晚期非小细胞肺癌治疗培训课件.ppt

1、培美曲塞多西他赛随机N=571OS培美曲塞安慰剂随机N=663OS培美曲塞顺铂吉西他滨顺铂随机N=1725OSJMEI二线治疗二线治疗JMEN维持治疗维持治疗JMDB一线治疗一线治疗培美曲塞治疗非鳞癌的培美曲塞治疗非鳞癌的NSCLC患者更为有效：患者更为有效：来自三项大型、来自三项大型、III期、随机研究的荟萃分析期、随机研究的荟萃分析1晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022结结 果果JMEIJMDB*JMEN类型*培美曲塞多西他赛培美曲塞顺铂吉西他滨顺铂培美曲塞安慰剂非鳞癌205194618634325156MST(月)9.38.011.010.1*15.510.3经调整的HR0.780.

2、840.7095%CI0.61-1.000.74-0.960.56-0.88P0.0480.0110.002鳞癌789424422911666MST(月)6.27.49.410.89.910.8经调整的HR1.561.231.0795%CI1.08-2.261.00-1.510.77-1.50P0.0180.0500.678*:PFS:5.1个月个月2晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022问问 题题一线治疗:培美曲赛对组织病理类型的选择性能否推至三代化疗药物?维持治疗:进展与局限?二线治疗:怎样实现个体化治疗?3晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022JMDB:研究设计研究设计4晚期非小细胞

3、肺癌治疗10/14/2022JMDB：亚组分析结果Giorgio Vittorio Scagliotti,J Clin Oncol 2008,26:3543-3551.5晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022JMDB：亚组分析结果Manegold C et al,Presented at 14th European Congress of Clinical Oncology:Sept 27,2007;Barcelona,Spain.*MST=中位生存时间#PFS=无进展生存 *RR=缓解率MST*,mos调整调整 P-值值HR(95%CI)PFS#,mos调整调整 P-值值HR(95%CI)

4、RR*,%P-值值C/PC/GC/PC/GC/PC/G腺癌(n=847)12.610.9P=0.0330.84(0.71,0.99)5.55.0P=0.1250.90(0.78,1.03)31.924.50.024大细胞(n=153)10.46.7P=0.0270.67(0.48,0.96)4.54.2P=0.4990.89(0.65,1.24)31.330.90.954鳞癌(n=473)9.410.8P=0.0501.23(1.00,1.51)4.45.5P=0.0021.36(1.12,1.65)26.936.70.033NSCLC,其他(n=252)8.69.2P=0.5861.08(0

5、.81,1.45)4.55.6P=0.0641.28(0.99,1.67)33.024.20.1566晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022ECOG1594 组织学类型与生存期关系分析组织学类型与生存期关系分析未发现病理组织学类型的选择性未发现病理组织学类型的选择性方案鳞癌腺癌大细胞癌其他PMST(月)顺铂紫杉醇6.95.3-9.49.17.9-10.96.12.9-63.9-9.10.09顺铂吉西他滨9.45.7-15.68.16.8-9.89.74.5-17.17.96.3-11.30.63顺铂多西他赛8.15.5-11.27.76.5-9.46.85.9-11.78.25.6-12.4

6、0.91卡铂紫杉醇9.37.3-12.17.66.6-9.88.33.6-16.76.94.9-11.60.37P0.180.390.390.827晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022Rodrigues-Pereira J,et al.JTO(to be press)泰索帝75 mg/m2+卡铂 AUC=5 mg/mL x min 培美曲赛500 mg/m2 D1,卡铂卡铂 AUC=5 mg/mL x min既往未化疗的IIIB/IV期非鳞NSCLC分层因素 PS:0 or 1 Vs 2 Stage IIIb Vs IV(N=260)主要终点：无毒性(3/4级)生存时间(SWT)激素预处理

7、:泰索帝组地塞米松8mg PO bid，6次(在泰索帝静滴前12小时给予首剂)S380 研究研究:培美曲赛培美曲赛/卡铂与泰索帝卡铂与泰索帝/卡铂一线治疗卡铂一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的晚期非鳞非小细胞肺癌的III期随机临床研究期随机临床研究全球23个中心参与8晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022S380 研究研究:培美曲赛培美曲赛/卡铂与泰索帝卡铂与泰索帝/卡铂一线治疗卡铂一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的晚期非鳞非小细胞肺癌的III期随机临床研究期随机临床研究Unadjusted:HR=0.45 95%CI,0.34 to 0.60,P 0.001Adjusted:HR=0.45 95%

