革兰氏阳性菌感染的经验性治疗课件.ppt

1、2022年10月14日星期五革兰氏阳性菌感染的经革兰氏阳性菌感染的经验性治疗验性治疗临床常见革兰阳性菌 革兰阳性球菌 葡萄球菌：金葡菌、表葡菌、溶血、人葡等 链球菌：化脓性链球菌、肺炎链球菌、无乳 肠球菌：屎肠球菌、粪肠球菌、鹑鸡、铅黄 革兰氏阳性杆菌 无芽孢革兰氏阳性菌 李斯特菌、放线菌、棒状杆菌、红斑丹毒丝菌 产芽孢革兰氏阳性菌 芽孢杆菌属、梭状芽孢杆菌属革兰氏阳性球菌感染的变迁 抗生素发现之前，以链球菌和葡萄球菌为代表的G+为主要致病菌。青霉素的问世得以解决。第一次变迁：上世纪70年代，革兰氏阴性菌逐渐上升为主要致病菌。头孢菌素临床应用越来越多。逐渐出现各种耐药菌株。第二次变迁：自上世纪

2、末，本世纪初开始，革兰氏阳性菌感染逐渐增加，且出现耐药问题。近年出现超级耐药菌如MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）和VRE（耐万古霉素肠球菌）等，成为严重的院内和公共卫生问题。革兰氏阳性球菌感染的变迁20112011年年发表发表IDSAIDSA成人及儿童成人及儿童MRSAMRSA指南作为指导临床的重要指南作为指导临床的重要指针指针20122012年年开始，国外学者就糖肽类药物开始，国外学者就糖肽类药物“MIC creepMIC creep”进行激烈的讨论进行激烈的讨论临床对临床对MRSAMRSA认识到基因分型层面，认识到基因分型层面，未来或可绘制出未来或可绘制出MRSAMRSA基因谱基因谱2

3、0142014年年亚洲亚洲MRSAMRSA院内院内肺炎诊疗共识肺炎诊疗共识重磅出重磅出炉炉既往经典药物不再是患者永恒的盾牌，学术界的激烈交锋一触即发既往经典药物不再是患者永恒的盾牌，学术界的激烈交锋一触即发20142014年年喹诺酮类抗生素的喹诺酮类抗生素的应用会增加应用会增加MRSAMRSA感染风险，感染风险，“经验用药经验用药”同样需谨慎同样需谨慎20132013年年MRSA MRSA 定植被推到风口浪尖，定植被推到风口浪尖，作为患者感染的重要风险因素，作为患者感染的重要风险因素，重症患者的筛查尤为重要重症患者的筛查尤为重要分子学诊断得到推广，分子学诊断得到推广，快速、精准锁定快速、精准锁

4、定MRSAMRSA19071907年年发现磺胺药发现磺胺药19291929年年青霉素类青霉素类40-5040-50年代年代氯霉素类、大环内酯类、氯霉素类、大环内酯类、四环素及化学合成药物四环素及化学合成药物6060年代年代庆大霉素、磷霉素等问世庆大霉素、磷霉素等问世半合成青霉素发展半合成青霉素发展7070年代年代一、二代头孢迅速发展一、二代头孢迅速发展克拉维酸、甲硝唑使用克拉维酸、甲硝唑使用8080年代年代三代头孢、碳青霉烯类及氟喹诺酮类三代头孢、碳青霉烯类及氟喹诺酮类9090年代年代四代头孢、复合制剂、四代头孢、复合制剂、碳青霉烯类等碳青霉烯类等20002000年及以后年及以后噁唑烷胺类噁唑

