内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗培训课件.ppt

1、内皮细胞凋亡和抗血内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗管新生治疗目目 录录 凋亡（凋亡（apoptosis）血管新生（血管新生（angiogenesis）内皮细胞凋亡与抗血管新生治疗内皮细胞凋亡与抗血管新生治疗2内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗apoptosisapoptosis 概述概述 凋亡过程与调控凋亡过程与调控 发生机制发生机制 凋亡与疾病凋亡与疾病3内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗(一一)细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)(apoptosis)第一节第一节 概述概述由体内外因素触发细胞内预存的死亡由体内外因素触发细胞内预存的死亡 程序而导致的细胞死亡过程。程序而导致的细胞死亡过程。apo-apo

2、-ptosis ptosis离开离开落下落下 PCD（programmed cell death）4内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗一一 .细胞凋亡的研究历史细胞凋亡的研究历史1.1.凋亡概念的形成和形态学的研究凋亡概念的形成和形态学的研究(1972）1972年Kerr等在英国癌症杂志发表论文，首次提出细胞凋亡(apoptosis)的概念。宣告了对细胞凋亡的真正探索的开始。2 2DNADNA的降解和内源性核酸内切酶的参与的降解和内源性核酸内切酶的参与 (1987）3.3.蛋白质水解酶活化的研究蛋白质水解酶活化的研究(1995)4.4.细胞膜的变化细胞膜的变化(1997)5.5.线粒体的变化和分子生

3、物学的研究线粒体的变化和分子生物学的研究(1998-)1)相关基因及调控 2）信号转导 3）各种分子及其相互作用及相互关系 4）疾病机制的阐明，以及新疗法的探索及问世。5内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗 二二.概念概念 细胞凋亡是能量依赖的细胞内死亡程序活化而致的细胞自杀，由基因控制的细胞自主有序的主动死亡过程。细胞程序性死亡（细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）PCD最初是1956年发育生物学中提出的概念，是个功能性概念，强调的是其分子生物学和生理功能，一般指生理性细胞死亡。描述在一个多细胞生物体中某些细胞死亡是个体发育中的一个预定的，并受到严格程序控制的正常组成

4、部分。细胞凋亡与坏死的区别 6内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗Programmed Cell Death in Eukaryotes7内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗(二二)细胞凋亡与坏死的区别细胞凋亡与坏死的区别坏死坏死 凋亡凋亡1.性质性质 病理性，非特异性病理性，非特异性,非遗传性非遗传性 生理性或病理性，特异性生理性或病理性，特异性 遗传性遗传性2.诱导因素诱导因素 强烈刺激（极端环境），随机发生强烈刺激（极端环境），随机发生 较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生3.生化特点生化特点 被动过程，无新蛋白合成，被动过程，无新蛋白合成，主动过程，有新蛋白合成，主动过程，有新蛋白合成，不耗能不耗

5、能 耗能耗能4.形态变化形态变化 细胞结构全面溶解、破坏、细胞结构全面溶解、破坏、胞膜及细胞器相对完整胞膜及细胞器相对完整 细胞肿胀细胞肿胀 细胞皱缩，核固缩细胞皱缩，核固缩5.DNA电泳电泳 弥散性降解，电泳呈均一弥散性降解，电泳呈均一 DNA片段化（片段化（180-200bp）DNA片状片状 电泳呈电泳呈“梯梯”状条带状条带6.炎症反应炎症反应 溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应 溶酶体相对完整，局部无溶酶体相对完整，局部无 炎症反应炎症反应7.凋亡小体凋亡小体 无无 有有8.基因调控基因调控 无无 有有 8内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗apoptosis概概 述述 确保胚胎发

6、生、器官发育，调节细胞群体确保胚胎发生、器官发育，调节细胞群体 维持内环境稳定维持内环境稳定 发挥积极的防御功能发挥积极的防御功能凋亡的生理意义凋亡的生理意义凋亡的病理意义凋亡的病理意义 器官功能障碍器官功能障碍 恶性肿瘤发生恶性肿瘤发生(三三)凋亡的意义凋亡的意义9内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗apoptosisapoptosis 概述概述 凋亡过程与调控凋亡过程与调控 发生机制发生机制 凋亡与疾病凋亡与疾病10内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗第二节第二节 细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控一、凋亡过程一、凋亡过程二、凋亡时细胞的主要变化二、凋亡时细胞的主要变化三、凋亡的调控三、凋亡的调控1