8、CI,0.34 to 0.61,P 0.001Log-rank P-value 0.001SWT Unadjusted:HR=1.01 95%CI,0.72 to 1.42,P=0.933Adjusted:HR=0.93 95%CI,0.66 to 1.32,P=0.698Log-rank P-value=0.934Overall survival Unadjusted:HR=0.96 95%CI,0.72 to 1.29,P=0.801Adjusted:HR=0.91 95%CI,0.67 to 1.23,P=0.534Log-rank P-value=0.800Progression-fr

9、ee survival A1SOURCE:Table S380.6.8.1.2.13.2 months0.7 months9晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022血液系统与非血液系统血液系统与非血液系统毒性反应毒性反应Treatment-emergent Adverse EventPem/Carb(N=106)Doc/Carb(N=105)P-valueHematologic eventsNeutropenia35(33.0)68(64.8)0.001Leukopenia17(16.0)42(40.0)80的总生存的总生存Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006

10、;52:155-163.KPS80:n=99KPS80:n=107HR=2.1(95%CI:1.23.8)HR=0,8(95%CI:0.51.3)HR=2.1(95%CI:1.23.8)HR=0,8(95%CI:0.51.3)全程全程(始于诱导始于诱导)维持维持(始于维持始于维持)17晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022JMEN：非鳞癌亚组，力比泰维持治疗延长患者生存期，显著降低死亡风险HR=0.7095%CI=0.56-0.88P=0.0020.00.20.40.60.81.0生存概率生存概率0612182430时间时间(月月)364248力比泰力比泰(n=325):15.5m安慰剂安慰

11、剂(n=156):10.3mCiuleanu T,et al.Lancet 2009;374:1432-1440.非鳞癌亚组中，力比泰显著降低非鳞癌亚组中，力比泰显著降低30%的死亡风险的死亡风险(全组中，力比泰显著降低全组中，力比泰显著降低21%的死亡风险的死亡风险)18晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022厄洛替尼维持治疗突变人群获益更多Log-rank p0.0001 HR=0.10(0.040.25)1.00.80.60.40.20时间(周)厄洛替尼(n=22)安慰剂 (n=27)Log-rank p=0.0185HR=0.78(0.630.96)1.00.80.60.40.20时间

12、(周)厄洛替尼(n=199)安慰剂(n=189)0816 24 32 40 48 56 64 72 80 88 960816 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96EGFR 突变型EGFR 野生型交互检验 p0.001PFS率Cappuzzo et al,Lancet Oncol 2010,11(6):521-9*所用EGFR突变检测不同于IPASS研究，敏感性存在差异19晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022吉非替尼维持治疗PFS获益主要来自突变人群020406080100081624324048566472808896 104 112PFS(%)时间时间(周周)020

13、406080100081624324048566472808896104 112PFS(%)时间时间(周周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼吉非替尼(n=15)中位中位 PFS,16.6 个月个月安慰剂安慰剂(n=15)中位中位 PFS,2.8 个月个月EGFR 突变阳性突变阳性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼吉非替尼(n=25)中位中位 PFS,2.7 个月个月安慰剂安慰剂(n=24)中位中位 PFS,1.5 个月个月EGFR 突变阴性突变阴性Zhang L,et al.2011 ASCO Abstract#LBA 7511.20晚期非小细

14、胞肺癌治疗10/14/2022大部分安慰剂组的患者未能接受有效的二线治疗大部分安慰剂组的患者未能接受有效的二线治疗目前大多数维持治疗研究设计上的缺陷使之不能证明其其优于传统治疗21晚期非小细胞肺癌治疗10/14/202230%50%安慰剂组患者保持疾病控制.怎样筛选此部分患者?以疗效”稳定”或”EGFR突变”去筛选合适否?从分子角度,哪些患者适合维持治疗尚无定论22晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022优化晚期优化晚期NSCLC维持治疗策略维持治疗策略l 需选择需选择PS评分好的患者进行维持治疗评分好的患者进行维持治疗l 要根据组织学类型进行维持治疗力比泰要根据组织学类型进行维持治疗力比泰是

15、非鳞癌患者的是非鳞癌患者的优先选择优先选择l TKI进行维持治疗需选择进行维持治疗需选择EGFR突变人群突变人群l 在临床实践中还要考虑病人的经济情况和治疗的意愿等因在临床实践中还要考虑病人的经济情况和治疗的意愿等因素素l 未来应从分子角度筛选一线治疗后疾病易复发进展者给予未来应从分子角度筛选一线治疗后疾病易复发进展者给予维持治疗维持治疗23晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022问问 题题一线治疗:培美曲赛对组织病理类型的选择性能否推至三代化疗药物?维持治疗:进展与局限?二线治疗:怎样实现个体化治疗?24晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022FDA FDA 批准的批准的NSCLCNSCLC

