多重耐药革兰阴性菌感染与治疗课件.ppt

1、多重耐药革兰阴性菌感染与治疗通用定义：对三种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌 多重耐药菌（多重耐药菌（MDR）：不同菌种）：不同菌种 定义不完全一致定义不完全一致 多重耐药菌（Multidrug-resistance)：对以下3类抗菌药物耐药抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂氟喹诺酮类氨基糖苷类Clin Infect Dis 2006;43 Suppl 2:S43-8Clin Microbiol Rev 2008;21:538-82N Engl J Med 2008;358:1271-81针对主要非发酵菌针对主要

2、非发酵菌1.Antipseudomonal penicillins2.Cephalosporins3.Carbapenems4.Monobactams5.Quinolones6.Aminoglycosides 7.PolymyxinsPDRP.aeruginosa A.baumannii 1.Antipseudomonal penicillins2.Cephalosporins3.Carbapenems4.Monobactams5.Quinolones6.Aminoglycosides 7.Polymyxins8.Sulbactam9.Tetracycline10.Tigecycline肠杆菌

3、科细菌肠杆菌科细菌 临床关注的主要临床关注的主要-内酰胺酶内酰胺酶超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶(AmpC酶酶)极少数菌株产碳青霉烯酶极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶碳青霉烯酶KPC)MDRXDR or PDR产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析包括16个研究产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加(pooled RR 1.85,95%CI 1.392.47,P 2563225643232美洛培南美洛培南16-2563225683232厄他培南厄他培南16-25632

4、256163232头孢吡肟头孢吡肟2-25612825664256128头孢他啶头孢他啶32-25625625612825632头孢噻肟头孢噻肟64-25625625625625696氨曲南氨曲南128-256256256256256256头孢西丁头孢西丁16-256128256256256256哌拉西林哌拉西林256256256256256256哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦128-256256256256256256头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦32-256256256256256256环丙沙星环丙沙星8-25632256323232TMP/SMZ0.25-323232323232阿米

5、卡星阿米卡星2-256425622562多粘菌素多粘菌素B0.5-41220.51多粘菌素多粘菌素E0.5-20.5110.51替加环素替加环素0.5-212242 43株产株产KPC2菌株菌株抗菌药物敏感性抗菌药物敏感性8例患者分离产KPC酶菌株前后的抗菌药物使用Souha S.Kanj,Mayo Clin Proc.March 2011;86(3):250-259多粘菌素多粘菌素耐药菌株的报道日渐增多，单一多粘菌素治疗可能反应不佳。多粘菌素耐药菌株的报道日渐增多，单一多粘菌素治疗可能反应不佳。Elizabeth B.Hirsch,J.Antimicrob.Chemother.(2010)6

6、5(6):1119-1125.多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药肺炎克雷伯菌感染过程中出现敏感性的下降！多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌感染后引起多粘菌素B敏感性下降的报道（美国纽约）JCM Accepts,published online ahead of print on 4 March 2009产产KPC菌株的临床治疗菌株的临床治疗ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Feb.2008,p.570573替加环素-PK/PD 静脉应用替加环素100mg后1h，Cmax：0.85-1mg/L AUC 0-：4.2-5.8mg.h/L 半衰

7、期 ：1624hJournal of Antimicrobial Chemotherapy(2005)56,470480Clinical Infectious Diseases 2008;46:56770不动杆菌是不发酵糖的革兰阴性球杆菌至少可分45个基因组其中至少17个已命名：鲍曼不动杆菌（A baumanii）醋酸钙不动杆菌（A calcoacelicus）溶血性不动杆菌（A haemolyticus）约翰逊不动杆菌（A johnonii）洛菲不动杆菌（A lwoffii）琼氏不动杆菌（A junii）耐放射性不动杆菌（A radioresistens）除头孢哌酮除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环

8、素外，其余抗菌药的耐药率均舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%PAPs of ZP06ZP06 Colistin MIC=0.5g/mLFree(1:106 dilution)0.5g/mL Colistin(1:106 dilution)10g/mL ColistinNo dilutionUnpublicated data选取ZP6-200P5-1研究MEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4g/mlTECO:0.38g/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRL

