐药和高耐药核苷类药物互换互换？n核苷类和核苷酸类互换？核苷类和核苷酸类互换？nOr，随意互换？，随意互换？23ETV治疗有效者转换为治疗有效者转换为LAM？James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-115324研究背景研究背景James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-1153n早期获得理想的病毒抑制可以降低耐药变异的危险早期获得理想的病毒抑制可以降低耐药变异的危险nETVETV强效低耐药，理论上，一旦获得病毒抑制，转换为相强效低耐药，理论上，一旦获得病毒抑制，转换为相对弱效的对弱

17、效的LAMLAM当可维持疗效当可维持疗效n由于慢性乙型肝炎需要长期治疗，从经济学角度考虑，由于慢性乙型肝炎需要长期治疗，从经济学角度考虑，“先强效后弱效先强效后弱效”是一种选择是一种选择25试验设计：试验设计：病人流向病人流向James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-1153试验设计：试验设计：病人特征病人特征转换治疗后转换治疗后4 4、1212、2424、4848、7272、9696周分别检测周分别检测HBV DNAHBV DNA和和生化指标生化指标参数参数ETV n=25ETV n=25LAM n=25LAM n=25年龄年龄49(23-56)4

18、9(23-56)50(22-62)50(22-62)性别性别(男性男性%)%)20(80%)20(80%)16(64%)16(64%)肝硬化肝硬化3(12%)3(12%)1(4%)1(4%)HBeAg+HBeAg+5(20%)5(20%)4(16%)4(16%)SBSB（umol/Lumol/L）9(2-46)9(2-46)10(7-16)10(7-16)ALT(U/L)ALT(U/L)27(12-45)27(12-45)22(13-38)22(13-38)Alb(g/L)Alb(g/L)45(40-48)45(40-48)46(42-49)46(42-49)PLT(10PLT(109 9/L

19、)/L)187(101-466)187(101-466)193(54-256)193(54-256)HBV DNAHBV DNA(cps/ml)(cps/ml)6060606M6MALTALT正常正常&HBV DNA&HBV DNA不可测不可测1 1：1 1随机随机继续继续ETV 0.5mg/dETV 0.5mg/d治疗治疗(n=25)(n=25)换为换为LAM LAM 100mg/d100mg/d(n=25)(n=25)无反跳无反跳继续继续ETVETV治疗治疗（n=25n=25）无反跳无反跳反跳反跳继续继续LAMLAM治疗治疗（n=19n=19）继续继续LAMLAM治疗治疗（n=1n=1）换

20、换ETVETV（n=4n=4）加加ADVADV（n=1)n=1)26结果出乎意料结果出乎意料James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-1153nETV-ETVETV-ETV组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变异异nETV-LAMETV-LAM组在组在12-9612-96周之间，有周之间，有6 6例（例（6/25,34%6/25,34%）发生）发生了病毒反弹，了病毒反弹，HBV DNAHBV DNA水平大于最低检测限水平大于最低检测限nETV-LAMETV-LAM组发生病毒反弹的组发生病毒反弹的6 6例中例中

21、,有有3 3例检出耐例检出耐LAMLAM突突变位点，变位点，2 2例为例为M204I,1M204I,1例为例为M204VM204Vn结论：对结论：对ETVETV的早期理想应答者转换为的早期理想应答者转换为LAMLAM并不并不 能减轻经济负担能减轻经济负担再转换为恩替卡韦？再转换为恩替卡韦？27耐耐LAMLAM之后换之后换ETVETV累积耐药变异率高达累积耐药变异率高达51%51%耐药发生率（耐药发生率（%）4301651%！DJ.Tenney,et al.APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 200628LAM应答不佳者转换为应答不佳者转换为L

22、dT？Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-675全球随机、双盲、多中心研究，全球随机、双盲、多中心研究，中国有多家医院参与中国有多家医院参与29研究背景研究背景nLdTLdT的的期临床研究结果显示了其比期临床研究结果显示了其比LAMLAM更强的更强的抗乙肝病毒效果和更低的耐药发生率抗乙肝病毒效果和更低的耐药发生率n本研究为本研究为bb研究，观察研究，观察LAMLAM治疗后治疗后HBV DNAHBV DNA仍仍在可检测水平在可检测水平的患者转换为的患者转换为LdTLdT后的疗效后的疗效Rifeat Safadi

