ALK阳性晚期非小细胞肺癌治疗进展培训课件.ppt

1、ALKALK阳性晚期非小细阳性晚期非小细胞肺癌治疗进展胞肺癌治疗进展ALKALK阳性晚期NSCLCNSCLC治疗进展l ALK ALK 阳性NSCLCNSCLC治疗现状l ALK ALK 阳性NSCLCNSCLC一线治疗的突破l ALK ALK 阳性患者整体治疗策略2016ALK+可见于约5%左右的晚期NSCLC病人每年新确诊75,000以上例患者ALKALK通路及药物发展简史2011Crizotinib,the first ALK inhibitor,approved2014(Jul)Alectinib approved in Japan2013 (Jun)FDA granted Alect

2、inib BTD for ALK+NSCLC patients who have progressed on crizotinib2007Japanese researchers identified ALK oncogene in NSCLC patients2015 (Dec)Alectinib FDA approval for ALK-positive NSCLC progressing on/or intolerant to crizitinib2016(Sep)FDA granted Alecensa 2nd BTD for 1L ALK+NSCLC 2017(Feb)Alectin

3、ib approved in EU2017(Jun)ALEX Data presented at ASCO/NCCN guidelines update 1.Dearden,et al.Ann Oncol 2013;2.Gridelli,et al.Cancer Treat Rev 2014 3.Hallberg,et al.Nat Rev Cancer 2013;4.Rikova,et al.Cell 2007 5.Soda,et al.Nature 2007;6.American Cancer Society 2013 7.Torre,et al.CA Cancer J Clin 2015

4、;8.Perez,et al.Lung Cancer;9/Lancet.2016;388(10048):1012-24.2017(May)Ceritinib FDA 1L approval2014(Apr)Certinib FDA approved for ALK-positive,crizotinib resistant NSCLCALK-TKIsCrizotinibAlectinibCertinibALK基因重排目前指南推荐的ALKALK抑制剂（NCCN，2017V9）ALK抑制剂适应证（FDA）适应证（CFDA）III期研究克唑替尼2011年8月（1线）2013年7月（1线）PROFIL

5、E 1014、1029克唑替尼优于化疗Ceritinib2014年4月（2线）2017年5月（1线）？ASCEND 4Ceritinib优于化疗Alectinib2015年12月（2线）2016年9月突破进展（1线）？ALEX、J-ALEXAlectinib优于克唑替尼首个在头对头III期研究中证实优于另一种TKI药物的靶向治疗药物细胞信号激酶ALKKDRSRCINSREGFR2ABLIGF1RPDFGRMETRONEGFRHER2KITCDK1PKAMEK1PKCRaf-1AKT1PKC1AuroraAJAK1CDK2PKC2ROS1RETIC50(nM)10,0001,000100101C

6、eritinibROS1IGF1RALKKDRSRCINSRFGFR2ABLIGF1RPDFGRMETRONEGFRHER2KITCDK1PKAMEK1PKCRaf-1AKT1PKC1AuroraAJAK1CDK2PKC2ROS1RETIC50(nM)AKT2AKT310,0001,000100101AlectinibALKKDRSRCINSREGFR2ABLIGF1RPDFGRMETRONEGFRHER2KITCDK1PKAMEK1PKCRaf-1AKT1PKC1AuroraAJAK1CDK2PKC2ROS1RETIC50(nM)10,0001,000100101METROS1克唑替尼ALK

7、ALK 阳性NSCLCNSCLC治疗现状CrizotinibCrizotinib首个在国内上市的针对ALK阳性患者的靶向治疗药物:1.Soda et al.,Nature 2007;448:56166;2.Kwak et al.,NEJM 2010;363:16931703;3.Solomon et al.,NEJM 2014;371:216777;ALK,间变性淋巴瘤激酶 视力异常腹泻呕吐便秘转氨酶升高粒细胞减少71%71%61%61%46%46%43%43%36%36%21%21%PROFILE1014视力异常腹泻呕吐转氨酶升高粒细胞减少56%56%59%59%53%53%69%69%41

8、%41%PROFILE1029（东亚）克唑替尼一线治疗后通常在1年内出现疾病进展（中位PFS 11个月）且不良事件发生率高ALK 阳性NSCLC治疗现状Ceritinib1.Solomon et al.,NEJM 2014;371:216777;2.Lu,et al.ASCO 2016;3.Soria JC,et al.Lancet 2017;CeritinibASCEND-4ASCEND-4（一线）（一线）Ceritinib化疗HRORR72.5%50%0.55mPFS16.6月8.1月对比化疗，而非克唑替尼ASCEND-4Ceritinib(N=189)化疗(N=175)AEs(所有因果关

9、系相关的),n(%)189(100.0)170(97.1)SAEs(all-causality),n(%)70(37.0)62(35.4)腹泻160(84.7)10(5.3)19(10.9)2(1.1)恶心130(68.8)5(2.6)97(55.4)9(5.1)呕吐125(66.1)10(5.3)63(36.0)10(5.7)AEs导致剂量调整，中断或延迟（所有因果关系）,n(%)131(69.3)69(39.4)ASCEND-5Ceritinib（N=115）化疗（N=116）SAEs（研究药物相关）,n（%）最常见于2%患者13（11.3）恶心（3.5%）呕吐（2.6%）12（10.6）