9、SAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4g/mlTECO:0.38g/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:0.5g/mlTECO:256g/ml全球鲍曼不动杆菌对替加环素敏感性监测（T.E.S.T.）2004-2009T.E.S.T监测显监测显示示鲍鲍曼不曼不动动杆菌杆菌对对替加替加环环素仍表素仍表现现出出较较好的体好的体外敏感性外敏感性Clin Ther.2011 Dec 15多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率菌种菌种鲍曼不动杆菌（鲍曼不动杆菌（784株）株）其它不动杆菌（其它不动杆菌（25株）株）药物药物MIC范

10、围范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范围范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦舒巴坦0.062-25616640.062-320.532亚安培南亚安培南0.5-256166444.3 2.2 53.5 0.031-2560.12512884.0 0.0 16.0 美罗培南美罗培南0.031-128166442.9 5.2 51.9 0.031-1280.1256484.0 0.0 16.0 米诺环素米诺环素0.031-12821672.6 17.2 10.2 0.031-0.50.0620.250.0 0.0 0.0 替加环素替加环素0.125-162482

11、.715.1 2.2 0.031-40.5296.0 4.0 0.0 多粘菌素多粘菌素0.062-2561199.1 0.9 0.062-41292.0 8.0 替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：2mg/L；耐药8mg/L）李耘李耘,吕媛吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)2009-2010年监测报告（未发表）年监测报告（未发表）耐药鲍曼不动杆菌命名：相互交流的基础Multi Drug Resistant（多重耐（多重耐药药）Extensively Drug Resistant(广泛耐广泛耐药药)Pan Drug Resistant (全耐全耐药药

12、)Matthew E.Falagas,et al.CID 2008:46(1):1121-1122 1-2种敏感种敏感（粘菌素和替加（粘菌素和替加环环素）素）能得到的、有潜在抗菌活能得到的、有潜在抗菌活性的性的药药物物均耐均耐药药 3 3类类耐耐药药头孢头孢菌素菌素 碳青霉碳青霉烯烯（抗假（抗假单单胞菌活性）胞菌活性）酶酶抑制抑制剂剂复合复合剂剂 氟氟喹诺酮喹诺酮 氨基糖苷氨基糖苷铜绿假单胞菌特性 铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.5-1.0m，长1.5-3.0m 无芽孢，有单鞭毛 临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜 在自然界中广泛分布：水、土壤及动植物 可存在于人体皮肤粘膜表面，构成人体正常菌群

13、的一部分，属于条件致病菌 还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染角膜炎角膜炎医院获得性医院获得性泌尿系感染泌尿系感染 12%烧伤感染死烧伤感染死亡率达亡率达60%VAP 死亡率死亡率达达38%-60%肺炎肺炎 16%铜绿假单胞菌感染的高死亡率血流感染血流感染 10%Cell-to-Cell Signaling and Pseudomonas aeruginosa Infections Emerging Infectious Diseases Vol.4,No.4,October.December 1998手术伤口感染手术伤口感染 8%免疫抑制免疫抑制 死死亡总数亡总数30%AIDS死亡

14、总数死亡总数 50%抗抗铜绿铜绿假假单单胞菌活性的抗菌胞菌活性的抗菌药药物物庆庆大霉素大霉素,阿米卡星阿米卡星,妥布霉素妥布霉素环环丙沙星丙沙星,左氧氟沙星左氧氟沙星,头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦，舒巴坦，头孢头孢他定他定,头孢头孢吡吡肟肟,头孢头孢匹匹罗罗哌哌拉西林拉西林,替卡西林，替卡西林，哌哌拉西林拉西林/三三唑唑巴坦，替卡西林巴坦，替卡西林/克拉克拉维维酸酸美美罗罗培南培南,亚亚胺培南胺培南,帕尼培南、多利培南帕尼培南、多利培南氨基糖苷氨基糖苷类类抗假抗假单单胞菌胞菌喹诺酮类喹诺酮类抗假抗假单单胞菌胞菌头孢头孢菌素菌素抗假抗假单单胞菌青霉素胞菌青霉素类类及及酶酶抑制抑制剂剂复合制复合制剂剂