5、烷胺类(利奈唑胺利奈唑胺)、酮内酯类及新型药物酮内酯类及新型药物革兰氏阳性菌13年变化趋势MRSA 和MRCNS检出率13年变迁肺部感染经验性治疗的基石治疗方治疗方案案病原学判断病原学判断（症状、基础（症状、基础疾病，影像学）疾病，影像学）药物药物选择（选择（抗抗菌谱、抗菌活菌谱、抗菌活性性、PK/PDPK/PD）致病菌致病菌耐药性耐药性（高危因素、（高危因素、临床表现）临床表现）如何识别革兰氏阳性球菌感染 临床表现 发热特点：如稽留热 痰液颜色：如金黄色 喘憋、胸痛等 影像学：大叶性实变（肺炎链球菌）；多发空洞（金葡菌）；胸腔积液 基础疾病：糖尿病、免疫抑制 发病场合 社区获得性 医院获得性

6、（易耐药）流行病学（Chinet，本地或本院资料）2017年革兰氏阳性菌分离情况2017年呼吸道标本分离菌种分布情况2017年血液标本分离菌种分布情况G+菌感染的基础疾病和症状混合感染与单一肺链感染比较吸烟、恶性肿瘤、心血管疾病、酗酒、哮喘和胶原病多。基础疾病、咳痰多咳嗽、发热、呼吸困难相对少Thin-section CT findings of patients with acute Streptococcus pneumoniae pneumonia with and without concurrent infection The British Journal of Radiology

7、,August 2012肺炎链球菌肺炎CT表现 常见病变 实变 毛玻璃样影 支气管壁增厚 小叶中心结节Thin-section CT findings of patients with acute Streptococcus pneumoniae pneumonia with and without concurrent infection The British Journal of Radiology,August 2012金葡菌肺炎CT表现n 四大影像征象四大影像征象n 肺浸润肺浸润n 肺脓肿肺脓肿n 肺气囊肿肺气囊肿n 脓胸或脓气胸脓胸或脓气胸n 病变呈迁徙性病变呈迁徙性n 当临床表现

8、已明显缓解时当临床表现已明显缓解时肺气囊肿仍可存在数月，肺气囊肿仍可存在数月，最后可自然痊愈最后可自然痊愈重点关注耐药情况Bad Bugs:ESKAPEBad Bugs:ESKAPEE Enterococcus faecium;nterococcus faecium;S Staphylococcus aureus;taphylococcus aureus;K Klebsiella;lebsiella;A Acinetobacter;cinetobacter;P Pseudomonas;seudomonas;E Enterobacter nterobacter 如何早期识别G+球菌耐药 MRSA

9、高危因素 基础疾病和症状 影像学特点 耐药流行病学特点耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况耐药菌流行病学情况MRSA感染的危险因素多变量模型测试中与MRSA相关的危险因素：入住长期医疗照护机构 通过医院药房处方抗生素类药物治疗 年龄55岁 年龄15-54岁 DDD计算的抗生素用量Risk Factors for Methicillin Resistant Staphylococcus aureus:A Multi-Laboratory Study Catry B,et al.PLoS One.2014 F

10、eb 26;9(2):e89579.多中心、回顾性队列研究，对比利时国内确诊微生物感染的患多中心、回顾性队列研究，对比利时国内确诊微生物感染的患者进行了研究。研究者们利用多变量分析法进行分析，以明确者进行了研究。研究者们利用多变量分析法进行分析，以明确与与MRSAMRSA定植定植/感染相关的风险因素。感染相关的风险因素。MRSA肺炎感染的危险因素有手术史过去12个月内有住院史长期住院使用抗菌药物使用左氧氟沙星使用大环内酯类药物肠道喂养VAP发生前的机械通气时间入住ICU时APACHE 评分高胸腔积液有MRSA感染病史从疗养院转入晚发性感染鼻咽部发现MRSA慢性阻塞性肺病（COPD）病史Euro

11、pean perspective and update on the management of nosocomial pneumonia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus after more than 10 years of experience with linezolid Chastre J,et al.Clin Microbiol Infect.2014 Apr;20 Suppl 4:19-36.20142014年年2 2月月 临床微生物与感染临床微生物与感染杂志：杂志：欧洲十年应用利奈唑胺治疗欧洲十年应用利奈唑胺治