7、1内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗apoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控一一 、凋亡过程可大致分成、凋亡过程可大致分成4 4个阶段个阶段 凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡基因激活凋亡基因激活 凋亡的执行凋亡的执行 凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除12内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗信号转导信号转导凋亡诱凋亡诱导因素导因素受体受体cAMPCa2+神经酰胺神经酰胺（第二信使）（第二信使）胞内胞内信号信号转导转导途径途径激活激活凋亡凋亡程序程序死死亡亡信信号号启动启动预定预定程序程序凋亡相关凋亡相关基因激活基因激活酶合成酶合成核酸内切酶激活核酸内切酶激活Caspases激活激活DNADNA切割切割细胞解体

8、细胞解体凋凋亡亡基因激活基因激活执行凋亡执行凋亡清除清除13内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗apoptosisapoptosis 生化改变生化改变凋亡过程与调控凋亡过程与调控二、凋亡时细胞的主要变化二、凋亡时细胞的主要变化 形态学改变形态学改变14内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗apoptosisapoptosis（一）凋亡时细胞的形态学改变（一）凋亡时细胞的形态学改变凋亡过程与调控凋亡过程与调控细胞变圆细胞变圆微绒毛消失微绒毛消失胞质浓缩胞质浓缩空泡化空泡化凋亡小体凋亡小体 初期：初期：核染色质高度浓缩核染色质高度浓缩凝集在核周边凝集在核周边,边集边集细胞体积缩小细胞体积缩小中期：中期：胞膜内陷胞膜

9、内陷出芽出芽浓缩核裂解浓缩核裂解膜自行分割膜自行分割致死前期致死前期可逆期可逆期致死期致死期 不可逆期不可逆期原期：原期：邻近的上皮细胞、邻近的上皮细胞、M、瘤细胞等吞噬凋亡小体瘤细胞等吞噬凋亡小体15内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗（二）细胞凋亡的生化改变（二）细胞凋亡的生化改变apoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控1DNA的片段化的片段化核酸内切酶切割核小体，形成核酸内切酶切割核小体，形成180200bp 或成倍数的几个核或成倍数的几个核小体长短的小体长短的DNA片段片段细胞凋亡细胞凋亡DNA的片段化的片段化16内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗2和凋亡有关的两个酶和凋亡有

10、关的两个酶 DNase CaspasesCa2+、Mg2+Zn2+内源性内源性促凋亡促凋亡灭活细胞凋亡的抑制物（灭活细胞凋亡的抑制物（bcl-2）水解细胞的蛋白质结构水解细胞的蛋白质结构在凋亡级联反应中水解相关活性蛋白在凋亡级联反应中水解相关活性蛋白17内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗CaspasesCaspases种类及其底物种类及其底物新名称新名称 旧旧 名名 底底 物物Caspase-1 ICE Pro-IL-1,PKC-,actin,pro-cas1,3Caspase-2 ICH-1?Caspase-3 CPP32/Yama/apopain PARP,Pro-cas6,9,DNA-PKcs

11、,U1-70kDCaspase-4 ICErel-/ICH-2 Pro-IL-1，Pro-cas1Caspase-5 ICErel-?Caspase-6 Mch2 PARP,B1/B2,CCaspase-7 Mch3ICE-LAP3/CMH1 PARPCaspase-8 FLICE/MACH/Mch5 PARPCaspase-9 ICE-LAP6/Mch6 PARP Caspase-10 Mch4 Pro-cas3,7PARP:poly(ADP-Ribose)polymerase此表摘自此表摘自 T1B5，1997，7：11118内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗apoptosisapoptosis

12、凋亡过程与调控凋亡过程与调控信号信号TNF相关蛋白相关蛋白存活因素缺失化存活因素缺失化疗药物发育信号疗药物发育信号Caspases活化因子活化因子死亡受体死亡受体细胞色素细胞色素C释放释放Apaf-1FADD起始起始Caspase效应效应CaspaseCaspase-3（-6，-7）Caspase8（-10）Caspase-9执行凋亡（裂解凋亡调控因子，裂执行凋亡（裂解凋亡调控因子，裂解看家蛋白，解看家蛋白，DNA断裂）断裂）Caspases的活化与级联反应的活化与级联反应19内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗apoptosisapoptosis 凋亡相关基因凋亡相关基因三、凋亡的调控三、凋亡的调控

