2型糖尿病治疗新思路课件.ppt

1、现代临床药师在糖尿病药物治疗中的新思路2010.6.301主要内容主要内容n糖尿病的背景知识糖尿病的背景知识n糖尿病发病原因及危害糖尿病发病原因及危害n2 2型糖尿病的治疗药物及机制型糖尿病的治疗药物及机制n捷诺维（西格列汀）的作用机理捷诺维（西格列汀）的作用机理n捷诺维药代动力学捷诺维药代动力学2糖尿病的背景知识糖尿病的背景知识 糖尿病是一种由于机体不能正常释放或利用胰岛素糖尿病是一种由于机体不能正常释放或利用胰岛素，而使血中葡萄糖（一种单糖）水平不适当升高所，而使血中葡萄糖（一种单糖）水平不适当升高所导致的一种疾病。导致的一种疾病。重要指标：空腹血糖重要指标：空腹血糖 3.9-6.0mmo

2、l/L3.9-6.0mmol/L 餐后血糖餐后血糖 7.8mmol/L7.0mmol/L7.0mmol/L 餐后餐后2h2h血糖血糖 11.1mmol/L11.1mmol/L 5糖尿病的背景知识糖尿病的背景知识糖化血红蛋白（糖化血红蛋白（HbA1cHbA1c）是血中葡萄糖与红细胞）是血中葡萄糖与红细胞的血红蛋白相结合的产物，也是由血红蛋白的血红蛋白相结合的产物，也是由血红蛋白A A组组成的某些特殊分子部位与葡萄糖经过缓慢而不可成的某些特殊分子部位与葡萄糖经过缓慢而不可逆的非酶促反应结合而成。逆的非酶促反应结合而成。6糖尿病的背景知识糖尿病的背景知识 糖化血红蛋白（糖化血红蛋白（HbA1cHbA

3、1c）的特点：）的特点：不随进食和血糖的变化而变化不随进食和血糖的变化而变化增高可促进糖尿病慢性并发症的形成增高可促进糖尿病慢性并发症的形成正常人的糖化血红蛋白一般为正常人的糖化血红蛋白一般为 3-7%，平均，平均6%高于高于11.5%时，说明病人近期内存在着持续性高血糖时，说明病人近期内存在着持续性高血糖临床用以了解糖尿病患者近临床用以了解糖尿病患者近4-8周内，血糖控制情况周内，血糖控制情况和糖尿病并发症的进展状态和糖尿病并发症的进展状态7糖尿病的背景知识糖尿病的背景知识8糖尿病的背景知识糖尿病的背景知识9主要内容主要内容n糖尿病的背景知识糖尿病的背景知识n糖尿病发病原因及危害糖尿病发病原

4、因及危害n2 2型糖尿病的治疗药物及机制型糖尿病的治疗药物及机制n捷诺维（西格列汀）的作用机理捷诺维（西格列汀）的作用机理n捷诺维药代动力学捷诺维药代动力学10糖尿病已经成为导致人口死亡的第四大疾病 Source:Diabetes Atlas 3rd Edition.www.eatlas.idf.org.Last accessed 25 January 2007糖尿病发病原因和危害糖尿病发病原因和危害11患病率患病率%10.6%16.1%9.7%15.5%0 02 24 46 68 810101212141416161818糖尿病糖尿病糖尿病前期糖尿病前期8.8%14.9%男性男性女性女性全部

5、人群全部人群Yang W,et al.N Engl J Med 2010;362:1090-101.中国：糖尿病患者人群已跃居第一中国：糖尿病患者人群已跃居第一12糖尿病发病原因和危害糖尿病发病原因和危害糖尿病分型糖尿病分型l1 1型糖尿病：胰岛型糖尿病：胰岛细胞破坏，胰岛素绝对缺乏，细胞破坏，胰岛素绝对缺乏，包括免疫介导和特发性两类；包括免疫介导和特发性两类；l2 2型糖尿病：型糖尿病：胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗；或胰岛素分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗；l其它特异性糖尿病：多种原因造成的低血糖；其它特异性糖尿病：多种原因造成的低