23、,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-67530研究设计研究设计Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-675LAM 100mg/dLAM 100mg/d治疗治疗3-123-12月月继续继续LAM 100mg/dLAM 100mg/d基线基线随机（随机（1 1：1 1）换换LdT 600mg/dLdT 600mg/d2424周周初始分析初始分析5252周周分析分析N=122N=122N=124N=12431研究结果研究结果Rifeat Safadi,Qin

24、g Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值值LdTN=122LAMN=124P值值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可测不可测,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1

25、(0.31)0.001HBeAg消失消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清转换血清转换 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常复常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治疗失败治疗失败n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00132研究结果研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:66

26、7-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值值LdTN=122LAMN=124P值值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可测不可测,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)

27、0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清转换血清转换 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常复常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治疗失败治疗失败n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00133研究结果研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值值LdTN=122LAM

28、N=124P值值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可测不可测,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清转换血清转换

29、 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常复常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治疗失败治疗失败n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00134研究结果研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-675n转换组转换组HBV DNAHBV DNA不可测率为不可测率为46%46%，继续，继续LAMLAM组组为为31%31%n治疗治疗5252周时总治疗失败率，转换

30、周时总治疗失败率，转换LdTLdT组为组为5%5%，继，继续续LAMLAM组为组为20%20%nLdTLdT组发生治疗失败的病例均是组发生治疗失败的病例均是使用使用LAMLAM超过超过2424周的患者周的患者n治疗失败的原因与治疗失败的原因与“基线基线”耐药耐药有关有关(5/6,83%)(5/6,83%)35拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韦恩替卡韦S202IM250V替比夫定替比夫定恩曲他滨恩曲他滨M204V/IL180MAdapted from:Locarnini S.Monothematic Conference,Is

31、tanbul,Turkey,October 2005Yuen M-F&Lai C-L.Expert Rev Anti Infect Ther 2005;3:489494Adapted from:Locarnini S,et al.Antivir Ther 2004;9:679693T184G/SLAM和和Ldt有一个共同耐药位点有一个共同耐药位点36结结 论论Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-675nLAMLAM治疗应答不佳者，在治疗应答不佳者，在2424周前转换为周前转换为LdTLdT可能改可能改善患者的

32、结局善患者的结局nLdTLdT与与LAMLAM单药序贯治疗的作用有限单药序贯治疗的作用有限，其他联合治，其他联合治疗措施可能是理想选择疗措施可能是理想选择37LAMrADVrETV vs LAM+ADVNae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-454nN=91(LAMrN=91(LAMr换用换用ADVADV后出现后出现ADVr)ADVr)nLAM+ADV:41LAM+ADV:41例例nETV(1.0mg/d)ETV(1.0mg/d)：5050例例n治疗时间：治疗时间：1212月月nHBV DNAHBV DNA检测：检测：PCR(Abbott)(LLQP

33、CR(Abbott)(LLQ：15 IU/ml)15 IU/ml)38HBV DNA Reduction(log10 cp/ml)Months of TreatmentLAM+ADV（n=41）ETV（n=50）P0.01-1.491.78-3.472.13两次单药序贯治疗效果远低于初治两次单药序贯治疗效果远低于初治Nae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-45439LAM+ADVN=41ETV N=50P值HBV DNA下降M6-1.261.48-3.082.160.01M12-1.491.78-3.472.130.01M6时无病毒学应答21(51.

34、2%)8(16.0%)0.01M6病毒学应答完全应答3(7.3%)7(14.0%)0.01部分应答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒学应答完全应答5(12.2%)11(22.0%)0.01部分应答3(7.3%)21(42.0%)M12 ALT正常17(41.5%)29(58.0%)0.12M12 HBeAg消失5/34(14.7%)13/40(32.5%)0.08两次单药序贯治疗效果远低于初治两次单药序贯治疗效果远低于初治40不主张耐药后的单药序贯治疗不主张耐药后的单药序贯治疗n已有的循证医学证据表明核苷类药物单药序贯并已有的循证医学证据表明核苷类药物单药序贯并非理想的解决耐药之策略非