13、凋亡的调控凋亡的调控凋亡相关因素凋亡相关因素 凋亡信号的转导凋亡信号的转导20内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗apoptosisapoptosis细胞因子：细胞因子：IL-2，神经生长因子，神经生长因子，IL-6,IL-4凋亡的调控凋亡的调控（一）凋亡相关因素（一）凋亡相关因素诱导性因素：诱导性因素：激素和生长因子失衡激素和生长因子失衡:过多或过少过多或过少理化因素：射线、高温、强酸、强碱，抗癌药理化因素：射线、高温、强酸、强碱，抗癌药免疫性因素：免疫性因素：微生物学因素：细菌、病毒、毒素微生物学因素：细菌、病毒、毒素抑制性因素：抑制性因素：某些激素某些激素:ACTH，性激素，性激素，CSFs，N

14、GF某些癌基因或细胞凋亡相关基因某些癌基因或细胞凋亡相关基因:21内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗诱导因子诱导因子 细胞类型细胞类型T细胞抗原受体细胞抗原受体 胸腺细胞胸腺细胞Fas/Apo激活激活 胸腺细胞及其它细胞胸腺细胞及其它细胞TNF-各种细胞各种细胞细胞毒性细胞毒性T细胞溶解细胞溶解 受感染细胞受感染细胞糖皮质激素糖皮质激素 淋巴细胞淋巴细胞DNA损伤损伤 各种细胞各种细胞谷氨酸谷氨酸 神经细胞神经细胞转化生长因子（转化生长因子（TGF1）肝细胞肝细胞细菌感染细菌感染 巨噬细胞巨噬细胞诱导凋亡的因素诱导凋亡的因素22内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗抑制凋亡的因素抑制凋亡的因素细胞生长因子细胞

15、生长因子 细胞类型细胞类型各种细胞因子各种细胞因子 造血原始干细胞造血原始干细胞 IL-2 T淋巴细胞淋巴细胞 抗原抗原 B细胞细胞 IL-5 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞神经生长因子（神经生长因子（NGF）神经元神经元血小板源性生长因子（血小板源性生长因子（PDGF）胶质细胞胶质细胞雌激素，黄体酮雌激素，黄体酮 乳腺，子宫平滑肌乳腺，子宫平滑肌雄激素雄激素 前列腺前列腺血清血清 表达表达c-myc的纤维的纤维 母细胞母细胞23内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗apoptosisapoptosis（二）凋亡信号的转导（二）凋亡信号的转导凋亡的调控凋亡的调控多途性：同一凋亡诱导因素可通过多条信号转导途多途

16、性：同一凋亡诱导因素可通过多条信号转导途 径触发凋亡径触发凋亡多样性：不同种类的细胞有不同的信号转导系统多样性：不同种类的细胞有不同的信号转导系统偶联性：死亡信号的转导系统与细胞增殖、分化过程偶联性：死亡信号的转导系统与细胞增殖、分化过程 中的信号转导系统在某些环节上有交叉、偶联中的信号转导系统在某些环节上有交叉、偶联 同一性：不同的凋亡诱导因素可通过同一信号转导同一性：不同的凋亡诱导因素可通过同一信号转导 途径触发凋亡途径触发凋亡凋亡诱凋亡诱导因素导因素凋亡信凋亡信号转导号转导死亡程死亡程序激活序激活apoptosis特点：特点：24内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗凋亡的信号转导凋亡的信号转导1

17、.胞内胞内Ca2+信号系统信号系统激活钙依赖的谷氨酰胺转移酶活激活钙依赖的谷氨酰胺转移酶活化核转录因子，触发凋亡化核转录因子，触发凋亡2.cAMP/PKA信号系统信号系统cAMP依赖的依赖的PKA激活，靶蛋白残激活，靶蛋白残基磷酸化，蛋白功能改变基磷酸化，蛋白功能改变3.Fas/FasL信号系统信号系统 Fas是跨膜蛋白，为是跨膜蛋白，为TNF受体家族，受体家族，与与T细胞上的细胞上的FasL结合，启动凋亡结合，启动凋亡25内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗Fas诱发凋亡的方式：诱发凋亡的方式：Fas配体配体 Fas蛋白蛋白+神经鞘磷脂酶神经鞘磷脂酶(SMase)神经鞘磷脂神经鞘磷脂(SM)神经酰胺

