消除认识误区正确处理药物性肝损课件.ppt

1、消除认识误区消除认识误区正确处理药物性肝损伤正确处理药物性肝损伤缪晓辉教授缪晓辉教授2012.12.292012.12.29贵阳贵阳药物性肝损伤的定义药物性肝损伤的定义n药物性肝损伤（药物性肝损伤（drug inuced liver injurydrug inuced liver injury，DILIDILI），是指因），是指因药物或药物或及其代谢产物及其代谢产物引起的肝脏损伤。引起的肝脏损伤。n以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损伤。物后发生程度不同的肝脏损伤。n其表现与人类各种肝病

2、基本相同。可为肝细胞坏死、肝内胆汁瘀积，其表现与人类各种肝病基本相同。可为肝细胞坏死、肝内胆汁瘀积，或肝细胞坏死与胆汁淤积同时存在；可为急性或慢性；亦可发展为肝或肝细胞坏死与胆汁淤积同时存在；可为急性或慢性；亦可发展为肝硬化，甚至肝衰竭。硬化，甚至肝衰竭。n本病发病率较高，且逐渐增高，占所有黄疸住院病人的本病发病率较高，且逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2 2，占暴发占暴发性肝功能衰竭的性肝功能衰竭的10102020。20022002年年-2011-2011年万方医学网收录年万方医学网收录DILIDILI论文数论文数年份年份一位资深名中医指出：一位资深名中医指出：“中药可致肝损害中药可致肝损害”

3、的提法是错误的！的提法是错误的！消除认识误区才能正确处理消除认识误区才能正确处理n因为药物有因为药物有“毒毒”，所以可能损害肝脏，所以可能损害肝脏n按照人体解剖系统或治疗疾病的系统类型分类按照人体解剖系统或治疗疾病的系统类型分类DILIDILIn中、草药是安全的，至少不会引起严重中、草药是安全的，至少不会引起严重DILIDILIn肝脏病理检查是诊断肝脏病理检查是诊断DILIDILI的主要手段的主要手段n治疗治疗DILIDILI的主要方法是停止致损害的药物的主要方法是停止致损害的药物n预防性使用或全面保肝就可以预防或解决预防性使用或全面保肝就可以预防或解决DILIDILI的问题的问题n有肝脏疾病

4、者慎用药物（貌似正确）有肝脏疾病者慎用药物（貌似正确）消除认识误区才能正确处理消除认识误区才能正确处理n因为药物有因为药物有“毒毒”，所以可能损害肝脏，所以可能损害肝脏n按照人体解剖系统或治疗疾病的系统类型分类按照人体解剖系统或治疗疾病的系统类型分类DILIDILIn中、草药是安全的，至少不会引起严重中、草药是安全的，至少不会引起严重DILIDILIn肝脏病理检查是诊断肝脏病理检查是诊断DILIDILI的主要手段的主要手段n治疗治疗DILIDILI的主要方法是停止致损害的药物的主要方法是停止致损害的药物n预防性使用或全面保肝就可以预防或解决预防性使用或全面保肝就可以预防或解决DILIDILI的

5、问题的问题n有肝脏疾病者慎用药物（貌似正确）有肝脏疾病者慎用药物（貌似正确）DILI的发生机制的发生机制n直接肝细胞毒性直接肝细胞毒性q肝细胞膜毒性：也包括损伤其他膜性结构肝细胞膜毒性：也包括损伤其他膜性结构q肝细胞器毒性：线粒体损伤肝细胞器毒性：线粒体损伤q染色体基因组染色体基因组DNADNA损伤损伤n间接肝细胞毒性间接肝细胞毒性q药物代谢酶异常药物代谢酶异常q免疫损害免疫损害q药物产生的自由基与氧化应激药物产生的自由基与氧化应激直接毒性作用直接毒性作用“毒药毒药”n呈剂量依赖性呈剂量依赖性q吡嗪酰胺引起的肝损害呈剂量依赖性：吡嗪酰胺引起的肝损害呈剂量依赖性：n60mg/kg60mg/kg，

6、DILIDILI的发生率为的发生率为60%60%n40mg/kg40mg/kg，DILIDILI的发生率为的发生率为2%2%n20-30mg/kg20-30mg/kg，很少发生，很少发生DILIDILIq大多数肿瘤化疗药物引起的大多数肿瘤化疗药物引起的DILIDILI呈剂量依赖性，调整（减少剂量）呈剂量依赖性，调整（减少剂量）可以减轻肝损伤严重程度可以减轻肝损伤严重程度n抗肿瘤化疗攻击的对象是抗肿瘤化疗攻击的对象是“邪毒邪毒”的细胞，但药物也会殃的细胞，但药物也会殃及无辜细胞。三氧化二砷怎么可能不伤肝？及无辜细胞。三氧化二砷怎么可能不伤肝？直接毒性作用直接毒性作用“毒药毒药”n对肝细胞膜性结构