6、血糖；l妊娠期糖尿病。妊娠期糖尿病。13糖尿病发病原因和危害糖尿病发病原因和危害2 2型糖尿病的自然病程可以分为型糖尿病的自然病程可以分为3 3个阶段个阶段l最早阶段可称为糖尿病的最早阶段可称为糖尿病的“高危人群高危人群”l第二阶段，即糖调节受损（第二阶段，即糖调节受损（IGR），也可称为糖），也可称为糖尿病前期尿病前期 l最后阶段，变成糖尿病病人最后阶段，变成糖尿病病人 14 血糖血糖胰岛素以及胰高糖素调节正常的血糖平衡胰岛素以及胰高糖素调节正常的血糖平衡葡萄糖输出葡萄糖输出葡萄糖摄取葡萄糖摄取胰高糖素胰高糖素(a a细胞细胞)胰岛素胰岛素(b b细胞细胞)胰腺胰腺肝脏肝脏空腹状态空腹状态餐

7、后状态餐后状态Porte D Jr,Kahn SE.Clin Invest Med.1995;18:247254.Adapted with permission from Kahn CR,Saltiel AR.In:Kahn CR et al,eds.Joslins Diabetes Mellitus.14th ed.Lippincott Williams&Wilkins;2005:145168.肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖输出输出胰岛素抵抗胰岛素抵抗葡萄糖摄取葡萄糖摄取胰高血糖素胰高血糖素(细胞细胞)胰岛素胰岛素(细胞细胞)胰腺胰腺肝脏肝脏高血糖高血糖胰岛细胞功能障碍2 2型糖尿病的主要病理生理缺陷

8、型糖尿病的主要病理生理缺陷Kahn CR,Saltiel AR.Joslins Diabetes Mellitus.14th ed.2005:145168.Del Prato S,Marchetti P.Horm Metab Res.2004;36:775781.Porte D Jr,Kahn SE.Clin Invest Med.1995;18:247254.肌肉肌肉脂肪组织脂肪组织2型糖尿病的发病原因型糖尿病的发病原因细胞功能缺陷细胞功能缺陷胰岛素抵抗胰岛素抵抗糖尿病糖尿病糖尿病的各种微血管、大血管并发症糖尿病的各种微血管、大血管并发症17糖尿病发病原因和危害糖尿病发病原因和危害182 2

9、型糖尿病的发生发展型糖尿病的发生发展相对活性相对活性葡萄糖葡萄糖105051015202530-10-5051015202530餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖胰岛素水平胰岛素水平NGT 胰岛素胰岛素 IGT/IFG 2型糖尿病型糖尿病 抵抗抵抗 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 肝脏和外周肝脏和外周细胞功能细胞功能距离糖尿病诊断的时间距离糖尿病诊断的时间(年年)NGT=正常葡萄糖耐量;IGT=i糖耐量异常;IFG=空腹血糖受损.Ferrannini E.65th ADA in Washington,DC,2006.;Ramlo-Halsted et al.Prim Care.1999;26:771789

10、.空腹血糖与餐后血糖都会导致空腹血糖与餐后血糖都会导致HbAHbA1C1C水平升高水平升高餐后餐后高血糖高血糖空腹空腹高血糖高血糖HbA1C糖尿病并发症糖尿病并发症Del Prato S.Int J Obes Relat Metab Disord.2002;26:S9S17.Riddle MC.Diabetes Care.1990;13:676686.1990;13:676686.Diabetes Care,Vol.13,1990:676686.高血糖高血糖血糖血糖 mg/dL24小时血糖小时血糖HbA1CMonnier L et al.Diabetes Care.2003;26:881885

11、.HbA1C（%）按照按照HbAHbA1C1C水平划分的水平划分的FPGFPG与与PPGPPG对高血糖的影响对高血糖的影响影响度影响度,%糖尿病发病原因和危害糖尿病发病原因和危害糖尿病急性并发症：糖尿病急性并发症：糖尿病酮症酸中毒（糖尿病酮症酸中毒（DKADKA）高血糖高渗性非酮症性综合症（高血糖高渗性非酮症性综合症（HHNSHHNS）乳酸酸中毒（乳酸酸中毒（LALA）低血糖低血糖糖尿病慢性并发症：糖尿病慢性并发症：心血管疾病，如冠心病、脑血栓心血管疾病，如冠心病、脑血栓、周围血管闭塞、高血压等、周围血管闭塞、高血压等血脂异常血脂异常 糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变白内障白内障糖尿病神经病变