16、二线治疗药物二线治疗药物DocetaxelPemetrexedErlotinib（Gefitinib）怎样选择怎样选择?25晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022晚期NSCLC二线治疗概览临床研究入组人数研究分组mPFS/TTP(月)mOS(月)TAX 320360多西紫杉醇75mg/m2vs.多西紫杉醇100mg/m2vs.长春瑞滨/异环磷酰胺8.5 vs.8.4 vs.7.9(w)5.7 vs.5.5 vs.5.6JMEI571力比泰 vs.多西紫杉醇2.9 vs.2.98.3 vs.7.9INTEREST1466吉非替尼 vs.多西紫杉醇2.2 vs.2.77.6 vs.8.0ISEL

17、1129吉非替尼+BSC vs.安慰剂+BSC3.0 vs.2.65.6 vs.5.1BR.21731厄洛替尼 vs.安慰剂2.2 vs.1.86.7 vs.4.7Fossella,FV.et al.J Clin Oncol 2000;18(12):2354-2362.Hanna N,et al.J Clin Oncol 2004;22(9):158997.Kim ES et al.Lancet 2008;372(9652):1809-18.Thatcher N,et al.Lancet 2005;366(9496):1527-37.Shepherd FA,et al.N Engl J Med

18、 2005;353(2):123-32.26晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022 Quality of LifeSurvival Tumor Response&Side EffectsMalignancy 生存期延长生存期延长-最重最重要的指标要的指标OS,1YS,etc 治疗毒性反应轻治疗毒性反应轻 生活质量改善生活质量改善症状改善症状改善TTP延长延长DCR评价二线治疗标准：生存期长，毒性低，生活质量好评价二线治疗标准：生存期长，毒性低，生活质量好Treatment27晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022 2nd-line Therapy NSCLC：Pemetrexed V Do

19、cetaxelRANDOMIZED Pemetrexed 500 mg/m2 i.v.q3wks(n=283)75 mg/m2 i.v.q3wks(n=288)28晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022Overall SurvivalPemetrexedDocetaxelSurvival distribution functionMonths1.000.750.500.25002.55.07.510.012.515.017.520.022.5Hanna N,et al.J Clin Oncol 2004;22:158997 Docetaxel(n=276)Pemetrexed(n=265)M

20、edian survival(months)7.9 8.3 1-year survival(%)29.7 29.7 HR=0.99(0.8,1.2)29晚期非小细胞肺癌治疗10/14/20222nd-line Therapy NSCLC：Pemetrexed V Docetaxel30晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022WCLC 2007 WCLC 2007 Peterson P et al.,Abstract#P2-328 Peterson P et al.,Abstract#P2-328JMEI JMEI 根据组织学的回顾性分析根据组织学的回顾性分析非鳞癌非鳞癌:中位中位=8.2=8.

21、2鳞鳞癌癌:中位中位=7.4=7.45050100100Percent SurvivingPercent Surviving总生存总生存(月月)0 0随机化接受多西他赛的患者随机化接受多西他赛的患者 结果结果5050100100Percent SurvivingPercent Surviving总生存总生存(月月)随机化接受培美曲塞的患者随机化接受培美曲塞的患者0 0非鳞癌非鳞癌:中位中位=9.2=9.2鳞癌鳞癌:中位中位=6.2=6.231晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022INTERESTV-15-32ISTANASIGNN1466489161141区域全球日本韩国欧洲研究分期IIII

22、IIIIIII亚裔(%)221001005男性(%)65626269非腺癌(%)432232NR吸烟(%)80685974荟萃分析2257436438*75NR=未报道；*排除SIGN研究Shepherd FA,et al.2009 ASCO Abstract 8011.Gefitinib Vs Docetaxel:meta analysis:基线特征显示入组患者没有经过临床选择32晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022荟萃分析主要研究终点荟萃分析主要研究终点分析方法HR/OR95%CIPOS(n=2224,事件数1608)经过调整1.000.91-1.100.9912PFS(n=2005，