7、和细胞器均有损伤对肝细胞膜性结构和细胞器均有损伤n可以预测可以预测n可以在动物模型复制可以在动物模型复制n但不可以做激发试验但不可以做激发试验 药物性肝损害与药物剂量肯定有关！药物性肝损害与药物剂量肯定有关！间接毒性作用（药酶相关）间接毒性作用（药酶相关）n药物经过药物经过1 1相药酶催化后变为有毒或毒性增加相药酶催化后变为有毒或毒性增加n具有解毒作用的具有解毒作用的1 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏n1 1相酶被诱导或抑制，低或无毒的药物变得有毒相酶被诱导或抑制，低或无毒的药物变得有毒,或相反或相反n2 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积1相药酶相药酶

8、细胞色素细胞色素P450(CYP450)11nCYP450CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程对药物的代谢包括活化和灭活双相过程nCYP450CYP450本身的活性可以被诱导或抑制本身的活性可以被诱导或抑制n诱导或抑制酶活性的物质包括药物（或代谢产物）和食物诱导或抑制酶活性的物质包括药物（或代谢产物）和食物q影响影响P450P450活性的因素：活性的因素：n食物、营养和环境食物、营养和环境n年龄、性别、内分泌年龄、性别、内分泌n肝病肝病，其他疾病，其他疾病n遗传因素遗传因素nCYP450CYP450的遗传多态性影响药物代谢速率的遗传多态性影响药物代谢速率“活化活化”P450P450P

9、450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）原药毒性原药毒性更强更强原药毒性原药毒性减弱减弱12“灭活灭活”P450P450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）原药毒性原药毒性减弱减弱原药毒性原药毒性更强更强13利福平利福平14CYP3A4CYP3A4对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚N-N-乙酰乙酰-P-P-氨基氨基苯唑醌苯唑醌增加肝细胞毒性增加肝细胞毒性诱导诱导异烟肼异烟肼15CYP2E1CYP2E1对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚N-N-乙酰乙酰-P-P-氨基氨基苯唑醌亚胺苯唑醌亚胺增加肝细胞毒性增加肝细胞毒性诱导诱导异烟肼异烟

10、肼CYP2E1CYP2E1对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚N-N-乙酰乙酰-P-P-氨基氨基苯唑醌亚胺苯唑醌亚胺利福平利福平CYP3A4CYP3A4对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚N-N-乙酰乙酰-P-P-氨基氨基苯唑醌苯唑醌放大放大肝细胞毒性肝细胞毒性+异烟肼异烟肼CYP2E1CYP2E1增加异烟肼的增加异烟肼的肝细胞毒性肝细胞毒性利福平利福平2相药酶相药酶结合反应酶结合反应酶n参与参与2 2相反应的酶主要有：谷胱甘肽相反应的酶主要有：谷胱甘肽S S转移酶、葡萄糖醛转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等酸转移酶、环氧化物水解酶等n2 2相反应与相反应与1 1相药物代谢是一个连续的过程相药物代谢是一个连续

11、的过程n2 2相结合的过程为相结合的过程为1 1相代谢产物提供相代谢产物提供葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸、甲基、甲基、乙乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团等基团n化学结合分高能力和低能力两组：化学结合分高能力和低能力两组：q高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等q低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等 药物性肝损害与药物剂量可能有关可能无关！药物性肝损害与药物剂量可能有关可能无关！间接毒性作用（免疫毒性）间接毒性作用（免疫毒性）n药物是半抗原，与蛋白质结合后成为全抗原药物是半抗原，与蛋白质结

12、合后成为全抗原n特点：特点：q不可预测性；不可预测性；q仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；q与用药剂量和疗程无关；与用药剂量和疗程无关；q在实验动物模型上常无法复制；在实验动物模型上常无法复制；q具有免疫异常的指征；具有免疫异常的指征；q可有肝外组织器官损害的表现。可有肝外组织器官损害的表现。药物性肝损害与药物剂量完全无关！药物性肝损害与药物剂量完全无关！间接毒性作用（自由基与氧化应激）间接毒性作用（自由基与氧化应激）认识上可能存在某些误区认识上可能存在某些误区n因为药物有因为药物有“毒毒”，所以可能损害肝脏，所以可能损害肝

13、脏n按照人体解剖系统或治疗疾病的系统类型分类按照人体解剖系统或治疗疾病的系统类型分类DILIDILIn中、草药是安全的，至少不会引起严重中、草药是安全的，至少不会引起严重DILIDILIn肝脏病理检查是诊断肝脏病理检查是诊断DILIDILI的主要手段的主要手段n治疗治疗DILIDILI的主要方法是停止致损害的药物的主要方法是停止致损害的药物n预防性使用或全面保肝就可以预防或解决预防性使用或全面保肝就可以预防或解决DILIDILI的问题的问题n有肝脏疾病者慎用药物（貌似正确）有肝脏疾病者慎用药物（貌似正确）16871687起药物性肝病的药品分类起药物性肝病的药品分类抗生素抗生素 371(21.9