15、抗假抗假单单胞菌碳青霉胞菌碳青霉烯类烯类多粘菌素多粘菌素B、E氨曲南氨曲南多粘菌素多粘菌素单环酰单环酰胺胺类类铜绿假单胞菌药敏Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 51(2005)201208TapperHilfMendelsonIgraKuikka多药联合治疗降低铜绿感染死亡率Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004;4:519276

16、8.1826.5726.6713.3326.8379.4146.5144.4414.29400 0102030405060708090100死亡率（%）联合用药单药治疗铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗Figure：Combined susceptibilities(%).This figure illustrates the percentage of isolates that were susceptible to that combination of antimicrobial agents.VOL 24,NO 1 WINTER 2011 CLINICAL LABORATOR

17、Y SCIENCE铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36,No.3治疗G-耐药杆菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）VAP的效果比较单药治疗（碳青霉烯）n=17联合治疗（碳青霉烯+氟喹诺酮）n=39起始充分治疗率，%18.884.228天临床治愈率，%29.451.328天微生物清除率，%29.464.1

18、机械通气时间，天1510.7ICU入住时间，天21.214.2住院时间，天111.45528天死亡率，%29.425.6ICU死亡率，%29.423.1住院死亡率，%41.233.3Drugs 2007;67 0):351-368 2008 CMSS Data on fileCMSS4个年度对个年度对2573株肠杆菌科细菌株肠杆菌科细菌MIC0510152025303540450.010.02 0.030.060.130.250.51248163264128256MICPercentage of IsolatesMeropenemImipenemMIC Distribution to Two

19、Carbapenems of P.aeruginosa from 23 U.S.Hospitals(n=652)泰阁相关的临床研究结果泰阁相关的临床研究结果替加环素治疗院内重症感染患者的药物评估BassettI BassettI 研究研究研究方法研究方法 在一家具有1500个床位的医学院进行的前瞻性观察研究。自2007年1月1日至 2010年1月31日，共纳入207例腹腔感染、肺炎、血源感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、粒缺伴发热的患者，给与替加环素首剂100mg，继以50mg iv q12h 进行治疗1 1、Bassetti Bassetti MM et al.BMC Infectious

20、Diseases 2010 et al.BMC Infectious Diseases 2010;10:2810:287.7.BassettI BassettI 研究研究入选患者人群特点入选患者人群特点特点特点替加环素替加环素(n=207)性别性别 n(%)男性男性118(57)年龄年龄 岁岁平均值平均值范围范围6314-89APACHE II 评分评分平均值平均值SD 范围范围21 8.88-45入住入住ICU n(%)83(40)基础疾病基础疾病 n(%)实体瘤实体瘤血液恶性肿瘤血液恶性肿瘤糖尿病糖尿病中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症(500 mm3)79(38)50(24)48(23)2

21、9(14)患者具有较严重的基础疾病且40%的患者需入住ICU治疗 1、Bassetti M et al.BMC Infectious Diseases 2010;10:287.BassettI 研究研究泰阁(替加环素)治疗不同疾病类型严重感染继发性腹膜炎第三型腹膜炎其他腹腔感染肺炎肺炎*肺炎和血流感染血流感染复杂性皮肤和皮肤软组织感染经验性用于粒缺患者151/207 治愈率(%)替加环素的平均疗程为13天(范围：6-28天)，临床成功率为73%，且治疗腹腔感染临床成功率为82%(81/99)40/46 32/41 5/12 18/27 19/29 16/23 13/17 7/12总体*主要包括

22、医院获得性肺炎、医疗保健相关性肺炎、呼吸机相关性肺炎1、Bassetti M et al.BMC Infectious Diseases 2010;10:287.BassettI 研究研究泰阁(替加环素)治疗的细菌清除率屎肠球菌屎肠球菌大肠埃大肠埃希菌希菌MRSA*鲍曼不鲍曼不动杆菌动杆菌肺炎克肺炎克雷伯菌雷伯菌阴沟肠阴沟肠杆菌杆菌粪肠球菌粪肠球菌其他其他100/129细菌清除率细菌清除率(%)泰阁(替加环素)的微生物学清除率为78%22/31 21/2616/20 11/1613/15 8/10 6/63/5总体总体*耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌1、Bassetti M