35、理想的解决耐药之策略n大多数情况下，换药，不是解决耐药问题的理想大多数情况下，换药，不是解决耐药问题的理想策略策略41耐耐LAMLAM之后换药，累积耐药率逐年上升之后换药，累积耐药率逐年上升耐药发生率（耐药发生率（%）4301651%！DJ.Tenney,et al.APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 200642不正确的换药思路不正确的换药思路n高基因屏障的药物换为高耐药核苷类高基因屏障的药物换为高耐药核苷类n具有相同耐药位点的核苷类药物互换具有相同耐药位点的核苷类药物互换n发生耐压后单药序贯发生耐压后单药序贯43转换治疗方案需要慎重决定！

36、转换治疗方案需要慎重决定！441.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 1.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31

37、Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 恩替卡韦恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE T

38、HROUGH 6 YEARS IN NAIVE MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009

39、,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.1761.LAM1ETVLdT2,3ADV1TDF 4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治 HBeAg(-);N/A 无法获得第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25%第第1年年1%0%23%0%5%第第5年年80%29%1.2%第第6年年 1.2%高耐药核苷类药物何时发生耐药？高耐药核苷类药物何时发

40、生耐药？9 9个月个月6 6个月个月3 3个月个月45演讲内容演讲内容为什么要换药？为什么要换药？应换什么药物？应换什么药物？什么时间换药？什么时间换药？46何时换药何时换药n确定为应答不佳时换药确定为应答不佳时换药n确定为病毒耐药时换药确定为病毒耐药时换药n维持疗效的情况下换药维持疗效的情况下换药n根据疗效预测时间换药根据疗效预测时间换药47何时换药何时换药n确定为应答不佳时换药确定为应答不佳时换药n确定为病毒耐药时换药确定为病毒耐药时换药n维持疗效的情况下换药维持疗效的情况下换药n根据疗效预测时间换药根据疗效预测时间换药48应答不佳的定义应答不佳的定义EASLEASL指南关于指南关于NUC

41、NUC治疗应答的定义治疗应答的定义原发无应答原发无应答治疗治疗1212周时，周时，HBV DNAHBV DNA水平较基线降低少水平较基线降低少于于1 log1 log1010 IU/mL IU/mL部分病毒学应答部分病毒学应答治疗治疗2424或或4848周周,HBV DNA,HBV DNA水平较基线降低水平较基线降低1 log1 log1010 IU/mL IU/mL以上，但实时以上，但实时PCRPCR法仍可检法仍可检测到测到EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.49基于路线图的换药时机基于路线图的换药时机Kee

42、ffe E,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:1315-41.1212周周 评估原发性无应答评估原发性无应答24周周 评估早期疗效预测因素评估早期疗效预测因素完全病毒学应答完全病毒学应答PCRPCR检测检测HBV DNA HBV DNA 阴性阴性部分病毒学应答部分病毒学应答HBV DNA HBV DNA 60 60 到到 2000 IU/mL2000 IU/mL应答不佳应答不佳(Inadequate)(Inadequate)HBV DNA 2000 HBV DNA 2000 IU/mLIU/mL继续原继续原治疗，治疗，每每6 6个个月监测月监测低基

43、因屏障药物：低基因屏障药物：增加另一种没有交增加另一种没有交叉耐药的药物叉耐药的药物加用另一种更加用另一种更强效的药物，强效的药物，每每3 3个月监测个月监测高基因屏障药物：高基因屏障药物：每每3 3个月监测一次，个月监测一次，继续到继续到4848周以后周以后抗病毒疗效中等：抗病毒疗效中等：每每3 3个月监测一次，个月监测一次，直到直到4848周周4848周若完全应答，周若完全应答，继续治疗继续治疗4848周若不完全应答，加用更周若不完全应答，加用更强效且无交叉耐药的药物强效且无交叉耐药的药物50何时换药何时换药n确定为应答不佳时换药确定为应答不佳时换药n确定为病毒耐药时换药确定为病毒耐药时换

44、药n维持疗效的情况下换药维持疗效的情况下换药n根据疗效预测时间换药根据疗效预测时间换药Adapted from:Locarnini S,et al.Antivir Ther 2004;9:679693病毒学突破病毒学突破血清血清HBV DNAHBV DNA载量比治疗载量比治疗后最低值回升后最低值回升大于大于1 log1 log1010 确认为耐药导致治疗失败确认为耐药导致治疗失败排除依从性差排除依从性差排除检测误差排除检测误差排除药物因素排除药物因素基因耐药位点检测基因耐药位点检测HBV DNA log10最低值最低值核苷类药物治疗核苷类药物治疗1 log10时间时间病毒学突破病毒学突破一旦确