18、神经酰胺(CER)蛋白蛋白激酶激酶DNA断裂断裂细胞凋亡细胞凋亡抗抗Fas抗抗体或体或TNF与与Fas蛋蛋白结合白结合ICE样的样的Caspase组蛋白降解组蛋白降解 染色体松弛染色体松弛DNA链舒展链舒展酶切位点暴露酶切位点暴露Fas蛋白蛋白激活激活Ca2+信号系统信号系统 传递死亡信息传递死亡信息26内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗凋亡的信号转导凋亡的信号转导4.神经酰胺（神经酰胺（CER）信号系统）信号系统神经鞘神经鞘磷脂磷脂（SM）神经酰胺（第二信使）神经酰胺（第二信使）电离辐射电离辐射TNF-Fas抗原抗原GCapoptosisPLA2SMase丝苏氨丝苏氨酸激酶酸激酶 (EGFR)丝苏

19、氨丝苏氨酸磷酸酶酸磷酸酶(CAPP)PKC底物底物抑制增生抑制增生各种细胞反应各种细胞反应诱导诱导NFkB下调下调c-myc表达环氧酶表达环氧酶机制机制27内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗神经神经酰胺酰胺 水解水解鞘鞘氨氨醇醇激酶激酶1 磷酸磷酸 鞘氨醇鞘氨醇（SPP）细胞增殖细胞增殖抗凋亡抗凋亡转录因子转录因子（AP-1）S期运转所需期运转所需基因转录基因转录28内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗5.二酰甘油二酰甘油PKC信号系统信号系统凋亡的信号转导凋亡的信号转导磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱PLC二酰甘油（第二信使）二酰甘油（第二信使）PKC1apoptosis生长因子受体生长因子受体P

20、TKGsGiTCRPLCPIP2 IP3 Ca2+DGPKC核内拓核内拓扑异构扑异构酶酶磷磷酸化酸化DNA损伤损伤凋亡凋亡离子离子通道通道G蛋白磷酸化蛋白磷酸化cAMP增加增加 凋亡凋亡29内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗6.酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(PTK)信号系统信号系统凋亡的信号转导凋亡的信号转导生长因子生长因子（NGF，EGF）细胞因子细胞因子（IL-3）PTK靶蛋白上的靶蛋白上的 酪酪氨酸磷酸化氨酸磷酸化rasraf-1MAPKKMAPK靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化细胞细胞分化分化生长因子或生长因子或 细胞因子撤除细胞因子撤除apoptosis30内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗凋亡的信号转

21、导凋亡的信号转导31内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗（三）凋亡相关基因（三）凋亡相关基因细胞细胞生存生存抑凋亡抑凋亡凋亡凋亡促凋亡促凋亡BaxICEwtP53EIBIAPBcl-232内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗1.Bcl-2抗凋亡抗凋亡能阻抑多种凋亡诱导因素引发的细胞凋亡能阻抑多种凋亡诱导因素引发的细胞凋亡机制：机制：直接抗氧化直接抗氧化抑制线粒体释放促凋亡蛋白质抑制线粒体释放促凋亡蛋白质抑制促凋亡性调节蛋白抑制促凋亡性调节蛋白Bax,Bak的细胞毒作用的细胞毒作用抑制抑制caspases的激活的激活维持细胞钙稳态维持细胞钙稳态33内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗2.P53促凋亡促凋亡wt P53突

22、变突变P53功能：功能：在细胞周期的在细胞周期的G1期发挥检查点的作用期发挥检查点的作用启动启动DNA的修复机制的修复机制启动凋亡机制启动凋亡机制分分子子警警察察细胞细胞受损受损P53表达表达P16 P27表达表达CDK抑制抑制RbE2FG1SMyc jun fos34内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗3.C-myc Bcl-x C-myc 一种癌基因一种癌基因诱导细胞增殖诱导细胞增殖有生长因子有生长因子诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡无生长因子无生长因子（转录调节因子）（转录调节因子）机制：机制：诱导凋亡的功能区与促进细胞转化，自身调节区是同一个区域。诱导凋亡的功能区与促进细胞转化，自身调节区是同一个区域