14、9%371(21.99%）解热镇痛剂解热镇痛剂 200(11.86%)200(11.86%)消化病药物消化病药物 124(7.35%)124(7.35%)化疗药化疗药 122(7.23%)122(7.23%)心血管用药心血管用药 109(6.46%)109(6.46%)精神科用药精神科用药 101(5.99%)101(5.99%)一般市售药一般市售药 97(5.75%)97(5.75%)中药中药 80(4.74%)80(4.74%)激素制剂激素制剂 78(4.62%)78(4.62%)抗过敏剂抗过敏剂 63(3.73%)63(3.73%)抗凝药抗凝药 61(3.62%)61(3.62%)抗癌剂

15、抗癌剂 48(2.85%)48(2.85%)糖尿病用药糖尿病用药 47(2.79%)47(2.79%)神经科用药神经科用药 30(1.78%)30(1.78%)维生素制剂维生素制剂 13(0.77%)13(0.77%)抗真菌剂抗真菌剂 13(0.77%)13(0.77%)保健药保健药 12(0.71%)12(0.71%)痛风用药痛风用药 12(0.71%)12(0.71%)降血脂药降血脂药 11(0.65%)11(0.65%)非治疗药非治疗药 9(0.53%)9(0.53%)呼吸病用药呼吸病用药 6(0.36%)6(0.36%)免疫抑制剂免疫抑制剂 6(0.36%)6(0.36%)泌尿生殖系用

16、药泌尿生殖系用药 4(0.24%)4(0.24%)骨代谢改善药骨代谢改善药 2(0.12%)2(0.12%)其它其它 68(4.03%)68(4.03%)16871687起药物性肝病的药品分类起药物性肝病的药品分类抗生素抗生素 371(21.99%371(21.99%）解热镇痛剂解热镇痛剂 200(11.86%)200(11.86%)消化病药物消化病药物 124(7.35%)124(7.35%)化疗药化疗药 122(7.23%)122(7.23%)心血管用药心血管用药 109(6.46%)109(6.46%)精神科用药精神科用药 101(5.99%)101(5.99%)一般市售药一般市售药 9

17、7(5.75%)97(5.75%)中药中药 80(4.74%)80(4.74%)激素制剂激素制剂 78(4.62%)78(4.62%)抗过敏剂抗过敏剂 63(3.73%)63(3.73%)抗凝药抗凝药 61(3.62%)61(3.62%)抗癌剂抗癌剂 48(2.85%)48(2.85%)糖尿病用药糖尿病用药 47(2.79%)47(2.79%)神经科用药神经科用药 30(1.78%)30(1.78%)维生素制剂维生素制剂 13(0.77%)13(0.77%)抗真菌剂抗真菌剂 13(0.77%)13(0.77%)保健药保健药 12(0.71%)12(0.71%)痛风用药痛风用药 12(0.71%

18、)12(0.71%)降血脂药降血脂药 11(0.65%)11(0.65%)非治疗药非治疗药 9(0.53%)9(0.53%)呼吸病用药呼吸病用药 6(0.36%)6(0.36%)免疫抑制剂免疫抑制剂 6(0.36%)6(0.36%)泌尿生殖系用药泌尿生殖系用药 4(0.24%)4(0.24%)骨代谢改善药骨代谢改善药 2(0.12%)2(0.12%)其它其它 68(4.03%)68(4.03%)16871687起药物性肝病的药品分类起药物性肝病的药品分类抗生素抗生素 371(21.99%371(21.99%）解热镇痛剂解热镇痛剂 200(11.86%)200(11.86%)消化病药物消化病药物

19、 124(7.35%)124(7.35%)化疗药化疗药 122(7.23%)122(7.23%)心血管用药心血管用药 109(6.46%)109(6.46%)精神科用药精神科用药 101(5.99%)101(5.99%)一般市售药一般市售药 97(5.75%)97(5.75%)中药中药 80(4.74%)80(4.74%)激素制剂激素制剂 78(4.62%)78(4.62%)抗过敏剂抗过敏剂 63(3.73%)63(3.73%)抗凝药抗凝药 61(3.62%)61(3.62%)抗癌剂抗癌剂 48(2.85%)48(2.85%)糖尿病用药糖尿病用药 47(2.79%)47(2.79%)神经科用药

20、神经科用药 30(1.78%)30(1.78%)维生素制剂维生素制剂 13(0.77%)13(0.77%)抗真菌剂抗真菌剂 13(0.77%)13(0.77%)保健药保健药 12(0.71%)12(0.71%)痛风用药痛风用药 12(0.71%)12(0.71%)降血脂药降血脂药 11(0.65%)11(0.65%)非治疗药非治疗药 9(0.53%)9(0.53%)呼吸病用药呼吸病用药 6(0.36%)6(0.36%)免疫抑制剂免疫抑制剂 6(0.36%)6(0.36%)泌尿生殖系用药泌尿生殖系用药 4(0.24%)4(0.24%)骨代谢改善药骨代谢改善药 2(0.12%)2(0.12%)其它