23、et al.BMC Infectious Diseases 2010;10:287.BassettI BassettI 研究研究国内数据：国内数据：碳氢霉烯暴露后替加环素的敏感性1、杨启文等。中华检验医学杂志。、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.2、Sader HS et al.Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:203-208.泰泰阁阁有效治有效治疗严疗严重耐重耐药药菌感染，包括其他菌感染，包括其他抗生素治抗生素治疗疗失失败败的感染的感染当您遇到当您遇到MDR，你会选择什么样的方案？你会选择什么样的方案？替加环素被推荐用于多重

24、耐药致病菌的目标性治疗替加环素被推荐用于多重耐药致病菌的目标性治疗(1)病原体病原体抗菌药物抗菌药物证据级别证据级别推荐力度推荐力度MRSA替加环素替加环素#利奈唑胺利奈唑胺+达托霉素达托霉素+万古霉素万古霉素+磺胺甲基异恶唑磺胺甲基异恶唑+23444AACBCVRE替加环素替加环素#利奈唑胺利奈唑胺+23AA产产ESBL(大肠埃希菌、克雷伯菌属大肠埃希菌、克雷伯菌属)亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南达托霉素达托霉素厄他培南厄他培南#替加环素替加环素#酰氨基青霉素酰氨基青霉素/BLI磷霉素磷霉素3333234AAAAAABEckmann C et al.Eur J Med Res.2011;1

25、6:115-126.替加环素被推荐用于多重耐药致病菌的目标性治疗替加环素被推荐用于多重耐药致病菌的目标性治疗(2)病原体病原体抗菌药物抗菌药物证据级别证据级别推荐力度推荐力度假单胞菌属假单胞菌属亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南达托霉素达托霉素酰氨基青霉素酰氨基青霉素/BLI头孢吡肟头孢吡肟氨基糖苷类氨基糖苷类&环丙沙星环丙沙星*左氧氟沙星左氧氟沙星*44444444AAAAABAA不动杆菌属不动杆菌属粘菌素粘菌素E替加环素替加环素#24AA产碳青霉烯酶菌种产碳青霉烯酶菌种(如如KPC)替加环素替加环素#粘菌素粘菌素E44ABEckmann C et al.Eur J Med Res.2011;

26、16:115-126.相关指南推荐指南指南指南推荐指南推荐国际外科与急症学国际外科与急症学会会IAI治疗指南治疗指南推荐替加环素作为核心药物治疗院内获得性推荐替加环素作为核心药物治疗院内获得性IAI，对抗，对抗MDR耐药菌感染耐药菌感染40版版热病热病 推荐替加环素治疗以下感染性疾病推荐替加环素治疗以下感染性疾病 疾病：轻中度住院治疗的憩室炎，疾病：轻中度住院治疗的憩室炎，直肠周围脓肿，腹膜炎直肠周围脓肿，腹膜炎，四肢、非糖，四肢、非糖尿病性蜂窝组炎的起始经验性治疗尿病性蜂窝组炎的起始经验性治疗高度耐药菌：高度耐药菌：耐药肠球菌、金黄色葡萄球菌耐药肠球菌、金黄色葡萄球菌亚太亚太HAP治疗共识治

27、疗共识推荐替加环素治疗多重耐药菌感染推荐替加环素治疗多重耐药菌感染南非南非替加环素合理替加环素合理用药指南用药指南推荐替加环素治疗多种耐药菌感染推荐替加环素治疗多种耐药菌感染2011年欧洲专家对年欧洲专家对 IDSA 指南的评论和指南的评论和补充补充 推荐替加环素治疗如下复杂性腹腔内感染：推荐替加环素治疗如下复杂性腹腔内感染：疾病：疾病：继发性腹膜炎、第三类型腹膜炎继发性腹膜炎、第三类型腹膜炎耐药菌：耐药菌：MRSA、VRE、产、产ESBL菌种、不动杆菌属、产碳青霉烯菌种、不动杆菌属、产碳青霉烯酶菌种酶菌种5.Solomkin JS et al.Clin infect dis.2010:50(

