大学课程医学免疫学获得性细胞免疫应答课件.pptx

1、获得性细胞免疫应答 即免疫细胞因对抗原的特异识别而活化、增殖、分化，最终形成效应细胞，并通过其所分泌的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应的过程。固有免疫系统与获得性免疫系统对外来抗原的应答机制不同，获得性免疫应答的过程可以分为感应、增殖和分化、效应及稳态复原等4个阶段。其最主要的特点是反应的准确性、系统性、有效性、长期性。免疫应答（免疫应答（immune response）启动阶段启动阶段 Ag processing and presentation T cell stimulation-activation活化增殖活化增殖 T cell activation and proliferati

2、on效应阶段效应阶段Effector T cells，Memory T cells免疫调节Immune Regulation 获得性细胞免疫应答的基本过程获得性细胞免疫应答的基本过程抗原提呈细胞（APC)特点：具有MHCII，共刺激分子成员：DC 细胞（专职APC),可激活初始T细胞 巨噬细胞，B细胞（非专职APC)，只可激活效应性T细胞DC 细胞捕获抗原的部位：组织（imDC)DC细胞提呈抗原给T细胞的部位：外周淋巴器官（mDC)4-1 DC4-1 DC启动获得启动获得 性免疫应答性免疫应答被膜被膜输出淋巴管输出淋巴管外 来 抗 原 的 捕 获 与 递 呈 局局 部部 组组 织织引流淋巴管引

3、流淋巴管树突细胞树突细胞异物抗原异物抗原输入淋巴管输入淋巴管皮质皮质淋淋 巴巴 结结4-2 4-2 抗原特异性抗原特异性T T 细胞细胞的选择性活化与扩增的选择性活化与扩增 CD3/TCR:CD3分子与TCR形成稳定的复合物结构，存在所有成熟T细胞表面，与递呈肽段的MHC分子相互作用，发挥信号转导功能。CD4：主要与MHC II类分子结合，存在于Th细胞表面，起信号转导作用。CD8：与MHCI类分子结合，存在于Tc/Ts细胞，起信号转导作用。T细胞表面的受体 CD28：存在于大部分成熟T细胞，与APC细胞表面的B7分子相互作用，提供T细胞活化的协同刺激信号。CD40L：表达于活化的CD4+T细

4、胞、部分活化的CD8+T细胞表面,与B细胞表面的CD40相互作用，提供共刺激信号。细胞因子受体细胞因子受体：多种细胞因子可作用于T细胞，这是由于T细胞表面表达有多种细胞因子的受体，如IL-1R、IL-2R、IL-3R、IL-4R、IL-6R等。CD2：存在于所有成熟T细胞表面的分子，可以结合绵羊红细胞，形成玫瑰花环。粘附分子。LFA-1:配体为ICAM-1,介导T细胞的粘附以及T-APC免疫突触的结构稳定 CD45：其不同亚型CD45RA、RB、RO是不同活化阶段的标志。胞内PTP结构域介导TCR识别的信号转导。T cell-APC Interaction免疫突触 抗原识别的初始阶段T细胞与A

5、PC细胞之间形成的紧密接触区，或称为多分子激活聚集体（Supra-molecular activation cluster,SMAC)TCRTCR扫描扫描APCAPC表面表面 免疫分子的相互连接免疫分子的相互连接 MHC-多肽复合体的转运多肽复合体的转运 免疫突触的形成免疫突触的形成 免疫突触形成的三个阶段免疫突触形成的三个阶段免疫突触形成的第一阶段：交接面的形成免疫突触形成的第一阶段：交接面的形成第二阶段即第二阶段即MHC-肽的运输（肽的运输（MHC-peptide transport）第三阶段是免疫突触的形成：在运输过程中会丢失部分第三阶段是免疫突触的形成：在运输过程中会丢失部分MHC-肽