21、其它 68(4.03%)68(4.03%)16871687起药物性肝病的药品分类起药物性肝病的药品分类抗生素抗生素 371(21.99%371(21.99%）解热镇痛剂解热镇痛剂 200(11.86%)200(11.86%)消化病药物消化病药物 124(7.35%)124(7.35%)化疗药化疗药 122(7.23%)122(7.23%)心血管用药心血管用药 109(6.46%)109(6.46%)精神科用药精神科用药 101(5.99%)101(5.99%)一般市售药一般市售药 97(5.75%)97(5.75%)中药中药 80(4.74%)80(4.74%)激素制剂激素制剂 78(4.62

22、%)78(4.62%)抗过敏剂抗过敏剂 63(3.73%)63(3.73%)抗凝药抗凝药 61(3.62%)61(3.62%)抗癌剂抗癌剂 48(2.85%)48(2.85%)糖尿病用药糖尿病用药 47(2.79%)47(2.79%)神经科用药神经科用药 30(1.78%)30(1.78%)维生素制剂维生素制剂 13(0.77%)13(0.77%)抗真菌剂抗真菌剂 13(0.77%)13(0.77%)保健药保健药 12(0.71%)12(0.71%)痛风用药痛风用药 12(0.71%)12(0.71%)降血脂药降血脂药 11(0.65%)11(0.65%)非治疗药非治疗药 9(0.53%)9(

23、0.53%)呼吸病用药呼吸病用药 6(0.36%)6(0.36%)免疫抑制剂免疫抑制剂 6(0.36%)6(0.36%)泌尿生殖系用药泌尿生殖系用药 4(0.24%)4(0.24%)骨代谢改善药骨代谢改善药 2(0.12%)2(0.12%)其它其它 68(4.03%)68(4.03%)16871687起药物性肝病的药品分类起药物性肝病的药品分类抗生素抗生素 371(21.99%371(21.99%）解热镇痛剂解热镇痛剂 200(11.86%)200(11.86%)消化病药物消化病药物 124(7.35%)124(7.35%)化疗药化疗药 122(7.23%)122(7.23%)心血管用药心血管

24、用药 109(6.46%)109(6.46%)精神科用药精神科用药 101(5.99%)101(5.99%)一般市售药一般市售药 97(5.75%)97(5.75%)中药中药 80(4.74%)80(4.74%)激素制剂激素制剂 78(4.62%)78(4.62%)抗过敏剂抗过敏剂 63(3.73%)63(3.73%)抗凝药抗凝药 61(3.62%)61(3.62%)抗癌剂抗癌剂 48(2.85%)48(2.85%)糖尿病用药糖尿病用药 47(2.79%)47(2.79%)神经科用药神经科用药 30(1.78%)30(1.78%)维生素制剂维生素制剂 13(0.77%)13(0.77%)抗真菌

25、剂抗真菌剂 13(0.77%)13(0.77%)保健药保健药 12(0.71%)12(0.71%)痛风用药痛风用药 12(0.71%)12(0.71%)降血脂药降血脂药 11(0.65%)11(0.65%)非治疗药非治疗药 9(0.53%)9(0.53%)呼吸病用药呼吸病用药 6(0.36%)6(0.36%)免疫抑制剂免疫抑制剂 6(0.36%)6(0.36%)泌尿生殖系用药泌尿生殖系用药 4(0.24%)4(0.24%)骨代谢改善药骨代谢改善药 2(0.12%)2(0.12%)其它其它 68(4.03%)68(4.03%)认识上可能存在某些误区认识上可能存在某些误区n因为药物有因为药物有“毒

26、毒”，所以可能损害肝脏，所以可能损害肝脏n按照人体解剖系统或治疗疾病的系统类型分类按照人体解剖系统或治疗疾病的系统类型分类DILIDILIn中、草药是安全的，至少不会引起严重中、草药是安全的，至少不会引起严重DILIDILIn肝脏病理检查是诊断肝脏病理检查是诊断DILIDILI的主要手段的主要手段n治疗治疗DILIDILI的主要方法是停止致损害的药物的主要方法是停止致损害的药物n预防性使用或全面保肝就可以预防或解决预防性使用或全面保肝就可以预防或解决DILIDILI的问题的问题n有肝脏疾病者慎用药物（貌似正确）有肝脏疾病者慎用药物（貌似正确）n雷公藤雷公藤n昆明山海棠昆明山海棠n千里光千里光n