12、糖尿病神经病变糖尿病肾病糖尿病肾病性功能障碍性功能障碍糖尿病足糖尿病足感染如肺结核感染如肺结核22大血管病变大血管病变微血管病变微血管病变脑血管疾病脑血管疾病10.2%10.2%心血管疾病心血管疾病25.3%25.3%肾脏疾病肾脏疾病20.9%20.9%周围神经病变周围神经病变41.5%41.5%周围血管病变周围血管病变10.6%10.6%视网膜病变视网膜病变33.1%33.1%ADA Scientific Sessions 2006.Abstract Number:1170-P 2型糖尿病的常见并发症型糖尿病的常见并发症2324主要内容主要内容n糖尿病的背景知识糖尿病的背景知识n糖尿病发病原

13、因及危害糖尿病发病原因及危害n2 2型糖尿病的治疗药物及作用机制型糖尿病的治疗药物及作用机制n捷诺维（西格列汀）的作用机理捷诺维（西格列汀）的作用机理n捷诺维药代动力学捷诺维药代动力学降糖药分类及代表性药物降糖药分类及代表性药物降血糖药：磺脲类：格列本脲（优降糖）、吡磺环己脲（美吡哒）、甲磺吡脲（达美康）、甲磺冰脲（克糖利）、喹磺环己脲（糖适平）。非磺脲类胰岛素促泌剂：瑞格列奈(诺和龙，孚来迪)，那格列奈(唐力)。胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）新型降糖药GLP-1类似物：利拉鲁肽 DPP-IV 抑制剂：西格列汀（捷诺维）胰淀粉

14、样多肽类似物：普兰林肽卫生部心血管疾病患者糖尿病早期干预行动计划卫生部心血管疾病患者糖尿病早期干预行动计划25口服降糖药的主要作用靶点口服降糖药的主要作用靶点 胰岛素抵抗胰岛素抵抗二甲双胍二甲双胍 胰岛素分泌胰岛素分泌磺脲类磺脲类 胰岛素抵抗胰岛素抵抗TZDsDPP-4 抑制剂抑制剂 胰岛素分泌胰岛素分泌 葡萄糖摄取葡萄糖摄取 胰高糖素胰高糖素 葡萄糖生成葡萄糖生成 肠促胰岛激素肠促胰岛激素 GLP-1 GIP肝糖输出过多胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素缺乏胰岛素缺乏 小肠葡萄糖小肠葡萄糖吸收吸收 每种每种药药物不同的糖尿病病理生理靶点物不同的糖尿病病理生理靶点 TZD:噻唑烷二酮类.AGI:糖苷酶

15、抑制剂.SU:磺酰脲类.DPP-4:二肽基肽酶-427电压依赖的电压依赖的Ca2+通道开放通道开放促泌剂作用机制诱导胰岛素分泌KATP通道被通道被促泌剂直接阻断促泌剂直接阻断胰岛素释放胰岛素释放胰腺胰腺B细胞细胞Ca2+-40 mV只要是促泌剂，就要通过刺激只要是促泌剂，就要通过刺激b b细胞起作用；细胞起作用；只要是促泌剂，就会引起低血糖。只要是促泌剂，就会引起低血糖。促泌剂还会引起体重增加促泌剂还会引起体重增加28抑制肝糖的产生抑制肝糖的产生和输出和输出控制血糖控制血糖增加肌肉和脂肪组织增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖摄取、利用对葡萄糖摄取、利用American Diabetes Associa

16、tion.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994双胍类：减少肝糖输出，增加葡萄糖利用肥胖的2型糖尿病患者首选用药，可减体重单独使用，不发生低血糖起效缓慢29噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制30双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖-伏格列波糖-糖苷酶抑制剂：糖苷酶抑制剂：作用机作用机制制3132各类口服降糖药物安全性比较各类口服降糖药物安全性比较不良反应不良反应及注意事及注意事项项心功心功能不能不全全心血心血

