缺血性脑卒中的降脂治疗1课件.ppt

1、缺血性脑卒中的联合降脂缺血性脑卒中的联合降脂-强效降脂心脑血管获益强效降脂心脑血管获益世界银行报告(2011.7.5)创建健康和谐生活遏制中国慢病流行横向对比：中国慢病防控需要奋起直追http:/www.worldbank.org/research/2011/07/14639951/toward-healthy-harmonious-life-china-stemming-rising-tide-non-communicable-diseases中国的中风死亡率是日本、美国和法国的4-6倍 中国和部分国家主要慢病死亡率（每十万人）比较在中国慢病防控中，卒中防治至关重要 另一项最新研究(Circ

2、ulation.2011;124:314-323)脑卒中死亡率冠心病死亡率 WHO疾病负担项目：包括全球192个国家中国卒中死亡率占总死亡的19.9%中国冠心病死亡率占总死亡的8.0%Kim AS,et al.Circulation 2011;124:314-323.“INTERSTROKE研究包括22个国家共3000例初发急性卒中和3000例对照例，其中81%来自于东南亚、印度及非洲等中低收入国家和地区。”ODonnell M,et al.Lancet 2010:376;11223危险因素风险比（99%CI）高血压34.6%(30.439.1)吸烟18.9%(15.323.1)腰臀比值26.

3、5%(18.836.0)饮食18.8%(11.229.7)体力活动28.5%(14.548.5)糖尿病5.0%(2.69.5)酒精3.8%(0.914.4)心理因素4.6%(2.19.6)心源性因素6.7%(4.89.1)脂蛋白B/脂蛋白A1比值24.9%(15.737.1)卒中防治现状卒中防治现状Farzadfar f,et al.Lancet 2011;377:57886 比尔及梅林达 盖茨基金会和WHO提供资金 覆盖199个国家和地区、年龄25岁成人 数据来源于已经发表和尚未发表的健康状况调查和流行病学研究National,regional,and global trends in se

4、rum total cholesterol since 1980:systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 321 country-years and 30 million participantsLancet 2011;377:56877National,regional,and global trends in systolic blood pressure since 1980:systematic analysis of healthexamination sur

5、veys and epidemiological studies with786 country-years and 54 million participants血压流行趋势：Lancet 2011;377:56877男性女性东亚东亚每10年 0.3mmHg每10年 0.5mmHg胆固醇流行趋势：每10年 0.08mmol/L每10年 0.09mmol/L男性女性东亚/东南亚/太平洋地区东亚/东南亚/太平洋地区Farzadfar f,et al.Lancet 2011;377:57886中国卒中患者降脂类药物应用远远不够中国流行病学杂志 2010;31(8):925-928n HPS2-TH

6、RIVE研究：于2007.6至2007.12在10座城市的39家三级医院中对符合条件的缺血性脑卒中患者(N=5,585)利用电子问卷进行调查药物种类药物种类服用该药物的患者比例服用该药物的患者比例他汀他汀19.6%阿司匹林阿司匹林69.6%其他抗血小板药物其他抗血小板药物5.9%受体阻滞剂受体阻滞剂21.9%ACEI21.6%ARB7.5%CCB34.5%中药中药54.0%二级预防用药情况LDL-C每降低每降低10%，卒，卒中相对风险下降中相对风险下降15.6%荟萃分析荟萃分析系统性回顾及荟萃分析纳入2003年8月前发表的关于他汀药物的所有随机试验，评估他汀对预防卒中和降低LDL-C的作用LD

7、L-C降低与卒中减少的关系：降低与卒中减少的关系：P=0.002活性治疗组与对照组相比的活性治疗组与对照组相比的LDL-C降幅降幅(%)活性治疗组与对照组卒中的相对风险活性治疗组与对照组卒中的相对风险1.21.00.80.60.40.2-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55GISSIALLHAT-LLTPost-CABGPROSPERWOSCOPSLIPIDAFC APS/TexCAPSASCOT-LLAHPSCARESSSSGREACEMIRACL小样本试验小样本试验l 一项系统性回顾及荟萃分析纳入一项系统性回顾及荟萃分析纳入2003年年8月前发表的关于他汀药物的所有随