45、认耐药突变立即更改方案一旦确认耐药突变立即更改方案确认了吗？确认了吗？52何时换药何时换药n确定为应答不佳时换药确定为应答不佳时换药n确定为病毒耐药时换药确定为病毒耐药时换药n维持疗效的情况下换药维持疗效的情况下换药n根据疗效预测时间换药根据疗效预测时间换药53Nao Kurashige,et al:J Gastroenterol.2009;44:861-870n4444例慢性例慢性HBVHBV感染者，感染者，LAM 100mg/dLAM 100mg/d，至少治疗，至少治疗6 6个月个月n转换为转换为ETVETV时的基线情况：时的基线情况：q男性男性2828例，女性例，女性1616例，年龄：例

46、，年龄：33-7933-79岁（平均岁（平均5959岁）岁）qHBeAgHBeAg阳性阳性1717例（例（39%39%）q2727例（例（61%61%）为慢性乙型肝炎，）为慢性乙型肝炎，1111例（例（25%25%）肝硬化，）肝硬化，6 6例（例（14%14%）为为HCCHCC54转换时基线转换时基线HBV DNAHBV DNA水平与疗效分析水平与疗效分析Nao Kurashige,et al:J Gastroenterol.2009;44:861-870基线基线 HBV DNA4.0log10cps/ml(n=6)LAM治疗时间（月）治疗时间（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32

47、)HBV DNA(log10cps/ml)2.63.1(2.6-3.6)4.6(4.0-5.2)rtM204V/I(无无/NT)23/85/25/1ALT(IU/L)25(11-64)31(13-46)20(17-78)CHB/LC/HCC19/7/54/2/14/2/0ETV治疗时间（月）治疗时间（月）19(10-23)19(10-22)20(16-22)HBV DNA不可测不可测31(100%)7(100%)3(50%)耐耐ETV0(0%)0(0%)1(17%)55转换时基线转换时基线HBV DNAHBV DNA水平与疗效分析水平与疗效分析Nao Kurashige,et al:J Gas

48、troenterol.2009;44:861-870基线基线 HBV DNA4.0log10cps/ml(n=6)LAM治疗时间（月）治疗时间（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBV DNA(log10cps/ml)HBV 4.0logcps/mL,14.0logcps/mL,1例耐药例耐药Nao Kurashige,et al:J Gastroenterol.2009;44:861-87057结结 论论n慢性慢性HBVHBV感染者接受感染者接受LAMLAM治疗治疗6 6个月以上者，在个月以上者，在出现耐药变异之前转换为出现耐药变异之前转换为ETVETV，疗效显著，疗效显著n

49、转换治疗可以减少后续耐药变异转换治疗可以减少后续耐药变异n对于对于LAMLAM初治应答不佳的患者，有可能在转换治初治应答不佳的患者，有可能在转换治疗后发生耐疗后发生耐ETVETVn推论：由拉米夫定转换为恩替卡韦宜尽早实施推论：由拉米夫定转换为恩替卡韦宜尽早实施Nao Kurashige,et al:J Gastroenterol.2009;44:861-87058Fumitaka Susuki,et al:J Gastroenterol and Hepatology.2010;25:892-898n回顾性分析，回顾性分析，134134例患者，来自日本例患者，来自日本ToranomonToran

50、omon医院医院n20062006年年20082008年，从年，从LAM100mgLAM100mg转换为转换为ETV0.5mgETV0.5mg，接，接受受ETVETV治疗至少治疗至少6 6个月个月n罗氏罗氏Amplico HBV DNAAmplico HBV DNA最低检测限：最低检测限：2.6lg cps/mL2.6lg cps/mLn观察疗效与病毒变异观察疗效与病毒变异59转换为转换为ETVETV后的疗效后的疗效(病毒载量病毒载量)Fumitaka Susuki,et al:J Gastroenterol and Hepatology.2010;25:892-898按基线分组的终点按基线分