17、管疾管疾病慎病慎用用肝功肝功能不能不全慎全慎用用肾功肾功能不能不全慎全慎用用老年老年患者患者慎用慎用单独单独应用应用可导可导致低致低血糖血糖乳酸乳酸酸中酸中毒毒水肿水肿体重体重增加增加胃肠胃肠道反道反应应不能不能与造与造影剂影剂合用合用减小减小剂量剂量32胰岛素替代治疗理由 OAD失效（原发性失效及继发性失效）胰岛细胞胰岛素分泌的进行性减退 血糖控制需更严格 出现OAD禁忌证或不能耐受口服药治疗 出现严重并发症33胰岛素按胰岛素按作用时间分类作用时间分类 超短效超短效 10min,40min,310min,40min,35h5h 速效速效胰岛素类似物：胰岛素类似物：诺和锐诺和锐,Lispro,

18、Lispro 短效胰岛素短效胰岛素 3 30min0min，2h2h，6 68h8h 可溶性胰岛素可溶性胰岛素:常规胰岛素常规胰岛素 中效中效胰岛素胰岛素 3 34h4h，6 68h8h，181824h24h 低精蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素(NPH NPH)：N N 长效胰岛素长效胰岛素 鱼精蛋白锌悬浊液鱼精蛋白锌悬浊液:PZI PZI（3 34h4h，141420h20h，242436h36h）长效长效胰岛素类似物胰岛素类似物:清，无需混允清，无需混允 Detemir Detemir,Glargine 3,Glargine 34h4h，14h14h，24h24h34预混胰岛素起效（小时）起

19、效（小时）达峰（小时）达峰（小时）疗效（小时）疗效（小时）优泌乐优泌乐75/25(75%75/25(75%超短效超短效/25%/25%中效中效)0.250.250.5-20.5-22-202-20优泌林优泌林70/30(70%70/30(70%中效中效/30%/30%短效短效)0.50.54-84-82-242-24优泌林优泌林50/50(50/50(中效中效/短效混合短效混合)0.5-20.5-22-62-62-202-2035胰岛素的种类和起效作用时间36中国中国2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 HbAHbA1c1c 达标率达标率中国糖尿病健康管理调查 2004华北、华南、华东、华西和东北5

20、 个地区49 家市级中心医院参与分析的患者 2248 例中国糖尿病健康管理调查 2006中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者参与分析的患者 2702 例Pan CY.Cur Med Res Opin.25:34,2009 潘长玉等中华内分泌代谢杂志20:420-424,2004达标率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%7.5%达标率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%6.5%8%41.1%平均平均HbA1c：7.6%平均平均HbA1c：7.7%37副作用的增加和依从性的降低是治疗的两大潜在障碍副作用的增加和依从性的降低是

21、治疗的两大潜在障碍美国社区单中心.N=128 2型糖尿病患者Grant RW et al.Diabetes Care.2003;26:14081412.大部分与不依从相关的常见因素United States study;Medi-Cal claims data January 1996 through September 1998.Compliance was defined as total days of drug supply(measured by number of doses prescribed)during the follow-up period;compliance rat

22、e was calculated by dividing the number of compliance days by the number of days in the follow-up period.Dailey G et al.Clin Ther.2001;23:13111320.二甲双胍二甲双胍(n=2,996)磺脲类磺脲类(n=21,987)二甲双胍磺脲类二甲双胍磺脲类联合治疗联合治疗(n=1,354)多药治疗降低患者依从性58%23%8%11%58%23%8%11%不良反应不良反应 花费花费非特异非特异 记住药物记住药物 剂量困难剂量困难38治疗依从性下降与低血糖症状有关治疗

23、依从性下降与低血糖症状有关 lvarez Guisasola FA et al.Diab Obes Metab.2008;10(suppl 1):2532.(n=652)(n=1045)P=P=0.00750.0075PP2500倍 vs.DPP-8或9 可逆性竞争性NONH2NNCF3FFFNThornberryNA，et al.Curr Topics in Med Chem,2007;7:557-568DPP酶酶IC50(nM)DPP-418DPP-848,000DPP-9 100,000DPP-2,DPP-7,100,000l 口服西格列汀100mg和600mg的峰浓度是747nM和70

24、00nMl 可有效抑制DPP-4l 显著低于抑制DPP-8和DPP-9所需浓度 西格列汀强效阻断DPP-4酶45抑制抑制DPP-4DPP-4酶能提高酶能提高GLP-1GLP-1和和GIPGIP的水平的水平*Refers to amino acid number.Deacon CF et al.Diabetes.1995;44:11261131.MealIntestinal GIP and GLP-1 releaseGIP and GLP-1 ActionsDPP-4EnzymeGIP-(1-42*)GLP-1(7-36)*ActiveGIP-(3-42)*GLP-1(9-36)*Inactiv