8、机试验，评估他汀降低月前发表的关于他汀药物的所有随机试验，评估他汀降低LDL-C对预防卒中的作用。对预防卒中的作用。l 结果显示了结果显示了LDL-C降幅与卒中相对风险之间的关系，降幅与卒中相对风险之间的关系，LDL-C每降低每降低10%，卒中相对风险即下降，卒中相对风险即下降15.6%，而且，而且LDL-C降低与卒中降低与卒中 减少的关系具有统计学显著性差异。减少的关系具有统计学显著性差异。Amarenco P,et al.Stroke 2004;35(12):2902-2909.为什么要强调对于缺血性卒中或TIA的降脂治疗呢？2011 AHA/ASA卒中二级预防指南推荐1.Furie KL

9、,et al.Stroke 2011;42:227-276.2.Sacco RL,et al.Stroke 2006;37:577-617.3.NCEP ATP III.JAMA 2001;285(19):2486-2497.缺血性卒中或缺血性卒中或TIA患者，患者，如如胆固醇高胆固醇高/同时患有同时患有CHD LDL-C2.6mmol/L(100mg/dL)2011年指南2006年指南I类；类；A级证据级证据2011年指南IIa类；类；B级证据级证据有动脉粥样硬化的有动脉粥样硬化的 缺血性卒中或缺血性卒中或TIA患者，患者，无无CHD史史LDL-C降幅降幅50%LDL-C1.8mmol/L(

10、70mg/dL)对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降50%或LDL-C100 mg/dL、无已知CHD的缺血性卒中/TIA患者使用具有强化降脂作用的他汀 （I，B）2011 AHA/ASA卒中二级预防指南推荐2011 ESC/EAS血脂异常防治指南推荐缺血性卒中患者LDL-C降幅应50%或1.8mmol/L(70mg/dL)European Association for Cardiovascular Prevention&Rehabilitation,et al.Eur Heart J 2011;32(14):1769-1818.

11、I类；类；A级证据级证据LDL-C降幅降幅50%LDL-C1.8mmol/L(70mg/dL)极高危患者极高危患者缺血性卒中缺血性卒中超声颈部斑块超声颈部斑块l20112011欧洲心脏学会和欧洲动脉粥样硬化学会欧洲心脏学会和欧洲动脉粥样硬化学会(ESC/EAS)ESC/EAS)血脂异常防血脂异常防治指南提出了更严苛的降脂目标，该指南将缺血性卒中以及超声诊断治指南提出了更严苛的降脂目标，该指南将缺血性卒中以及超声诊断颈动脉斑块的患者纳入心血管极高危人群，其颈动脉斑块的患者纳入心血管极高危人群，其LDL-CLDL-C降幅应降幅应50%50%或或1.8mmol/L(70mg/dL)(I1.8mmol

12、/L(70mg/dL)(I类；类；A A级证据级证据)。2010 对强化治疗干预动粥进程的探索1997.1.12007.12.30在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊的患者(包括卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等)，n 4378入选患者控制危险因素达标强化治疗稳定/逆转斑块1997年2003年2007年干预方法所有患者每年进行颈动脉斑块总面积（TPA）测量TCD监测颈动脉斑块微栓子J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00.n不管不管LDL-CLDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量n如斑块依然进

13、展，加用依折麦布10mg；n如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特强化治疗方案降脂针对斑块依然进展的患者进行强化：n有血管性疾病的患者确保使用ACEI或ARB(除非有禁忌症）n血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗降压n有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮降糖n所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量抗血小板J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00.以动粥斑块为靶目标进行强化治疗斑块进展率迅速降低甚至逆转J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00.控制危险因素为目的治疗斑块为目的