28、15):133-164.6.Gilbert DN et al.热病热病.40版，版，20107.Brink AJ et al.SAMJ.2010:100(6):388-394.8.Eckmann C et al.Eur J Med Res.2011;16:115-126.cSSSIs：复杂性皮肤和皮肤软组织感染；：复杂性皮肤和皮肤软组织感染；MRSA:耐甲氧西林金黄耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱超广谱内酰胺酶内酰胺酶国国际际外科及急症学会指南推荐泰外科及急症学会指南推荐泰阁阁作作为为一一线线核心核心药药物物 治治疗疗院内院内获

29、获得性得性IAI，对对抗抗MDR耐耐药药菌菌 欧洲腹腔感染指南解欧洲腹腔感染指南解读读 推荐在耐推荐在耐药药菌引起菌引起的腹腔感染中使用泰的腹腔感染中使用泰阁阁：MRSA（2A级别级别推荐）推荐）VRE（2A级别级别推荐）推荐）ESBL（2A级别级别推荐）推荐）鲍鲍曼不曼不动动杆菌属（杆菌属（4A）产产碳碳氢酶烯酶氢酶烯酶的病菌的病菌（4A）C.Eckmann et al,Eur J Med Res,March 28,2011 欧洲腹腔感染指南解欧洲腹腔感染指南解读读 推荐在以下病症中起始即推荐在以下病症中起始即使用泰使用泰阁阁：伴危伴危险险因素的社区因素的社区获获得得性弥漫的性弥漫的继发继发

30、腹膜炎（腹膜炎（1B）院内院内获获得的弥漫性的得的弥漫性的继继发发腹膜炎（腹膜炎（2A）第三腹膜炎，外科手段及第三腹膜炎，外科手段及既往抗菌治既往抗菌治疗疗效果不佳效果不佳（2A）C.Eckmann et al,Eur J Med Res,March 28,2011当您遇到当您遇到CRAB，你会采用什么样的方案？你会采用什么样的方案？MDR/XDR不动杆菌不动杆菌-联合方案联合方案病原菌病原菌治治疗疗方案主体方案主体联联合用合用药药XDR-AB以舒巴坦以舒巴坦为为主主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素以多粘菌素为为主主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以以替加替加

31、环环素素为为主主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一MDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012,92(2):76-856365W.-H.Sheng et al./Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70(2011)380386碳青霉烯联合方案的局限性碳青霉烯联合方案的局限性 对碳青霉烯高度耐药(MIC32ug/ml)的鲍曼不动杆菌，亚胺培南与其他抗菌药物联合没有协同作用。亚胺培南对CRAB的MIC多数32ug/

32、ml。CARES 2009：亚胺培南对鲍曼不动杆菌的：亚胺培南对鲍曼不动杆菌的MIC50=32.W.-H.Sheng et al./Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70(2011)380386Journal of clinical microbiology,2007,40544057王辉，杨启文等。中华检验医学杂志2011年5月第34卷第5期北京协和医院北京协和医院2012年年1-3月月188株株碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌药敏结果碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌药敏结果注：替加环素折点参照FDA折点68真诚地请您给予意见真诚地请您给予意见 泰

33、阁在治疗泰阁在治疗MDR感染时的地位：感染时的地位：1.MDR高发，有严重的基础疾病，病情来势凶猛、高发，有严重的基础疾病，病情来势凶猛、严重感染的经验性治疗严重感染的经验性治疗2.MDR的目标治疗的目标治疗3.其他其他当您遇到当您遇到CRAB，你认可采用替加环素，你认可采用替加环素（泰阁）为基础的联合用药么？（泰阁）为基础的联合用药么？CR碳青霉烯耐药菌（如CRABCRE嗜麦芽窄食单胞菌等）的目目标标治治疗疗首选，主主动寻动寻找，早期找，早期应应用用！碳青霉烯治疗3天天效果不佳的病人，经验经验性性换换药药时处方泰阁 肾功能不佳，透析患者，入量控制困难的患者 其他抗生素过敏的患者MDR高发，有严重的基础疾病，病情来势凶猛、严重感染的经验性治疗泰泰阁阁的病人画像的病人画像谢 谢！