25、eRapid InactivationXDPP-4 Inhibitor46引自：Herman GA et al.J Clin Endocrinol Metab.2006;9：46124619.Copyright 2006，The Endocrine Society.单剂量应用捷诺维（西格列汀）持续单剂量应用捷诺维（西格列汀）持续2424小时增加小时增加激活的激活的 GLP-1 GLP-1 和和GIPGIP2型糖尿病患者的交叉研究激活的GIP0102030405060708090024624 26 28给药后，小时给药后，小时GIP（pg/mL）OGTT 24 hrs（n=19）OGTT 2 h

26、rs（n=55）激活的 GIP增加2倍P0.001对比安慰剂安慰剂西格列汀 25 mg西格列汀200 mgN=56OGTT 24 hrs（n=19）激活的GLP-10510152025303540024624 26 28给药后，小时给药后，小时GLP-1（pg/mL）OGTT 2 hrs（n=55）激活的GLP-1增加2倍P0.001对比安慰剂OGTT=口服糖耐量试验。47在葡萄糖负荷后单剂量应用捷诺维（西格列汀）在葡萄糖负荷后单剂量应用捷诺维（西格列汀）可增加胰岛素水平和降低胰高血糖素水平可增加胰岛素水平和降低胰高血糖素水平安慰剂西格列汀 25 mg 西格列汀 200 mg010203040

27、01234mcIU/mL葡萄糖负荷给药22%胰岛素胰岛素每种剂量的AUC与安慰剂相比P0.00150556065707501234时间（小时）时间（小时）pg/mL12%胰高血糖素胰高血糖素每种剂量的AUC与安慰剂相比P0.0010123456时间（小时）时间（小时）N=56葡萄糖负荷给药120160200240280320葡萄糖葡萄糖26%每种剂量的AUC与安慰剂相比P 80%80%的抑制可使得肠促胰岛激素升高到足够水平的抑制可使得肠促胰岛激素升高到足够水平 高脂肪餐高脂肪餐不影响药代动力学不影响药代动力学 口服后可良好吸收口服后可良好吸收 T Tmaxmax（中位数）：给药后（中位数）：给

28、药后1 1至至4 4 小时小时 近似近似t t（均数）：（均数）：12.412.4小时小时 低蛋白结合率：低蛋白结合率：38%38%主要以原药形式从主要以原药形式从肾脏肾脏排泄排泄近近80%80%药物以原型从尿液排出药物以原型从尿液排出57药物相互作用药物相互作用 未发现有临床意义的药物相互作用未发现有临床意义的药物相互作用 体内研究表明，西格列汀不会对体内研究表明，西格列汀不会对CYPCYP同工酶同工酶CYP3A4CYP3A4、2C82C8或或2C92C9产生抑制作用产生抑制作用 体外研究表明，西格列汀不会抑制体外研究表明，西格列汀不会抑制CYP2D6CYP2D6、1A21A2、2C192C

29、19或或2B62B6或诱导或诱导CYP3A4CYP3A4 西格列汀对以下药物的药代动力学不存在具有临床西格列汀对以下药物的药代动力学不存在具有临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法林以及口服避孕药伐他汀、华法林以及口服避孕药 58总结:捷诺维(西格列汀)创创新新u全新机制，生理性降糖全新机制，生理性降糖,针对针对2 2型糖尿病多个关键缺陷型糖尿病多个关键缺陷u葡萄糖水平依赖性血糖调节作用葡萄糖水平依赖性血糖调节作用强强效效u显著改善血糖控制显著改善血糖控制u对血糖参数对血糖参数(HbA(HbA1c1c,FPG,PPG),FPG,PPG)的降低具有统计学和临床意义的降低具有统计学和临床意义u改善胰岛素分泌和改善胰岛素分泌和b b细胞功能的指标细胞功能的指标安全安全u总体耐受性好总体耐受性好u低血糖发生率少低血糖发生率少(与安慰剂相似与安慰剂相似)简简便便u一天一片，用法简单一天一片，用法简单5960