10、无2%AEs导致剂量中断（所有因果相关）,n（%）最常见于10%患者84（73.0）ALT/AST升高、呕吐、腹泻及恶心27（23.9）无10%AEs导致剂量降低（所有因果相关）,n（%）最常见于10%患者42（36.5）无10%24（21.2）无10%安全性差于化疗的靶向药物ALK 阳性NSCLC治疗现状脑转移1.Costa,et al.Clin Oncol 2011；2.Guerin,et al.J Med Econ 2015;3.Johung,et al.J Clin Oncol 2015 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10OS率030609012015018

11、0克唑替尼停药后时间（天）无脑转移(n=81)脑转移(n=38)Log-rank p=0.018脑转移患者最常见的症状患者出现症状(%)-ALK+NSCLC患者诊断时大约30%具有CNS转移-超过40克唑替尼/Ceritinib治疗患者以脑转移作为首个进展部位-46%接受克唑替尼治疗的患者1-42%接受Ceritinib治疗的患者2脑转移严重影响患者生存及生活质量脑转移患者预后更差脑转移患者症状加重ALKALK阳性晚期NSCLCNSCLC治疗进展l ALK ALK 阳性NSCLCNSCLC治疗现状l ALK ALK 阳性NSCLCNSCLC一线治疗的突破l ALK ALK 阳性患者整体治疗策略

12、Alectinib in ALK+NSCLCCNS ORR 64%(95%CI(49.277.1)CNS mDOR 10.8 months(95%CI(7.614.1)临床疗效(克唑替尼耐药 ALK+NSCLC)Day 16121824302251711301049179614291Months100806040200生存概率(%)NP28673和NP28761研究汇总分析 ORR by IRC 51.3%(95%CI:44.058.6)中位PFS 8.3 月(95%CI:7.011.3)No.at Risk7060504030201001030405060708090100最长径之和,从基线

13、缩小的最大值(%)20既往CNS放疗是(n=34)否(n=16)1.Ou et al.,JCO 2016;34:6618;2.Shaw et al.,Lancet Oncol 2016;17:23442;3.Yang et al.,WCLC 2016;6.Gadgeel et al.,JCO 2016;34:407985Alice Shaw,et al.ASCO 2017 Abstract No.LBA9008IRC评估ORRRE整体人群*(n=189)接受过化疗的患者(n=148)未接受过化疗的患者(41)ORR,%(95%CI)51.3(44.058.6)49.3(41.0-57.7)58

14、.5(42.1-73.7)Alectinib vs crizotinib：J-ALEX首个头对头比较Alectinib与Crizotinib一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的III期临床研究首要终点：独立评审（IRF）评估的PFS次要终点：OS、ORR、DOR、至缓解时间、CNS PFS、HRQOL、安全性、PK关键入组标准：20岁IIIB/IV期或复发的ALK+NSCLCALK中央检测（IHC和FISH或RT-PCR）ECOG PS 0-2研究者评估的1个可测量病灶允许入组经治或无症状的脑转移1线化疗Alectinib 300mg PO BID 每周期28天(N=103)克唑替尼 250mg

15、 PO BID 每周期28天(N=104)R 1：1J-ALEX：Alectinib显著延长PFS主要终点：IRF评估的PFS15.7moY.Takiguchi,et al.ASCO 2017 Abstract No.9064.IRF,独立评审委员会J-ALEX：Alectinib具有更好的安全性不良事件，n(%)所有级别34级Alectinib(n=103)克唑替尼(n=104)Alectinib(n=103)克唑替尼(n=104)恶心11(10.7)77(74.0)02(1.9)腹泻9(8.7)76(73.1)02(1.9)呕吐6(5.8)60(57.7)02(1.9)视物模糊1(1.0)

16、57(54.8)00味觉异常19(18.4)54(51.9)00便秘36(35.0)46(44.2)1(1.0)1(1.0)ALT升高9(8.7)3(31.7)1(1.0)13(12.5)AST升高11(10.7)32(30.8)1(1.0)5(4.8)鼻咽炎21(20.4)24(23.1)00发热10(9.7)21(20.2)1(1.0)0食欲下降1(1.0)21(20.2)1(1.0)1(1.0)Nokihara,et al.ASCO 2016Alectinib vs Crizotinib：ALEX关键入选标准 晚期或转移性ALK+NSCLC ALK+中心实验室IHC检测 初治 ECOG

17、PS 02 可测量病灶 允许无症状脑转移Alectinib600 mg BID PO 克唑替尼250 mg BID PO研究终点 主要PFS(RECIST 1.1),研究者评估 次要PFS（IRC评估）至CNS进展时间ORR,DOROS安全性和耐受性患者报告的结局随机方案不允许交叉ALK,间变性淋巴瘤激酶;IHC,免疫组织化学;NSCLC,非小细胞肺癌;ECOG PS,东部肿瘤协作组 体能状态;PO,口服;PFS,无进展生存期;IRC,独立评审委员会;CNS,中枢神经系统;ORR,客观缓解率;DOR,缓解时间;OS,总生存期分层因素:ECOG PS(0/1 vs 2)种族(亚裔 vs 非亚裔)