14、颈动脉斑块进展（cm2）+-SE以动粥斑块为靶目标进行强化治疗斑块进展患者大幅减少控制危险因素为目的治疗斑块为目的斑块进展患者百分比（%）J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00.以治疗动粥为目标强化治疗后TCD检测到微栓子的患者比例显著减少治疗斑块为目的2003年控制危险因素为目的TCD检测到微栓子的患者比例P0.00112.6%3.7%2000年2007年JD Spence,et al.Arch Neurol.2010;67(2):180-186以治疗斑块为目的显著提高无事件存活概率JD Spence,et al.Arch Neurol.2010;

15、67(2):180-186事件包括：卒中、MI、死亡、CEA0200400600800P0.0012003年后以治疗斑块为目的2003年前以控制危险因素为目的时间(天)1.000.950.900.850.800.750.70患者无事件存活概率研究结论和启示u卒中治疗过程中，强化治疗干预动粥进程可显著逆转斑块、减少颈动脉微栓子并显著改善预后u积极检测斑块对诊治动脉粥样硬化疾病意义重大l 临床中应关注动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻找斑块证据l 以治疗动脉粥样硬化为目标，给予患者足够的治疗启示Nicholls et al.Am J Cardiol 2010;105:69-76 Dose LDL-C

16、 HDL-C(mg)nLSM%change n LSM%change from baseline from baseline瑞舒伐他汀 5 668-38.8 6705.51011650-44.1 116906.120 3551-49.535547.040 2981-54.729937.9阿托伐他汀10 7804-35.578374.520 3896-41.439083.540 1324-46.213242.480 2070-50.220722.3辛伐他汀10 165-27.4 1654.220 2923-33.029295.040 542-38.9 5485.080 478-45.0 4795

17、.3常规剂量他汀治疗难以降低LDL-C达50%LDL-C LDL-C 和和HDL-C HDL-C 水平改变的百分数水平改变的百分数他汀剂量增加，进一步降低LDL-C有限Knopp RH.N Engl J Med.1999;341(7):498-511.Stein E.Am J Cardiol.2002;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀剂量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原则”20407060进一步降低约进一步降低约18%的的LDL-C8倍剂量倍剂量降低6%降低6%他汀剂量倍增，不良反应倍增AM J Cardiol 2006,97,44C-51C他汀单药治疗的局限

18、性：他汀单药治疗的局限性：大剂量他汀单药治疗显著增加出血性卒中风险大剂量他汀单药治疗显著增加出血性卒中风险SPARCL研究亚组分析结果显示：阿托伐他汀阿托伐他汀80mg治疗显著增加出血性卒中风险治疗显著增加出血性卒中风险致命及非致命性卒中安慰剂:缺血性阿托伐他汀:缺血性安慰剂:出血性阿托伐他汀:出血性缺血性:HR0.79(0.66,0.95)出血性:HR1.68(1.09,2.59)随机化后时间（年）缺血或出血性卒中发生率(%)Goldstein LB,et al.Neurology 2008;70:23642370.基线阿托伐他汀20mg或瑞舒伐他汀10mg治疗6周阿托伐他汀80mg或瑞舒伐

19、他汀40mg治疗18周645387HbA1c(%)HbA1c(mmol/mol)P=0.003P 0.001P=0.004P 0.001大剂量阿托伐他汀或瑞舒伐他汀显著升高HbA1c水平大剂量他汀增加糖尿病风险大剂量他汀增加糖尿病风险2012年2月28日，美国FDA要求所有他汀类药物在说明书上增加关于“服用他汀类药物可能增加新发糖尿病和使糖尿病控制恶化”的警告2012年11月20日，中国SFDA发布药品不良反应信息通报（第51期），警惕他汀类药品血糖异常不良反应及与HIV蛋白酶抑制剂的相互作用http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmhtt

20、p:/ 胆固醇的两大来源：合成与吸收*和肝外组织摘自 Champe PC,Harvey RA.In Biochemistry.2nd ed.Philadelphia:Lippincott Raven,1994;Glew RH.In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:728777;Ginsberg HN,Goldberg IJ.In Harrisons Principles of Internal Medicine.14th ed.New York:McGraw-

21、Hill,1998:21382149;Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5;Hopfer U.In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:10821150;Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.粪胆汁酸和中性固醇类(700 mg/天)吸收吸收(700mg/700mg/天天)肝脏合成*(800mg/天)肠肠饮食胆固醇饮食胆固醇300700 mg

22、/天肝外组织抑制合成抑制吸收 2/3 2/3 1/31/3454550503.3.0 04.04.05.05.04040胆固醇吸收率胆固醇吸收率%LDL-C(mmol/L)胆固醇的吸收影响总胆固醇和LDL-C的水平Kesaniemi YA,Miettinen TA.Eur J Clin Invest 1987;17:391-6Kesaniemi YA,Miettinen TA.Eur J Clin Invest 1987;17:391-628 依折麦布分布在小肠刷状缘并在依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（此抑制胆固醇吸收（NPC1L1NPC1L1）依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的

23、54%导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除 不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收 不影响CYP450酶系统的活性照片提供者Harry R.Davis,PhD.同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘胆固醇肠内腔刷状缘肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理依折麦布独特的作用机制29非葡萄糖醛酸代谢产物经大便排泄口服依折麦布葡萄糖醛酸代谢产物因不能通过小肠粘膜细胞，故于小肠肠腔中经脱葡萄糖醛酸化而被吸收。胆囊原药葡萄糖苷酸代谢产物依折麦布通过肝肠循环可长时间发挥效应30插图仅供参考，不完全反应实际药物的治疗情况 摘录自Van Heek et al,S

24、hepherd,and Bays依折麦布/他汀双重抑制胆固醇吸收和合成联合治疗比他汀单药更加轻松达到50%依折麦布依折麦布/辛伐他汀组和同剂量阿托伐他汀组疗效对照辛伐他汀组和同剂量阿托伐他汀组疗效对照*p 0.001 p 0.001 全部配对对照组全部配对对照组6 6周后周后LDL-CLDL-C从基线的变化从基线的变化*Ballantyne CM et al.Am Heart J 2005;149:464-473Am Heart J.2005;149(3):464473.联合治疗一步到位他汀3次剂量翻倍102030405060LDL-C 降低%0他汀 10 mg20 mg40 mg80 mg他

25、汀 10 mg+益适纯 10 mg+6%+6%+6%+18%双重抑制，一步到位 他汀类药物他汀类药物10 mg加上依折麦布加上依折麦布10 mg相当于他汀类相当于他汀类3次增量的效果次增量的效果颈动脉斑块负荷（TPA）与心脑血管事件 颈动脉斑块负荷与无事件存活的关系（事件包括卒中、颈动脉斑块负荷与无事件存活的关系（事件包括卒中、MI和死亡）和死亡）颈动脉斑块颈动脉斑块面积面积(cm2)相对危险相对危险RR（95%CI）P值值0.70.80.91.001432时间时间(年年)调整后的无事件比例调整后的无事件比例0.00-0.110.12-0.450.46-1.181.19-6.731.01.9(

26、1.1-3.3)2.5(1.4-4.4)3.5(1.8-6.7)0.020.0010.0015Spence JD,et al.Stroke 2002;33;2916-292216861686名来自伦敦动脉粥样硬化防治诊所的患者，名来自伦敦动脉粥样硬化防治诊所的患者，B B超检测颈动斑块，观察脉斑块面积与心脑血管超检测颈动斑块，观察脉斑块面积与心脑血管事件事件(卒中卒中,心梗心梗,心血管死亡心血管死亡)的关系，平均随访时间为的关系，平均随访时间为2.52.51.31.3年。其中年。其中10851085名每年超过名每年超过1 1次的次的颈动脉斑块测量。颈动脉斑块测量。AS斑块(面积)进展与心脑血管