27、苍耳子苍耳子n艾叶艾叶n蓖麻子蓖麻子n一叶秋一叶秋n油桐子油桐子n黑面叶黑面叶n相思子相思子n望江南子望江南子n野百合野百合n鱼藤鱼藤n合欢皮合欢皮n猪屎豆猪屎豆n苦楝子苦楝子n苦楝皮苦楝皮n贯众贯众n钩吻钩吻n及己及己n黄药子黄药子n藤黄藤黄n大风子大风子n常山常山n薄荷薄荷n棉花子棉花子n喜树喜树n马桑叶马桑叶n冬青叶冬青叶n地榆地榆 小柴胡汤小柴胡汤 麻黄麻黄 大白屈菜大白屈菜 石蚕属植物石蚕属植物 金不换金不换 阔叶灌丛叶阔叶灌丛叶 鼠李糖鼠李糖 番泻叶番泻叶 芫花芫花 土荆芥土荆芥 萱草根萱草根 丁香丁香 天花粉天花粉2000年版中国药典年版中国药典常见有损害肝脏的部分植物药常见有损

28、害肝脏的部分植物药28猪屎豆种子和幼嫩枝叶猪屎豆种子和幼嫩枝叶有毒，人畜误食种子或有毒，人畜误食种子或茎叶，严重者会因腹水茎叶，严重者会因腹水和肝功能丧失而导致死和肝功能丧失而导致死亡。亡。此此“三七三七”非那非那“三七三七”29肝窦阻塞综合征肝窦阻塞综合征 肝窦阻塞综合征肝窦阻塞综合征 肝窦阻塞综合征肝窦阻塞综合征 肝窦阻塞综合征肝窦阻塞综合征 土三七土三七三七三七土三七可导致土三七可导致肝小静脉闭塞综合征肝小静脉闭塞综合征认识上可能存在某些误区认识上可能存在某些误区n因为药物有因为药物有“毒毒”，所以可能损害肝脏，所以可能损害肝脏n按照人体解剖系统或治疗疾病的系统类型分类按照人体解剖系统或

29、治疗疾病的系统类型分类DILIDILIn中、草药是安全的，至少不会引起严重中、草药是安全的，至少不会引起严重DILIDILIn肝脏病理检查是诊断肝脏病理检查是诊断DILIDILI的主要手段的主要手段n治疗治疗DILIDILI的主要方法是停止致损害的药物的主要方法是停止致损害的药物n预防性使用或全面保肝就可以预防或解决预防性使用或全面保肝就可以预防或解决DILIDILI的问题的问题n有肝脏疾病者慎用药物（貌似正确）有肝脏疾病者慎用药物（貌似正确）“诊断诊断”DILIDILI的评分系统的评分系统nDananDanan评分系统评分系统nMariaMaria评分系统评分系统nRUCUMRUCUM评分系

30、统评分系统n基本点或共同点：基本点或共同点：q用药至出现肝损害症状的时间用药至出现肝损害症状的时间q停药至出现肝损害症状的时间停药至出现肝损害症状的时间q停药至停药至ALTALT恢复正常的时间恢复正常的时间q排除其他肝损害因素排除其他肝损害因素q排除其他药物因素排除其他药物因素q根据分值大小确定根据分值大小确定DILIDILI的的“可能性可能性”DILIDILI的诊断主要依赖临床推断的诊断主要依赖临床推断n突发或短期不明原因肝损害突发或短期不明原因肝损害n必须有用药史或化学物质暴露史必须有用药史或化学物质暴露史n初次初次DILIDILI有一定潜伏期，再次使用者潜伏期可能很短有一定潜伏期，再次使

31、用者潜伏期可能很短n可能有过敏性疾病病史，或药物过敏史可能有过敏性疾病病史，或药物过敏史n以肝损害为主要的临床表现以肝损害为主要的临床表现DILIDILI的诊断主要依赖临床推断的诊断主要依赖临床推断n非特异性的、以肝损害为主的症状：非特异性的、以肝损害为主的症状：q乏力、厌食、恶心等乏力、厌食、恶心等q可以有黄疸可以有黄疸q可有发热可有发热q可有皮疹：典型和非典型的药物疹可有皮疹：典型和非典型的药物疹q重型肝炎的表现重型肝炎的表现q其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应DILIDILI的诊断主要依赖临床推断的诊断主要依赖临床推断n肝功能损害的实验室指标：肝功能

32、损害的实验室指标：ALTALT、ALPALP、胆红素、胆红素、GGTGGT等等n外周血嗜酸性粒细胞计数可升高外周血嗜酸性粒细胞计数可升高n血清中非特异性抗体阳性血清中非特异性抗体阳性n药物激发试验药物激发试验n外周血淋巴细胞激发实验外周血淋巴细胞激发实验n肝脏穿刺活检病理检查肝脏穿刺活检病理检查 根据根据ALT/ALP比比值来分型缺陷很大值来分型缺陷很大DILIDILI的病理组织学表现的病理组织学表现n肝细胞脂肪变性（肝细胞脂肪变性（DILI-PSS3DILI-PSS3）n肝细胞性胆汁淤积（肝细胞性胆汁淤积（DILI-PSS1DILI-PSS1）n肝细胞凋亡（肝细胞凋亡（DILI-PSS1DI