12、疗MRSAMRSA 肺炎十年的启示肺炎十年的启示MRSA鼻部定植是未来发生MRSA感染重要危险因素项回顾性队列研究，其目的是评估住院患者1年内的MRSA感染风险。分组情况：1组：鼻部样本PCR检测MRSA阳性，且MRSA培养也呈阳性2组：鼻部样本PCR检测MRSA阳性，但MRSA培养呈阴性3组：鼻部样本PCR检测MRSA阴性European perspective and update on the management of nosocomial pneumonia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus after more t

13、han 10 years of experience with linezolid Chastre J,et al.Clin Microbiol Infect.2014 Apr;20 Suppl 4:19-36.1 1年内发生临床培养年内发生临床培养MRSAMRSA感染的风险为：感染的风险为：1 1组组8%8%，2 2组组3%3%，3 3组组 0.6%0.6%。（。（p p0.00010.0001）G+菌感染的基础疾病及症状最常见基础疾病为心血管疾病与恶性肿瘤Meticillin-resistant Staphylococcus aureus and meticillinsusceptible

14、 S.aureus pneumonia:comparison of clinical and thin-section CT findings The British Journal of Radiology,85(2012),e168e175MRSA肺炎CT特点 70.6%发现胸腔积液 51.5%双侧病灶 70.6%实质异常呈外周分布 MRSA小叶中心结节树芽征高于MSSAMeticillin-resistant Staphylococcus aureus and meticillinsusceptible S.aureus pneumonia:comparison of clinical

15、and thin-section CT findings The British Journal of Radiology,85(2012),e168e175G+菌感染的经验性抗菌药物治疗 依据对病原学的判断选择抗菌素 可能的致病菌 可能的耐药情况 是否混合感染 依据感染严重程度选择抗菌素 依据PK/PD应用抗菌素 注意：对甲氧西林敏感的G+球菌感染，糖肽类等新型抗菌素疗效不高于传统抗菌素经验性选择抗G+菌药物内酰胺类糖肽类喹诺酮类氨基苷类四环素类大环内酯类林可霉素类利福霉素类恶唑烷酮类n 氯霉素氯霉素n 磷霉素磷霉素n SMZ-TMPSMZ-TMPn 夫西地酸夫西地酸n环脂肽类（达环脂肽类（

16、达托霉素）托霉素）n酮内酯类（泰酮内酯类（泰利霉素）利霉素）n链阳菌素类链阳菌素类（奎奴普丁（奎奴普丁-达福普汀）达福普汀）怀疑存在G+菌感染时经验治疗 链球菌感染：可选用青霉素，头孢菌素葡萄球菌感染：不可选青霉素，红霉素肠球菌感染：经验治疗应该推荐用糖肽类，因肠球菌对青霉素、氨苄西林有一定的耐药率，尤其是屎肠球菌耐药率非常高 克林霉素（不推荐单独用于治疗呼吸道感染）肺炎链球菌对其耐药率50%，且均为高度耐药对溶血链球菌、葡萄球菌作用差可作为抗厌氧菌药物与其他药物合用于呼吸道感染磷霉素繁殖期杀菌剂，作用于细胞壁合成的第一步，抗菌药物中唯一作用于此靶位的药物（先用）几乎不与其它药物产生交叉耐药联

17、合用药：内酰胺类、氨苷类、万古、喹诺酮类参考指南建议中国社区获得性肺炎诊治指南中国社区获得性肺炎诊治指南2016版版MRSA经验性治疗指证 对下列感染患者要高度怀疑MRSA感染，可以考虑进行经验性治疗 具有MRSA/MRSE感染的危险因素 对具有高危死亡风险的患者，尤其是对严重感染患者进行挽救性治疗 所在医疗机构中MRSA的流行率高 留置中心静脉导管的患者发生感染，没有细菌学诊断结果 所在医疗机构中多数血流感染由G+引起 如果患者接受抗G-的经验治疗无效MRSA和MRCNS感染治疗药物选择 万古霉素（去甲万古霉素）作为首选药物。替考拉宁 对MRSA作用与万古霉素相似，但对部分MRCNS作用不如

