免疫耐受医学知识宣讲培训课件.ppt

1、免疫耐受医学知识宣免疫耐受医学知识宣讲讲主要内容主要内容 第一节 免疫耐受的形成及表现第二节 免疫耐受机制第三节 免疫耐受与临床医学2免疫耐受医学知识宣讲Immunological toleranceImmunological tolerance 对抗原对抗原特异应答特异应答的的T T与与B B细胞，在抗原刺激下细胞，在抗原刺激下，不能不能被激活，被激活，不能不能产生产生效应细胞效应细胞或或抗体抗体，从，从而不能执行而不能执行正正免疫应答效应的现象。免疫应答效应的现象。（耐受原（耐受原 -免疫原）免疫原）抗原特异性抗原特异性免疫缺陷免疫缺陷免疫抑制免疫抑制3免疫耐受医学知识宣讲免疫抑制免疫抑制

2、(Immunological Suppression)(Immunological Suppression)机体在后天机体在后天外界因素外界因素的影响下，对的影响下，对所有抗原所有抗原的免疫的免疫应答能力下调或丧失（糖皮质激素、环磷酰胺）应答能力下调或丧失（糖皮质激素、环磷酰胺）免疫缺陷免疫缺陷(Immunodeficiency)Immunodeficiency)对对所有抗原所有抗原缺乏缺乏全部全部或或某一特定类型某一特定类型的免疫应答的免疫应答（SCID)SCID)4免疫耐受医学知识宣讲第一节第一节 免疫耐受的形成及表现免疫耐受的形成及表现一、胚胎期及新生期接触抗原所导致的免疫耐受一、胚胎期

3、及新生期接触抗原所导致的免疫耐受 胚胎期嵌合体形成中的耐受胚胎期嵌合体形成中的耐受 胚胎期胚胎期/新生期人工诱导的耐受新生期人工诱导的耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受 （一）抗原因素（一）抗原因素 抗原的剂量、抗原的类型及剂型、免疫途径、表位特点、抗原的剂量、抗原的类型及剂型、免疫途径、表位特点、持续存在及变异等持续存在及变异等 （二）机体方面的因素（二）机体方面的因素5免疫耐受医学知识宣讲胚胎期接触抗原所致的免疫耐受胚胎期接触抗原所致的免疫耐受 19451945年，年，OwenOwen报道在胚胎期接触同种异型抗原报道在胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受现象。两

4、头小牛体内存在两种不同所致免疫耐受现象。两头小牛体内存在两种不同血型抗原的红细胞血型抗原的红细胞异卵双胎小牛异卵双胎小牛6免疫耐受医学知识宣讲新生期接触抗原所致的免疫耐受新生期接触抗原所致的免疫耐受 MedawarMedawar实验实验 胚胎期及新生期，不成熟免疫细胞接触抗原后，会胚胎期及新生期，不成熟免疫细胞接触抗原后，会被克隆清除，形成对抗原的免疫耐受。被克隆清除，形成对抗原的免疫耐受。骨髓骨髓骨髓骨髓7免疫耐受医学知识宣讲Burnet在克隆选择学说中推测：在在胚胎发育期，胚胎发育期，不成熟免疫不成熟免疫细胞接触抗细胞接触抗原后，会被原后，会被克隆清除，克隆清除，形成对抗原形成对抗原的耐受

5、。的耐受。Medawar证证实了这一观实了这一观点。点。8免疫耐受医学知识宣讲后天接触抗原导致的免疫耐受后天接触抗原导致的免疫耐受抗原因素：抗原因素：抗原抗原剂量剂量：低带低带（low-zonelow-zone）耐受耐受 （APCAPC表面需要表面需要10100 10100 抗原肽抗原肽-MHC-MHC复合复合物与相应的物与相应的TCRTCR结合后，才能激活结合后，才能激活T T细胞）细胞）高带高带（high-zonehigh-zone）耐受。）耐受。9免疫耐受医学知识宣讲抗原剂量过低，不足抗原剂量过低，不足以激活以激活T T及及B B细胞细胞低带耐受低带耐受抗原剂量过高抗原剂量过高诱导诱导T

6、sTs细胞活化细胞活化/诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡抑制免疫应答抑制免疫应答高带耐受高带耐受抗原剂量与免疫耐受抗原剂量与免疫耐受10免疫耐受医学知识宣讲 T T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月数年）耐受持续时间长（数月数年）B B细胞耐受的诱导，需要较大剂量细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，耐受持续时间短（数周）的抗原，耐受持续时间短（数周）11免疫耐受医学知识宣讲12免疫耐受医学知识宣讲 抗原类型：抗原类型：抗原持续存在抗原持续存在：自身抗原自身抗原反复刺激、缺乏活化反复刺激、缺乏活化APCAPC共刺激信号，自身抗原特异性共刺激信号，自身抗原