33、LI-PSS1）n肝细胞坏死肝细胞坏死n嗜伊红白细胞浸润（嗜伊红白细胞浸润（DILI-PSS2DILI-PSS2）n上皮肉芽肿（上皮肉芽肿（DILI-PSS1DILI-PSS1）n铁沉着（铁沉着（DILI-PSS1DILI-PSS1）胡氏胡氏DILIDILI组织学评分法及自我评价组织学评分法及自我评价 “由于肝穿刺是一种创伤性措施，标本来之不易，所以由于肝穿刺是一种创伤性措施，标本来之不易，所以临床对病理诊断的期望值过高，被誉为临床对病理诊断的期望值过高，被誉为金标准金标准，然而，然而DILIDILI的病理变化均为非特异性，可见的病理变化均为非特异性，可见金标准金标准在在DILIDILI面前显

34、得面前显得含含金量不足金量不足。”认识上可能存在某些误区认识上可能存在某些误区n因为药物有因为药物有“毒毒”，所以可能损害肝脏，所以可能损害肝脏n按照人体解剖系统或治疗疾病的系统类型分类按照人体解剖系统或治疗疾病的系统类型分类DILIDILIn中、草药是安全的，至少不会引起严重中、草药是安全的，至少不会引起严重DILIDILIn肝脏病理检查是诊断肝脏病理检查是诊断DILIDILI的主要手段的主要手段n治疗治疗DILIDILI的主要方法是停止致损害的药物的主要方法是停止致损害的药物n预防性使用或全面保肝就可以预防或解决预防性使用或全面保肝就可以预防或解决DILIDILI的问题的问题n有肝脏疾病者

35、慎用药物（貌似正确）有肝脏疾病者慎用药物（貌似正确）真的可以停药吗？真的可以停药吗？n抗结核治疗药物发生抗结核治疗药物发生DILIDILI后可以立即停药吗？后可以立即停药吗？n恶性肿瘤抗癌化疗引发恶性肿瘤抗癌化疗引发DILIDILI可以停药吗？可以停药吗？符合实际的处理方法是：符合实际的处理方法是：“可以停的立即停，不可以停的不能停！可以停的立即停，不可以停的不能停！”认识上可能存在某些误区认识上可能存在某些误区n因为药物有因为药物有“毒毒”，所以可能损害肝脏，所以可能损害肝脏n按照人体解剖系统或治疗疾病的系统类型分类按照人体解剖系统或治疗疾病的系统类型分类DILIDILIn中、草药是安全的，

36、至少不会引起严重中、草药是安全的，至少不会引起严重DILIDILIn肝脏病理检查是诊断肝脏病理检查是诊断DILIDILI的主要手段的主要手段n治疗治疗DILIDILI的主要方法是停止致损害的药物的主要方法是停止致损害的药物n预防性使用或全面保肝就可以预防或解决预防性使用或全面保肝就可以预防或解决DILIDILI的问题的问题n有肝脏疾病者慎用药物（貌似正确）有肝脏疾病者慎用药物（貌似正确）能够预防吗？如何预防？能够预防吗？如何预防？n能能!-!-预防策略：预防策略：q仔细询问药物过敏史仔细询问药物过敏史q选择性用药选择性用药q提高药物配伍艺术提高药物配伍艺术q减少同时使用的药物的种类减少同时使用

37、的药物的种类q必要时应用保肝药必要时应用保肝药42一个经常被轻视的问题一个经常被轻视的问题基础疾病基础疾病n预防和处理预防和处理DILIDILI必须首先重视基础疾病必须首先重视基础疾病q同一同一疾病疾病使用不同药物的结果？使用不同药物的结果？q同一同一疾病疾病使用同一药物的结果？使用同一药物的结果？q不同不同疾病疾病使用不同药物的结果？使用不同药物的结果？q不同不同疾病疾病使用同一药物的结果？使用同一药物的结果？43一个重视不够的问题一个重视不够的问题肝病基础肝病基础n有肝脏疾病者更容易发生药物性肝病：有肝脏疾病者更容易发生药物性肝病：q药物吸收、分布、代谢、排泄均异常药物吸收、分布、代谢、排