18、万古霉素 利奈唑胺 替加环素 链阳霉素类(奎奴普丁/达福普丁复合制剂）夫西地酸（褐霉素）作用强，但单用易产生耐药。多用于低度耐药的MRSA。Oritavancin(奥利万星)常用MRSA治疗抗菌素抗菌谱比较+N/A(VanA)N/A+N/AN/A早期应用利奈唑胺治疗显著提高MRSA感染的生存率Effects of Linezolid on Suppressing In Vivo Production of Staphylococcal Toxins and Improving Survival Outcomes in a Rabbit Model of Methicillin-Resistan

19、t Staphylococcus aureus Necrotizing Pneumonia Diep BA,et al.J Infect Dis.2013 Jul;208(1):75-82.9小时4小时1.5小时Voncolinezolid死亡率利奈唑胺组存活率和存活时间显著提升利奈唑胺组存活率和存活时间显著提升利奈唑胺减少细菌毒素的释放金葡菌释放的致病因子是引起感染症状重要因金葡菌释放的致病因子是引起感染症状重要因素，因此治疗金葡菌感染：素，因此治疗金葡菌感染：依靠抗菌药的杀菌或抑菌作用依靠抗菌药的杀菌或抑菌作用 减少金葡菌致病因子的释放减少金葡菌致病因子的释放0 12.5 25 50 90

20、0 12.5 25 50 900 12.5 25 50 90利奈唑胺(%MIC)利奈唑胺有效减少细菌外毒素的释放利奈唑胺有效减少细菌外毒素的释放葡萄球菌肠毒素A葡萄球菌肠毒素BBernardo K et al.Antimicrob Agents Chemother.2004;48:546-55利奈唑胺抑制肺部炎症因子产生小鼠小鼠MRSAMRSA感染感染2h2h及及6h6h后，测定肺部炎症因子水后，测定肺部炎症因子水平。结果表明：平。结果表明：利奈唑胺治疗可明显减少小鼠利奈唑胺治疗可明显减少小鼠肺部炎症因子（肺部炎症因子（IL-6,IL-12,TNF-IL-6,IL-12,TNF-）水平，）水平

21、，而万古霉素组没有此现象。而万古霉素组没有此现象。利奈唑胺可以抑制肺部炎症因子产生利奈唑胺可以抑制肺部炎症因子产生使用利奈唑胺或万古霉素治疗小鼠使用利奈唑胺或万古霉素治疗小鼠MRSAMRSA肺炎，测肺炎，测定肺部细菌数量和炎症因子的水平；亚抑菌浓度定肺部细菌数量和炎症因子的水平；亚抑菌浓度利奈唑胺与利奈唑胺与MRSAMRSA培养液混合培养之后，将过滤的培养液混合培养之后，将过滤的混合液上清液皮下注射于老鼠，以判断此抗炎作混合液上清液皮下注射于老鼠，以判断此抗炎作用是否是由于抑制毒力因子的释放。用是否是由于抑制毒力因子的释放。Sadako Yoshizawa,Kazuhiro Tateda,To

22、moo Saga,Yoshikazu Ishii,and Keizo Yamaguchi,Antimicrob.Agents Chemother.2012,56(4):1744-1748MRSA肺炎临床疗效对比微生物学应答率(%)EOSEOTEOSEOT58.1%(97/167)47.1%(82/174)95%CI:.4,21.581.9%(149/182)60.6%(114/188)95%CI:12.3,30.261.4%(35/57)50.0%(26/52)82.6%(76/92)54.1%(59/109)68.3%56/8249.0%73/14948.2%55/11451.8%(59/1