7、特异性T T细胞凋亡。细胞凋亡。抗原类型抗原类型颗粒颗粒可溶可溶聚合体聚合体（APC吞噬和呈递）吞噬和呈递）单体单体易致耐受易致耐受13免疫耐受医学知识宣讲 抗原免疫途径抗原免疫途径：口服抗原口服抗原-耐受分离耐受分离(split tolerance)(split tolerance)IgAIgA OralOral、静脉注射、静脉注射、腹腔注射腹腔注射 抗原表位特点：抗原表位特点：例：鸡卵例：鸡卵溶菌酶溶菌酶蛋白蛋白质的质的N N端端表位表位诱导诱导TregTreg活化活化,称为称为耐受原表位耐受原表位(tolerogenic(tolerogenic epitopes)epitopes)C C

8、端表位端表位 诱导诱导ThTh细胞的活化细胞的活化14免疫耐受医学知识宣讲 抗原变异抗原变异 例如：例如：HIV HIV 及及 HCV HCV 病原体易发生病原体易发生抗原变异抗原变异，使，使机体机体丧失丧失原有的免疫效力；原有的免疫效力；而且由于变异而而且由于变异而产生的模拟抗原产生的模拟抗原，与特异应答的，与特异应答的T T、B B细胞表面的细胞表面的抗原受体结合抗原受体结合，但却不产生第一，但却不产生第一活化信号，导致活化信号，导致T T、B B细胞处于细胞处于免疫耐受状态免疫耐受状态。15免疫耐受医学知识宣讲第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制 中枢耐受中枢耐受 central to

9、lerancecentral tolerance在在胚胎期胚胎期及及出生后出生后T T与与B B细胞发育过程中，遇细胞发育过程中，遇自身自身抗原抗原所形成的耐受。所形成的耐受。外周耐受外周耐受 peripheral toleranceperipheral tolerance成熟成熟的的T T及及B B细胞，遇细胞，遇内源性或外源性抗原内源性或外源性抗原，不产，不产生正免疫应答。生正免疫应答。16免疫耐受医学知识宣讲一、中枢耐受（一、中枢耐受（T T细胞阴性选择）细胞阴性选择）17免疫耐受医学知识宣讲中枢耐受缺失中枢耐受缺失 胸腺及骨髓微环境胸腺及骨髓微环境基质细胞缺陷基质细胞缺陷 阴性选择下降

10、或障碍阴性选择下降或障碍 结果：自身免疫病结果：自身免疫病 如：如：FasFas及及FasLFasL基因突变，胸腺基质细胞不基因突变，胸腺基质细胞不表达功能性表达功能性FasFas或或FasLFasL，易发生系统性红斑，易发生系统性红斑狼疮（狼疮（SLESLE）18免疫耐受医学知识宣讲 诱导免疫耐受的诱导免疫耐受的自身抗原自身抗原分为两类：分为两类：1 1、体内各组织细胞普遍存在的抗原、体内各组织细胞普遍存在的抗原 在胸腺及骨髓参与阴性选择在胸腺及骨髓参与阴性选择 2 2、组织特异性抗原、组织特异性抗原 如如胰岛素胰岛素和和甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白，也可表达于胸腺髓质区，也可表达于胸腺髓质区上

11、皮细胞。其受自上皮细胞。其受自身免疫调节基因（身免疫调节基因（autoimmune autoimmune regulator generegulator gene，AIREAIRE）的编码蛋白的调控。若该的编码蛋白的调控。若该调节基因缺陷，则产生自身免疫性疾病调节基因缺陷，则产生自身免疫性疾病19免疫耐受医学知识宣讲二、外周耐受（对组织特异自身抗原）二、外周耐受（对组织特异自身抗原）克隆清除（克隆清除（deletiondeletion）：）：TCRTCR亲和力亲和力高高或自身抗或自身抗原浓度原浓度高高 +缺乏第二活化信号缺乏第二活化信号 凋亡凋亡 免疫忽视（免疫忽视（immunological

12、 ignoranceimmunological ignorance）：）：TCRTCR亲和力亲和力低低或自身抗原浓度或自身抗原浓度低低 +缺乏第二活化缺乏第二活化信号信号抗原与自身应答抗原与自身应答T T细胞克隆同时存在细胞克隆同时存在20免疫耐受医学知识宣讲T细胞活化细胞活化T细胞无能细胞无能MHC-IIMHC-IITCRTCRCo-stimulatingmolecules APCAPCT cellT cell21免疫耐受医学知识宣讲 对对组织特异性自身抗原应答组织特异性自身抗原应答的的T T及及B B细胞，在外周细胞，在外周处于处于克隆无能（克隆无能（anergyanergy）或或克隆不活

13、化（克隆不活化（clonal clonal inactivationinactivation）状态。比较常见的是由状态。比较常见的是由不成熟不成熟DCDC所诱导（所诱导（iDCiDC）。）。不表达不表达B7B7分子，缺少活化的第二信号分子，缺少活化的第二信号22免疫耐受医学知识宣讲23免疫耐受医学知识宣讲 调节性调节性T T细胞（细胞（regulatory T cellregulatory T cell）调节性调节性T T细胞通过细胞通过直接接触直接接触、分泌、分泌IL-10IL-10及及TGF-TGF-b b等细胞因子等细胞因子抑制抑制外周自身反应性外周自身反应性T T，B B细胞的活化细胞