18、脑转移(有 vs 无)N=286Alice Shaw,et al.ASCO 2017 Abstract No.LBA9008ALEXALEX主要终点：研究者评估的PFSPFSAlectinib PFSAlectinib PFS获益显著Alice Shaw,et al.ASCO 2017 Abstract No.LBA90080204060Alectinib100136912151821242730克唑替尼1511321048465463516515213511310997816735153克唑替尼AlectinibNo.at Risk80无进展生存期(%)天11.1 月月NR克唑替尼(N=15

19、1)Alectinib(N=152)事件数,n(%)102(68)62(41)中位PFS,月(95%CI)11.1(9.113.1)NR(17.7NR)HR(95%CI)P-值(log-rank 检验)0.47(0.340.65)P0.0001ALEXALEX次要终点：IRCIRC评估的PFSPFSAlectinib PFS Alectinib PFS 显著提高，超过2525个月克唑替尼(N=151)Alectinib(N=152)事件数(%)92(61)63(41)中位PFS,月(95%CI)10.4(7.714.6)25.7(19.9NR)HR(95%CI)P值(log-rank 检验)0

20、.50(0.360.70)P0.0001020406010013691215182124273080无进展生存期(%)天12892745746331241321121089583693515Alectinib克唑替尼1511522克唑替尼AlectinibNo.at Risk月10.4 月NRAlice Shaw,et al.ASCO 2017 Abstract No.LBA900815.3moALEX PFSALEX PFS亚组分析：各亚组一致获益Alice Shaw,et al.ASCO 2017 Abstract No.LBA9008亚组整体年龄5050%Alectinib 耐药突变对l

21、orlatinib有效Benjamin Solomon,2016ASCO,abstract 9009克服耐药：LorlatinibLorlatinib克服耐药：LorlatinibLorlatinib治疗二代ALKiALKi耐药疗效Efficacy in EXP3B(ALK+,Non-Crizotinib TKI CT)EXP3B(n=27)ORR,n/N(%)(95%CI)9/27(33)(16,54)IC ORR,n/N(%)(95%CI)5/12(42)(15,72)Median DOR,mo(95%CI)NR(4.1,NR)DOR 6 mo,n/n(%)3/9(33)Median PF

22、S,mo(95%CI)5.5(2.9,9.0)12 patients(44%)had brain metastases at baseline.102030405060708090100706010030205040Intracraniala,b706010030205040102030405060708090100Best Change From Baseline(%)Overalla,bOff treatment or PD occurred Complete response Partial response Stable diseaseProgressive disease(PD)In

23、determinate Pooled Efficacy in EXP4(ALK+,2 ALK TKIs CT)and EXP5(ALK+,3 ALK TKIs CT)EXP4+5(n=111)ORR,n/N(%)(95%CI)43/111(39)(30,49)IC ORR,n/N(%)(95%CI)40/83(48)(37,59)Median DOR,mo(95%CI)NR(5.5,NR)DOR 6 mo,n/n(%)20/43(47)Median PFS,mo(95%CI)6.9(5.4,9.5)83 patients(75%)had brain metastases at baseline

24、.706010030205040102030405060708090100Best Change From Baseline(%)Overalla,bOff treatment or PD occurred Complete response Partial response Stable diseaseProgressive disease(PD)Indeterminate 706010030205040102030405060708090100Intracraniala,bBenjamin J.Solomon,et al.WCLC 2017 OA05.06克服耐药：针对常见耐药突变的治疗策

25、略Gainor et al.,Cancer Discov 6:1118-33,2016CrizotinibN=55CeritinibN=24L1196M G1269A C1156Y I1171T/N/S G1202R G1202del F1174C V1180L S1206Y E1210K 2 ALK mutations ALK amplification ALK WT AlectinibN=28G1202RI1171TV1180LL1196MLorlatinibCeritinib/Brigatinib/LorlatinibChemo?Other TKI?Ceritinib/Brigatini

26、b/Lorlatinib克服耐药：二次突变患者预后更好National Kyushu Cancer CenterAdopted from Takashi Seto,2017 WCLCOverall Survival个体化的全程管理策略Gainor et al.,Cancer Discov 6:1118-33,2016Alectinib是晚期ALK+NSCLC一线治疗新标准 2项III期研究J-ALEX和ALEX均显示卓越的疗效与安全性：mPFS超过25个月 有效预防脑转移；并能有效控制颅内病灶，延缓CNS进展 安全性及耐受性更佳大幅度获益提示，一线Alectinib优于克唑Alectinib续贯Alectinib耐药机制逐渐明晰，未来更倾向于基于二次活检的个体化全程管理策略ALKALK阳性晚期NSCLCNSCLC治疗进展总结谢谢