38、泄均异常q业已用于治疗肝病的药物很多业已用于治疗肝病的药物很多q中晚期肝病患者功能肝细胞减少中晚期肝病患者功能肝细胞减少q重型肝炎患者肝细胞所剩无几重型肝炎患者肝细胞所剩无几q致肝病因子影响药酶活性致肝病因子影响药酶活性n病毒、酒精、自身免疫，等病毒、酒精、自身免疫，等n有否肝病？有否肝病？n何种肝病？何种肝病？n肝病的阶段？肝病的阶段？n肝病的可治可控性如何？肝病的可治可控性如何？n目前肝功能情况如何？目前肝功能情况如何？粗略预测治疗方案可能导致粗略预测治疗方案可能导致DILIDILI的风险的风险充分评估肝脏状功能充分评估肝脏状功能1李春香.抗结核药肝损害487例分析J.中国医师杂志,200

39、2,4(5):538.2黄汉平,张丽.抗结核药物对慢性肝病肺结核患者肝功能的影响J.临床内科杂志,2007,5(24):310-312.3陈向荣,等.慢性肝病伴结核病时化疗方案的选择及肝损害的防治对策J.临床肺科杂志,2008,6(13):741-743.肝损伤发病率肝病患者抗结核治疗肝损大幅增加肝病患者抗结核治疗肝损大幅增加以抗结核为例：以抗结核为例：合并慢性合并慢性HBV感染者如何处理？感染者如何处理？n为什么是为什么是“慢性慢性HBVHBV感染者感染者”？q慢性慢性HBVHBV感染后的自然过程：从自愈到晚期肝病感染后的自然过程：从自愈到晚期肝病q慢性慢性HBVHBV感染后的不同阶段：从无

40、损伤到肝衰竭感染后的不同阶段：从无损伤到肝衰竭q慎重对待慎重对待“携带者携带者”47nHBVHBV感染者感染者CYP3A4 mRNACYP3A4 mRNA表达水平下降表达水平下降nCYP3A4CYP3A4活性表达量减少活性表达量减少nCYP3A4CYP3A4对睾酮的代谢活性下降对睾酮的代谢活性下降我们的研究发现：我们的研究发现：李爽，缪晓辉等：慢性乙型肝炎病毒感染对人肝细胞色素酶李爽，缪晓辉等：慢性乙型肝炎病毒感染对人肝细胞色素酶P450 3A4P450 3A4的影响，的影响，中华医学杂志，中华医学杂志，20062006，8686（3838）：）：2703270327062706n CYP3A

41、4蛋白表达量蛋白表达量正常组正常组 11 5.671.52 HBV感染组感染组10 3.041.63 P 值值 0.003HBV感染对人肝细胞色素感染对人肝细胞色素P450 3A4酶蛋白表达的影响酶蛋白表达的影响李爽，缪晓辉等：慢性乙型肝炎病毒感染对人肝细胞色素酶李爽，缪晓辉等：慢性乙型肝炎病毒感染对人肝细胞色素酶P450 3A4P450 3A4的影响，的影响，中华医学杂志，中华医学杂志，20062006，8686（3838）：）：2703270327062706 可的松可的松 阿霉素阿霉素 雌二醇雌二醇 吗叮晽吗叮晽 长春新碱长春新碱 阿普唑伦阿普唑伦 芬太尼芬太尼 洛伐他汀洛伐他汀 阿司咪

42、唑阿司咪唑 卡马西平卡马西平 克拉红霉素克拉红霉素 环孢霉素环孢霉素 环磷酰胺环磷酰胺.肝脏肝脏细胞色素细胞色素P450-3A4感染感染HBV药物代谢缓慢药物代谢缓慢药物浓度超出药物浓度超出 安全范围安全范围毒性毒性增加增加抑制抑制HBV感染对人肝细胞色素感染对人肝细胞色素P450 3A4酶活性影响的临床意义酶活性影响的临床意义49李爽，缪晓辉等：慢性乙型肝炎病毒感染对人肝细胞色素酶李爽，缪晓辉等：慢性乙型肝炎病毒感染对人肝细胞色素酶P450 3A4P450 3A4的影响，的影响，中华医学杂志，中华医学杂志，20062006，8686（3838）：）：2703270327062706合并慢性合

43、并慢性HBV感染者如何处理感染者如何处理n处理好抗病毒治疗和抗结核治疗的关系处理好抗病毒治疗和抗结核治疗的关系q先抗病毒后抗结核？先抗病毒后抗结核？q先抗结核后抗病毒？先抗结核后抗病毒？q抗结核和抗病毒同时进行？抗结核和抗病毒同时进行？q仅抗结核不抗病毒？仅抗结核不抗病毒？合并慢性合并慢性HBV感染者如何处理感染者如何处理n抗结核治疗过程中需要注意的问题抗结核治疗过程中需要注意的问题q尽可能避免选择肝毒性强的抗结核药物尽可能避免选择肝毒性强的抗结核药物q严格把握抗结核药物的使用剂量严格把握抗结核药物的使用剂量q严格把握抗结核药物的使用种类严格把握抗结核药物的使用种类q严密监测肝脏功能和病毒复制