23、。C-myc表达表达 信号信号细胞增殖细胞增殖 第二信号第二信号细胞凋亡细胞凋亡 MAX1(P21),2(p22)MAD/MAX 35内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗 Bcl-x Bcl-XL抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡 Bcl-Xs促进细胞凋亡促进细胞凋亡（与（与bcl-2同源）同源）（与（与bcl-2同源的同源的氨基酸少，抑制）氨基酸少，抑制）36内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗apoptosisapoptosis 概述概述 凋亡过程与调控凋亡过程与调控 发生机制发生机制 凋亡与疾病凋亡与疾病37内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗apoptosisapoptosis第三节第三节 发生机制发生机制一、氧化损伤

24、（自由基的作用）一、氧化损伤（自由基的作用）1、引起、引起DNA损伤，可激活损伤，可激活P53基因基因。2、引起、引起DNA损伤可活化多聚损伤可活化多聚ADP核糖合成酶，引起核糖合成酶，引起NAD 快速耗竭，快速耗竭，ATP大量消耗，引发细胞凋亡。大量消耗，引发细胞凋亡。3、引发脂质过氧化反应，直接造成细胞膜损伤可诱导细胞、引发脂质过氧化反应，直接造成细胞膜损伤可诱导细胞 凋亡，不饱和脂肪酸的过氧化产物促凋亡。凋亡，不饱和脂肪酸的过氧化产物促凋亡。4、激活核酸内切酶，膜发泡。、激活核酸内切酶，膜发泡。5、引起细胞膜通透性增高（、引起细胞膜通透性增高（Ca 2+内流增加）和线粒体膜内流增加）和线

25、粒体膜 损伤损伤6、活化核转录因子，可加速凋亡相关基因的表达。、活化核转录因子，可加速凋亡相关基因的表达。机制：机制：38内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗apoptosisapoptosis三、线粒体损伤三、线粒体损伤发生机制发生机制凋亡凋亡诱导诱导因素因素线粒体线粒体跨膜电跨膜电位位线粒体线粒体膜通透膜通透性增加性增加 细胞凋亡的启动因子释放细胞凋亡的启动因子释放CytC,Apaf,AIF等释放等释放增强增强caspase3的的水解活性水解活性活化活化Dnase激活激活Caspases细胞凋亡细胞凋亡通透性转通透性转换孔换孔（PTPPTP）开放开放核基因编码核基因编码的膜间蛋白的膜间蛋白快速快速

26、40内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗apoptosisapoptosis 概述概述 凋亡过程与调控凋亡过程与调控 发生机制发生机制 凋亡与疾病凋亡与疾病41内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗apoptosiapoptosis s 不足与过度并存不足与过度并存：动脉粥样硬化：动脉粥样硬化 (内皮凋亡过度内皮凋亡过度,平滑肌细胞增殖平滑肌细胞增殖 凋亡凋亡)第四节第四节 凋亡与疾病凋亡与疾病凋凋亡亡失失调调过度过度：心肌缺血、心力衰竭、神经元退：心肌缺血、心力衰竭、神经元退 行性疾病（老年痴呆症）、病毒行性疾病（老年痴呆症）、病毒 感染等感染等不足不足：肿瘤、自身免疫病：肿瘤、自身免疫病42内皮细胞凋亡和抗

27、血管新生治疗一、细胞凋亡不足一、细胞凋亡不足（一）肿瘤（一）肿瘤Bcl-2基因表达增加基因表达增加P53异常（突变，缺失）异常（突变，缺失）基因转染基因转染（二）自身免疫病（二）自身免疫病胚胚胎胎期期各各种种组组织织器器官官成成熟熟识别自身抗原识别自身抗原的淋巴细胞的淋巴细胞凋亡凋亡凋亡不足凋亡不足攻击攻击自身自身组织组织43内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗二、细胞凋亡过度二、细胞凋亡过度（一）心血管疾病（一）心血管疾病1心肌缺血再灌注损伤心肌缺血再灌注损伤机制：机制：氧化应激氧化应激缺血缺氧使心肌细胞死亡受体上调，缺血缺氧使心肌细胞死亡受体上调，Fas/FasL配体信号系统激活配体信号系统激活缺