6、和肽和ICAM-1，并受到细并受到细胞松弛素胞松弛素D的抑制，中央束锁定不再移动，这种成熟的免疫突触可持续的抑制，中央束锁定不再移动，这种成熟的免疫突触可持续1小时以上。小时以上。MHC/TCRLFA-1-I/CAM-1T细胞识别抗原后两类分子在膜表面分布的动态格局免疫突触形成的意义（单一受体与配体的亲和力转变为结构亲和力）T细胞活化的双信号细胞活化的双信号 第一信号即第一信号即抗原特异性信号抗原特异性信号-来源于来源于TCR与与 抗原肽抗原肽:MHC分子复合物的结合分子复合物的结合 第二信号也称第二信号也称协同刺激信号或共刺激信号协同刺激信号或共刺激信号 （co-stimulatory si

7、gnal）-由表达于由表达于APC的的共刺激分子与共刺激分子与T细胞上相应受体结合而介导细胞上相应受体结合而介导Ag Recognition Provides the First Signal for T cell ActivationAPC Th细胞活细胞活性封闭性封闭Th细胞活化的双信号模型细胞活化的双信号模型IL-2RAPCTh信号信号1信号信号2炎症炎症 LPS 细细菌菌 化学趋化因子化学趋化因子 补体补体 TNF-a IL-1 IL-6IL-2Th信号信号1Th细胞活细胞活化、增殖化、增殖协同刺激信号在协同刺激信号在 T 细胞活化中的作用细胞活化中的作用1.修饰和补充修饰和补充TCR

8、信号，启动免疫应答信号，启动免疫应答2.稳定稳定IL-2 mRNA，增强增强IL-2基因的表达，从而基因的表达，从而提高提高IL-2的浓度，以促进的浓度，以促进T细胞的增殖细胞的增殖3.增强增强bcl-xL(抗凋亡抗凋亡)基因的表达，保护基因的表达，保护T细胞免细胞免于凋亡。于凋亡。受体交联受体交联 PTK活化活化 PLC-活化及活化及MAP激酶活化激酶活化 激活转录因子激活转录因子（NF-AT、NF-kB、AP-1）转录因子转位至细胞核并结合到基因的启动子部位转录因子转位至细胞核并结合到基因的启动子部位 基因转录表达各种细胞因子及膜分子基因转录表达各种细胞因子及膜分子二、二、T细胞活化的信号

9、转导途径细胞活化的信号转导途径 1.受体交联受体交联-抗原与抗原与TCR 结合后，导致结合后，导致TCR的构象发生改变，的构象发生改变，由原来以分散状态存在的受体呈现出多聚现象。该现象的作用有：由原来以分散状态存在的受体呈现出多聚现象。该现象的作用有：促使细胞膜的离子通道开放，使胞外离子进入胞内，升高胞内的离子浓促使细胞膜的离子通道开放，使胞外离子进入胞内，升高胞内的离子浓度，激活离子浓度相关的酶，从而参与信号转导；度，激活离子浓度相关的酶，从而参与信号转导；活化胞内与信号转导有关的酶和信号转接蛋白，启动和转导活化胞内与信号转导有关的酶和信号转接蛋白，启动和转导T细胞活化的细胞活化的信号。信号

10、。专一地催化酪氨酸残基磷酸化的一类激酶专一地催化酪氨酸残基磷酸化的一类激酶。主要。主要作用的区域为信号转导的起始和上游作用的区域为信号转导的起始和上游 阶段，分阶段，分受体受体型型（跨膜型）和（跨膜型）和非受体型非受体型（胞内型）两大类。（胞内型）两大类。参与参与T 细胞活化的细胞活化的PTK主要有主要有4个家族：个家族：Src家族家族：Lck蛋白蛋白（p56lck）和和Fyn(p59 Fyn)等；等；Syk家族家族：主要为：主要为ZAP-70（zate chain-associated protein）Csk家族家族：主要为：主要为Csk；Jak家族家族：主要为：主要为Jak 2、蛋白酪氨酸

11、激酶、蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase,PTK）3.免疫受体酪氨酸激活基序免疫受体酪氨酸激活基序(immunoreceptor tyrosine based activation motif,ITAM)-免疫细胞的受体都含有易被免疫细胞的受体都含有易被PTK作用而发生作用而发生磷酸化的由磷酸化的由4个氨基酸残基个氨基酸残基YXXL/V为基本结构的为基本结构的序列，参与序列，参与T细胞活化信号的转导。不同的免疫细胞活化信号的转导。不同的免疫细胞，其细胞，其YXXL/V以外的序列可以不同。这些特定以外的序列可以不同。这些特定的序列称为的序列称为ITAM4、TCR活化信