23、14)51.0%(76/149)31.7%(26/82)36.1%(35/97)ZEPHyRZEPHyR研究：利奈唑胺治疗研究：利奈唑胺治疗MRSAMRSA肺炎的微生物学应答率肺炎的微生物学应答率利奈唑胺利奈唑胺 万古霉素万古霉素 利奈唑胺利奈唑胺 万古霉素万古霉素 利奈唑胺利奈唑胺 万古霉素万古霉素 利奈利奈唑胺唑胺 万古霉素万古霉素Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):6219.MRSA肺炎临床疗效对比ZEPHyRZEPHyR研究：利奈唑胺治疗研究：利奈唑胺治疗MRSAMRSA肺炎的临床应答率肺炎的临床应答率临

24、床应答率(%)主要研究终点次要研究终点EOS时PP人群EOS时mITT人群 EOT时PP人群 EOT时mITT人群 P=.04295%CI:.5,21.695%CI:.1,19.895%CI:4.9,22.095%CI:4.0,20.795/165102/186150/180161/20181/17492/205130/186145/214利奈唑胺 万古霉素一项IVIV期、随机、双盲、多中心、国际对照研究，对比利奈唑胺与万古霉素治疗期、随机、双盲、多中心、国际对照研究，对比利奈唑胺与万古霉素治疗MRSAMRSA所致医院获得性肺炎所致医院获得性肺炎(HAP)(HAP)及健及健康护理相关性肺炎康护

25、理相关性肺炎(HCAP)(HCAP)的疗效、安全性和耐受性的疗效、安全性和耐受性EOSEOS：研究终点；：研究终点；EOTEOT：治疗终点；：治疗终点；PPPP人群：符合方案人群；人群：符合方案人群；mITT mITT人群：修正意向治疗人群人群：修正意向治疗人群Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):6219.总结病原学及其耐药性判断是肺部感染经验性治疗的基础依据流行病学、高危因素及临床、影像学依据病原学判断经验性选择抗菌药物应参考可能是敏感菌还是耐药菌相应的指南推荐和流行病学资料抗菌药物应用要注意用量、方法和PK/

26、PD病情严重程度对于敏感菌感染，糖肽类等新型抗菌药疗效不高于传统抗菌药谢谢！医者仁心CLSI推荐G+细菌可推导应用的抗菌药物试验药试验药细菌细菌推测药敏推测药敏磺胺异恶唑敏感磺胺异恶唑敏感或耐药或耐药所有菌属所有菌属所有磺胺类敏感或耐药所有磺胺类敏感或耐药青霉素敏感青霉素敏感链球菌链球菌氨苄、阿莫、阿莫氨苄、阿莫、阿莫/棒酸、棒酸、氨苄氨苄/舒巴坦、克罗、唑林、舒巴坦、克罗、唑林、地尼、吡肟、丙烯、噻肟、地尼、吡肟、丙烯、噻肟、布烯、曲松、呋辛、泊肟、布烯、曲松、呋辛、泊肟、噻吩、匹林、拉定、泰能、噻吩、匹林、拉定、泰能、氯碳头孢、美平氯碳头孢、美平CLSI推荐G+细菌可推导应用的抗菌药物试验药试验药细菌细菌推测药敏推测药敏青霉素敏感青霉素敏感葡萄球菌葡萄球菌所有青霉素、头孢菌素、酶所有青霉素、头孢菌素、酶抑制剂、碳青霉烯敏感抑制剂、碳青霉烯敏感青霉素敏感或耐药青霉素敏感或耐药肠球菌肠球菌氨苄、氨苄氨苄、氨苄/舒巴坦、阿莫舒巴坦、阿莫西林、阿莫西林、阿莫/棒酸、哌拉西棒酸、哌拉西林林/他唑巴坦敏感或耐药他唑巴坦敏感或耐药