27、事件J.David Spence,et al.Stroke.2002;33:2916-2922*进展或逆转定义：颈动脉斑块面积(纵向切面中所有可见的斑块面积)自基线变化0.05cm228%28%16%16%63%63%斑块逆转斑块逆转斑块稳定斑块稳定斑块进展斑块进展斑块进展患者发生斑块进展患者发生心脑血管事件的风心脑血管事件的风险是斑块稳定患者险是斑块稳定患者的的2.1倍倍颈动脉斑块面颈动脉斑块面积积(cm2)(cm2)复合心脑血管复合心脑血管事件事件5 5年风险年风险0.11cm2,5.6%0.12-0.45cm210.7%0.46-1.18cm213.9%1.19-6.73cm219.5%

28、Meta分析：预测心血管事件，颈动脉斑块精确度优于IMT 颈动脉斑块TPA的曲线下面积高于IMT(p=0.04)Inaba,et al.Atherosclerosis.2012 Jan;220(1):128-33Mathiesen E B et al.Stroke 2011;42:972-978颈动脉颈动脉TPA预测预测颈动脉颈动脉IMT预测预测Stroke.2011;42:972-9786584名25-84岁的人群进行10年的随访颈动脉斑块负荷（TPA）与脑卒中事件颈动脉斑块TPA是脑卒中事件的预测因子 研究以在血管预防门诊内接受随访的卒中患者为受试者，并对添加依折麦布的效果进行了分析 患者

29、大多数因肌痛和肌病无法接受大剂量他汀治疗 受试者均测定颈动脉粥样斑块负荷（总斑块面积）用于指导治疗 评估患者添加依折麦布之前和之后2年的总斑块面积的进展和逆转情况Bogiatzi C,et al.,Storke published online.Jan 5,2012.依折麦布逆转颈动脉斑块Ezetimibe and Regression of Carotid Atherosclerosis-ERA研究方法研究方法2003 +EZE statinsstatinsstatins231 Pts530 PtsStroke.2012;43:1153颈动脉粥样硬化斑块负荷的测定方法 使用高分辨率多普勒超声

30、扫描仪检测 斑块定义为局部内膜增厚1mm 每个斑块在最大化平面使用纵向视图测量，图像在平面上冻结并放大，并使用光标测量横截面周长。Spence JD,et al.Stroke 2002;33;2916-2922.Spence JD,et al.Stroke 2002;33;2916-2922依折麦布逆转颈动脉斑块：依折麦布逆转颈动脉斑块：Ezetimibe and Regression of Carotid Atherosclerosis-ERA研究结果研究结果血脂谱的改变：血脂谱的改变：LDL-C在添加治疗前在添加治疗前(P0.0001)、后、后(P=0.003)显著降低；显著降低；TC在添

31、加治疗前在添加治疗前(P0.0001)、后、后(P0.0001)显著降低；显著降低；TG在添加治疗前显著降低在添加治疗前显著降低(P0.0001)，但添加依折麦布后无，但添加依折麦布后无显著变化显著变化(P=0.48)；HDL-C在添加治疗前无显著变化在添加治疗前无显著变化(P=0.87)，但之后出现显著降低（，但之后出现显著降低（P=0.03）Stroke.2012;43:1153添加依折麦布未添加依折麦布TCTGHDLLDLTCTGHDLLDLERA研究结果：依折麦布逆转颈动脉斑块加用依折麦布后TPA变化变化 较加用前的明显下降明显下降Bogiatzi C,et al.,Storke pu