23、事件数 1710)经过调整0.960.87-1.050.3784ORR(n=2005)经过调整1.651.24-2.210.0007l经过调整：包括对随机治疗和研究、吸烟史、既往化疗方案、体力状态经过调整：包括对随机治疗和研究、吸烟史、既往化疗方案、体力状态PS评分、评分、性别、年龄和对既往化疗疗效的调整性别、年龄和对既往化疗疗效的调整Shepherd FA,et al.2009 ASCO Abstract 8011.33晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022吉非替尼吉非替尼 vs.多西他赛：总生存期相似多西他赛：总生存期相似,显著延长显著延长PFS时间时间(亚亚裔患者裔患者)自随机时间(月

24、)生存概率40363228242016128400.00.20.40.60.81.0 N=963 HR(95%CI)1.04(0.88-1.22);p=0.6506吉非替尼 多西他赛总生存期主要采用未经调整的分析；HR 1提示吉非替尼的死亡风险更低Shepherd FA,et al.2009 wclc.疾病进展时间疾病进展时间无进展概率3228242016128400.00.20.40.60.81.0N=839 HR(95%CI)0.81(0.69-0.94);p=0.0059自随机时间(月)无进展生存期主要采用经过调整的分析；HR 1提示吉非替尼的进展风险更低34晚期非小细胞肺癌治疗10/1

25、4/2022吉非替尼生活质量改善显著优于多西他赛吉非替尼生活质量改善显著优于多西他赛FACT-L改善(%)生活质量：生活质量：FACT-L总评分改善总评分改善P=0.63P=0.023P=0.93P0.0001Cufer T,et al.Anti-Cancer Drugs 2006;17:401-409.Maruyama R,et al.J Clin Oncol 2008;26:4244-4252.Kim ES,et al.Lancet 2008;372:1809-1818.Lee DH,et al.presented at ASCO2008.35晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022二线治

26、疗的优化根据EGFR突变状态来选择治疗l EGFR突变阴性患者应用突变阴性患者应用EGFR-TKI的缓解率很低的缓解率很低临床研究治疗药物ORR(%)总体人群EGFR突变阳性EGFR突变阴性ISEL吉非替尼8.037.52.6INTEREST吉非替尼9.142.16.6BR.21厄洛替尼8.916.071.Hirsch FR,et al.J Clin Oncol 2006;24(31):5034-42.2.Douillard JY,et al.J Clin Oncol 2010;28(5):744-752.3.Taso MS,et al.N Engl J Med 2005;353(2):133

27、-44.36晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022力比泰力比泰与厄洛替尼用于晚期与厄洛替尼用于晚期NSCLC二线治疗比较的临床研究二线治疗比较的临床研究厄洛替尼厄洛替尼150mg/d力比泰力比泰 500mg/m2,d1,q3w 组织学或细胞学确组织学或细胞学确诊的诊的IIIB/IV期期NSCLC*年龄年龄18 既往接受铂类为基既往接受铂类为基础的化疗患者年龄础的化疗患者年龄median(6.7)MS=5 monthsERCC1 mRNA median(6.7)MS=15 monthsp=0.009(Log rank test)n=56ERCC1 表达与表达与NSCLC的生存的生存 吉西他滨吉

28、西他滨-顺铂顺铂41晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022M Cobo et al,JCO 200742晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022M Cobo et al,JCO 200743晚期非小细胞肺癌治疗10/14/202244晚期非小细胞肺癌治疗10/14/202245晚期非小细胞肺癌治疗10/14/202246晚期非小细胞肺癌治疗10/14/202247晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022总结总结:晚期晚期NSCLC治疗路线图治疗路线图晚期晚期NSCLC鳞癌鳞癌EGFR突变阳性：突变阳性：EGFR-TKI或三代含铂或三代含铂化疗方案化疗方案健择健择等三代含铂化疗方案等三代含铂化

29、疗方案EGFR突变阴性或状态未知：三突变阴性或状态未知：三代含铂化疗方案代含铂化疗方案非鳞癌非鳞癌进进 展展一线一线力比泰力比泰/健择健择/EGFR-TKI维持治疗维持治疗维持维持二线二线多西紫杉醇多西紫杉醇进展进展进展进展健择健择或多西紫杉醇或多西紫杉醇维持治疗维持治疗进展进展进展进展EGFR-TKI/力比泰力比泰/多西紫杉醇多西紫杉醇(根据前期治疗情况进行选择根据前期治疗情况进行选择)力比泰力比泰/健择健择 维持治疗维持治疗进展进展力比泰力比泰/多西紫杉醇多西紫杉醇(根据前期治疗情况进行选择根据前期治疗情况进行选择)DCRDCRDCR48晚期非小细胞肺癌治疗10/14/202249晚期非小细胞肺癌治疗10/14/2022