44、情况严密监测肝脏功能和病毒复制情况q必须进行保肝治疗必须进行保肝治疗q注意降酶药掩盖肝损害真像注意降酶药掩盖肝损害真像q及时和准确处理合并的及时和准确处理合并的DILIDILI肝硬化患者抗结核治疗策略肝硬化患者抗结核治疗策略n代偿性肝硬化病因治疗控制进展代偿性肝硬化病因治疗控制进展n失代偿期肝硬化必须纠正失代偿失代偿期肝硬化必须纠正失代偿n必须预防性地使用保肝药物必须预防性地使用保肝药物n严密监测肝脏储备功能严密监测肝脏储备功能n有严重并发症者必须首先控制并发症有严重并发症者必须首先控制并发症n除了药物的直接和间接损害作用外：除了药物的直接和间接损害作用外：q药物在肝脏代谢，加重负担药物在肝脏

45、代谢，加重负担q药物相互作用的不可预测性药物相互作用的不可预测性n原药原药+原药原药=？n原药原药+产物产物=？n产物产物+产物产物=？n3 3种以上药物种以上药物=？q药品制剂的纯度：赋形剂、溶解剂药品制剂的纯度：赋形剂、溶解剂一个被忽视的问题一个被忽视的问题过度用药过度用药药物间相互作用：药物间相互作用：NaOH+HCl=NaCl+HNaOH+HCl=NaCl+H2 2OO如此简单如此简单?提请大家共同思考的几个问题提请大家共同思考的几个问题n目前保肝药的应用是否存在乱象？目前保肝药的应用是否存在乱象？q保肝药物品种知多少？保肝药物品种知多少？q同类药物同时处方的现象有多少？同类药物同时处

46、方的现象有多少？q不同类药物不同类药物“联合联合”使用有多少？使用有多少？q转氨酶正常者是否应该处方保肝药物？转氨酶正常者是否应该处方保肝药物？q使用不足和使用过度的现象是否同时存在？使用不足和使用过度的现象是否同时存在？n保肝，保什么？如何保？保肝，保什么？如何保？q保护肝脏结构？保护肝脏结构？q保护肝脏细胞？保护肝脏细胞？q保护肝脏功能？保护肝脏功能？q保护哪些细胞？哪些功能？保护哪些细胞？哪些功能？提请大家共同思考的几个问题提请大家共同思考的几个问题n各种各类保肝药物的机制是否非常明确？各种各类保肝药物的机制是否非常明确？n是否可以给现有的保肝药加以分类？分类依据是什么？是否可以给现有的

47、保肝药加以分类？分类依据是什么？n保肝药的适应证、药物选择和疗程？如何预防性使用保保肝药的适应证、药物选择和疗程？如何预防性使用保肝药？停止使用保肝药为何出现肝药？停止使用保肝药为何出现“反弹反弹”？n如何规范保肝药的应用？可否制订和由谁来制订如何规范保肝药的应用？可否制订和由谁来制订“通用通用”的保肝药物应用指南？的保肝药物应用指南？中国已经制定的涉及保肝的指南中国已经制定的涉及保肝的指南n丙型肝炎防治指南丙型肝炎防治指南，20042004年版（新版在筹备中）年版（新版在筹备中）n肝纤维化中西医结合诊疗指南肝纤维化中西医结合诊疗指南，20042004年版年版n肝衰竭诊疗指南肝衰竭诊疗指南，2

48、0062006年版（新版在修订中）年版（新版在修订中）n慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南，20052005年、年、20102010年版年版n酒精性肝病诊疗指南酒精性肝病诊疗指南，20102010年修订版年修订版n非酒精性脂肪性肝病诊疗指南非酒精性脂肪性肝病诊疗指南，20102010年版年版但是迄今没有涉及药物性肝损伤诊治的指南或共识但是迄今没有涉及药物性肝损伤诊治的指南或共识慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南n九、治疗的总体目标九、治疗的总体目标q慢性乙型肝炎治疗主要慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗和抗氧化、抗纤

49、维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。抗病毒治疗。慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）年版）n十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗qHBVHBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要进展的主要病理学基础。病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜

50、及细胞器等作用，临床应用可改抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标善肝脏生化学指标 。非酒精性脂肪性肝病诊疗指南非酒精性脂肪性肝病诊疗指南n5.5.保肝抗炎药物防治肝炎和纤维化：保肝抗炎药物在保肝抗炎药物防治肝炎和纤维化：保肝抗炎药物在NAFLDNAFLD防治中的作用和地位至今仍有争论。目前并无足防治中的作用和地位至今仍有争论。目前并无足够证据推荐够证据推荐NAFLD/NASHNAFLD/NASH患者常规使用这类药物。在基患者常规使用这类药物。在基础治疗的前提下，保肝抗炎药物作为辅助治疗主要用于以础治疗的前提下，保肝抗炎药物作为辅助治疗主要用于以下情况（下情况（）：）