32、blished online.Jan 5,2012.添加依折麦布后P0.01 Stroke.2012;43:1153+6.89mm2-3.05mm2 未加用依折麦布 TPA持续增加持续增加ERA研究结果解析Fleg JL et al,J Am Coll Cardiol 2008;2008;52:1-8SHARP研究辛伐他汀与依折麦布在慢性肾病患者中的降LDL-C疗效（心脏和肾脏保护研究）：一项随机、安慰剂对照研究1.Baigent C,et al.Lancet 2011;377:218192.SHARP 研究设计 随机、双盲研究 共入选9270例慢性肾病患者 3023例透析患者 6247例非透

33、析患者 随访时间：4.9年 首要预设终点：主要动脉粥样硬化事件的发生率（定义为非致命性心肌梗死或冠心病死亡，非出血性卒中，或除透析目的以外的动脉血运重建术）。1.Baigent C,et al.Lancet 2011;377:218192.SHARP 研究方案随机分组随机分组(9438)未再次随机分组未再次随机分组（168）1年年1.Baigent C,et al.Lancet 2011;377:218192.依折麦布依折麦布10mg/辛伐他汀辛伐他汀20mg(4193)依折麦布依折麦布10mg/辛伐他汀辛伐他汀20mg(4650)安慰剂安慰剂(4191)安慰剂安慰剂(4620)辛伐他汀辛伐他

34、汀20mg(1054)随机分组随机分组(886)SHARP研究患者入组标准有慢性肾病病史 -非透析治疗：肌酐升高见以下2种情况 男性：1.7 mg/dL(150 mol/L)女性：1.5 mg/dL(130 mol/L)-透析治疗：血液透析或腹膜透析 年龄40岁无心肌梗死或冠状动脉血运重建病史不确定性：无降LDL-C治疗明确适应症或禁忌症1.Baigent C,et al.Lancet 2011;377:218192.SHARP研究结果：主要终点 依折麦布联合辛伐他汀显著降低CKD患者主要动脉粥样硬化事件发生风险0 1 2 3 4 5 随访时间（年）0 5 10 15 20 25 发生事件的患

35、者百分比(%)风险比 0.83(0.74 0.94)p=0.021 安慰剂依折麦布/辛伐他汀 17%1.Baigent C,et al.Lancet 2011;377:218192.SHARP研究结果：显著降低非出血性卒中风险依折麦布联合辛伐他汀：非出血性卒中风险较安慰剂下降25%25%依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀 vs 安慰剂安慰剂 发生人数发生人数 131 28%vs 174 38%;RR 075,95%CI 060094;p=001依折麦布单用及与他汀类合用均具有良好的安全性安慰剂安慰剂益适纯益适纯 10 mg他汀类他汀类 益适纯益适纯+他汀类他汀类n=259n=262n=936n

36、=925总不良事件总不良事件64686564消化道不良事件消化道不良事件18211817肝功能肝功能(3x 正常值上限正常值上限)#肝功能肝功能异常异常总发生总发生率率000.4%1.3 ALT基线正常者异常率基线正常者异常率000.30.4 AST 000.30.5-GT1333.6CPK(10 x ULN)00%0.05,无症状继续服药或停药后可逆Davidson,JACC 2002;40:2125；Ballantyne,Circulation 2003;107:2409-15；Melani,EHJ 2003;24:717-728；Kerzner,AJC 2003;91:418-424SHARP研究即使在CKD患者中，联合治疗和安慰剂无明显差异Lancet 2011,377,2181-2192依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀(n=4650)安慰剂安慰剂(n=4620)肌病CK 10倍但40倍正常上限17(0.4%)16(0.3%)CK 40 40倍正常上限4(0.1%)5(0.1%)肝炎21(0.5%)18(0.4%)ALT/AST持续升高 3倍正常上限30(0.6%)26(0.6%)胆结石合并症85(1.8%)76(1.6%)胆结石导致的其他住院治疗21(0.5%)30(0.6%)