12、号胞内转导的主要途径活化信号胞内转导的主要途径 PLC-途径途径 （phospholipase C-)MAP激酶途径激酶途径 （mitogen activated protein kinase）TCR复合物及其辅助受体活化信号的胞内转导途径复合物及其辅助受体活化信号的胞内转导途径 T T细胞活化过程细胞活化过程中的信号转导中的信号转导抗原特异性淋巴细胞克隆的扩增抗原特异性淋巴细胞克隆的扩增CTL(%)细胞免疫应答的效应细胞免疫应答的效应辅助性T细胞：Th1,Th2,Tfh,Th17Tc细胞TTcTh0CTLTregTh17Th2Th1TregCD4+CD8+CD4+25+TfhTh1细胞的生物

13、学活性细胞的生物学活性Th2细胞的生物学活性细胞的生物学活性 辅助体液免疫应答、参与超敏反应性炎症辅助体液免疫应答、参与超敏反应性炎症Tfh细胞的功能（GC)BBCRTCRT-B T-B 细细 胞胞 经经 典典 活活 化化 途途 径径 外来抗原外来抗原MHC IITfh辅 助Th17细胞的功能巨噬细胞活化，单核中性粒细胞迁移，增强固有免疫反应CTL 杀伤靶细胞的过程杀伤靶细胞的过程CTL细胞的效应细胞的效应 效效-靶细胞的结合靶细胞的结合 TCR和黏附分子介导与靶细胞的结合，和黏附分子介导与靶细胞的结合，TCR识别识别MHC-肽复合物肽复合物 CTL的极化的极化 细胞骨架系统、高尔基复合体和胞

14、浆颗粒向接触部位定细胞骨架系统、高尔基复合体和胞浆颗粒向接触部位定向集中向集中 致死性攻击致死性攻击 颗粒酶、穿孔素、颗粒酶、穿孔素、FasL、细胞因子（、细胞因子（TNFa，IFNg）CTL杀伤靶细胞的两条主要途径：杀伤靶细胞的两条主要途径：穿孔素穿孔素(perforin)/颗粒酶颗粒酶(granzyme)途径途径 Fas/FasL途径途径 T细胞活化诱导的细胞凋亡细胞活化诱导的细胞凋亡（一）（一）活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡 （activation induced cell death,AICD）（二）（二）被动细胞死亡被动细胞死亡TTFasLFasligationapoptosi

15、s免 疫 后 天 数外周血中抗原特异性T细胞的比率感应阶段初次免疫再次免疫1/100001/10001/1000 7 14 21 28 35 42 T 细 胞 免 疫 应 答 的 一 般 规 律-免疫记忆记忆性记忆性T细胞细胞 Tm:CD45RA CD45RO+静息期（G0期）寿命长易激活（不需要协同刺激信号）负责保持免疫记忆特性特性 Tn TmCD45 CD45RA CD45RO归巢受体表达归巢受体表达 高水平高水平 低水平低水平黏附分子表达黏附分子表达 低水平低水平 高水平高水平再循环再循环 血液血液 淋巴组织淋巴组织 直接移行至抗原部位直接移行至抗原部位寿命寿命 短（数日）短（数日）长（

16、数月）长（数月）再次抗原刺激再次抗原刺激 Tn与与Tm特性特性适应性性免疫系统的适应性性免疫系统的五项基本原则五项基本原则1 One clone，one receptor（High specificity）3 Trafficking and clonal selection5 Tight regulation 4 Good memory 2 Antigen processing and presentation（MHC restriction）T细胞表面有哪些分子，它们分别有什么作用？Th细胞有哪些类型？分别有什么作用？CTL细胞活化的机制，以及对靶细胞杀伤机制是怎样的？DC在T细胞发育成熟过程中的作用。复习题复习题