28、氧增加缺氧增加P53基因的转录，启动凋亡基因的转录，启动凋亡44内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗2.心力衰竭心力衰竭机制：机制：氧化应激氧化应激压力或容量负荷过度压力或容量负荷过度神经内分泌失调（交感神经，神经内分泌失调（交感神经，RAAS，TNF，IL-2，NO）缺血缺氧缺血缺氧正常心肌凋亡指数正常心肌凋亡指数0.2%-0.4%心衰时心衰时35.5%45内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗（二）神经退行性疾病（二）神经退行性疾病 以特定神经元进行性丧失为病理特征的疾病以特定神经元进行性丧失为病理特征的疾病AD，alzhemers diseasePD，Parkinsons disease多发性硬化症多发性

29、硬化症机制：机制：氧自由基增加，神经元内钙增多，与氧自由基增加，神经元内钙增多，与淀粉样淀粉样蛋白合成有关的基因激活，使神经元内蛋白合成有关的基因激活，使神经元内 淀粉淀粉样蛋白增加样蛋白增加46内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗（三）病毒感染（三）病毒感染 HIV1.感染感染HIV的宿主细胞膜上表达一种的宿主细胞膜上表达一种gp120糖蛋白，糖蛋白，与与CD4淋巴细胞表面的受体结合，触发凋亡淋巴细胞表面的受体结合，触发凋亡2.感染感染HIV的的CD4细胞逐步融合成合胞体或多核巨细胞，细胞逐步融合成合胞体或多核巨细胞，易发生凋亡易发生凋亡3.Fas基因表达上调，使基因表达上调，使CD4细胞对细胞对F

30、as介导的细胞凋亡敏介导的细胞凋亡敏感性增加，易发生凋亡感性增加，易发生凋亡4.T细胞激活细胞激活，与凋亡有共同的信号传递系统，缺乏足够的，与凋亡有共同的信号传递系统，缺乏足够的细胞生长因子时，引起凋亡细胞生长因子时，引起凋亡5.细胞因子分泌，细胞因子分泌，TNF，与，与TNF受体（死亡受体）结合，启受体（死亡受体）结合，启动凋亡，或产生氧自由基动凋亡，或产生氧自由基47内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗6.受感染的细胞产生受感染的细胞产生tat蛋白，透过细胞膜，使蛋白，透过细胞膜，使CD4+细胞细胞 内氧自由基生成增多，增强内氧自由基生成增多，增强Fas抗原表达，细胞对凋亡抗原表达，细胞对凋亡 的

31、易感性升高的易感性升高7.受感染的受感染的CD4+淋巴细胞作为效应细胞，诱导未受感染淋巴细胞作为效应细胞，诱导未受感染的的CD4+淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡8.HIV和诱导和诱导B细胞，细胞，CD8+淋巴细胞，巨噬细胞凋亡淋巴细胞，巨噬细胞凋亡意义：意义：终止病毒复制和表达终止病毒复制和表达48内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗三、细胞凋亡不足与过度三、细胞凋亡不足与过度 动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）血血浆浆中中LDL（氧化型）升高（氧化型）升高血小板激活血小板激活Ang高血压高血压内皮内皮细胞细胞凋亡凋亡凋亡率：凋亡率：34正常凋亡率：正常凋亡率：8血血管管血管

32、平滑肌血管平滑肌增生增生超过凋亡超过凋亡49内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗第五节第五节 细胞凋亡在疾病防治中的意义细胞凋亡在疾病防治中的意义 合理利用凋亡相关因素合理利用凋亡相关因素凋亡不足的凋亡不足的疾病疾病诱导凋亡诱导凋亡肿瘤促凋亡的肿瘤促凋亡的研究研究凋亡过度的凋亡过度的疾病疾病抑制凋亡抑制凋亡钙拮抗剂钙拮抗剂抗氧化剂抗氧化剂生长因子生长因子50内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗 干预凋亡信号转导干预凋亡信号转导Fas/FasL1，磷酸鞘氨醇（，磷酸鞘氨醇（SPP）凋亡相关基因凋亡相关基因促凋亡促凋亡抗凋亡抗凋亡P53Bcl-2促凋亡促凋亡抗凋亡抗凋亡51内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗 控制凋亡相关酶控制凋亡相关酶核酸内切酶核酸内切酶caspases 防止线粒体跨膜电位的下降防止线粒体跨膜电位的下降环胞霉素环胞霉素A52内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗53内皮细胞凋亡和抗血管新生治疗