14、的活化，维持自身耐受。，维持自身耐受。24免疫耐受医学知识宣讲 细胞因子的作用细胞因子的作用 -如如某些生长因子某些生长因子，主要用来，主要用来维持维持自身低反应性自身低反应性T T、B B细胞的细胞的存活存活，但是如果水平，但是如果水平过高过高（如：（如：B B细胞细胞活化因子活化因子BAFF)BAFF)，就会，就会打破耐受（打破耐受（SLESLE、类风湿）、类风湿）。信号转导障碍与免疫耐受信号转导障碍与免疫耐受信号调控的负调控分子表达不足或缺陷，打破信号调控的负调控分子表达不足或缺陷，打破耐受，导致自身免疫病。耐受，导致自身免疫病。25免疫耐受医学知识宣讲 免疫隔离：免疫隔离：在生理条件下

15、不导致免疫应答在生理条件下不导致免疫应答脑、眼的前房、胎盘等部位。脑、眼的前房、胎盘等部位。生理屏障：生理屏障：免疫隔离部位的细胞与免疫效应免疫隔离部位的细胞与免疫效应 细胞不能随意出入免疫隔离部位。细胞不能随意出入免疫隔离部位。抑制性细胞因子：抑制性细胞因子：隔离屏障部位产生隔离屏障部位产生IL-10IL-10 及及TGF-TGF-b b，抑制细胞的激活。，抑制细胞的激活。26免疫耐受医学知识宣讲第三节第三节 免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床医学 生理性免疫耐受生理性免疫耐受 对自身抗原的不应答，不产生自身免疫病。对自身抗原的不应答，不产生自身免疫病。病理性免疫耐受病理性免疫耐受 对感染的对

16、感染的病原体病原体及及肿瘤细胞肿瘤细胞不产生应答，不执不产生应答，不执行正常的免疫防卫功能。行正常的免疫防卫功能。临床需要临床需要建立免疫耐受建立免疫耐受或或打破免疫耐受打破免疫耐受27免疫耐受医学知识宣讲建立免疫耐受建立免疫耐受 口服口服免疫原，建立全身免疫原，建立全身免疫耐受免疫耐受 口服抗原后，使口服抗原后，使大分子大分子抗原转化为抗原转化为小分子抗原小分子抗原 口服后，产生肠道粘膜口服后，产生肠道粘膜特异性免疫（由体液免特异性免疫（由体液免疫疫IgAIgA介导），诱导产生介导），诱导产生的与的与体液免疫应答相关体液免疫应答相关的细胞因子的细胞因子抑制抑制Th1Th1介介导的导的变态反应

17、（变态反应（EAEEAE）。变态反应性脑脊髓炎（变态反应性脑脊髓炎（EAE)28免疫耐受医学知识宣讲建立免疫耐受建立免疫耐受 静脉静脉注射注射单体单体抗原（同种异型抗原血细胞，抗原（同种异型抗原血细胞，器官移植前）器官移植前）移植骨髓移植骨髓及及胸腺胸腺（器官移植前）（器官移植前）转染基因转染基因（供体基因转染受者骨髓细胞）（供体基因转染受者骨髓细胞）脱敏治疗脱敏治疗（皮下多次小剂量注射变应原，抑（皮下多次小剂量注射变应原，抑制制IgEIgE的产生，预防的产生，预防I I型超敏反应发生）型超敏反应发生）29免疫耐受医学知识宣讲 防止感染防止感染（避免自身免疫病）（避免自身免疫病）诱导诱导产生具

18、有特异拮抗作用的产生具有特异拮抗作用的调节性细胞调节性细胞（将效应将效应T T细胞细胞独特型独特型TCRTCR基因进行克隆，制基因进行克隆，制备备重组蛋白重组蛋白，作为免疫原，可诱导，作为免疫原，可诱导抗抗独特型独特型T T细胞产生），抑制效应细胞对靶细胞的攻细胞产生），抑制效应细胞对靶细胞的攻击。击。自身抗原肽拮抗剂自身抗原肽拮抗剂的使用的使用 （从人工肽库中选（从人工肽库中选取，抑制自身抗原与取，抑制自身抗原与TCRTCR、BCRBCR的结合）的结合）30免疫耐受医学知识宣讲打破免疫耐受打破免疫耐受 肿瘤治疗：肿瘤治疗：肿瘤抗原及免疫应答分子的使用肿瘤抗原及免疫应答分子的使用 （克隆（克隆

19、TAA/TSATAA/TSA，肿瘤抗原疫苗；，肿瘤抗原疫苗；MHCMHC、B7B7、CD40CD40）抗免疫抑制分子抗免疫抑制分子及及调节性调节性T T细胞细胞用于肿瘤免疫治疗用于肿瘤免疫治疗 （CTLA-4CTLA-4抗体、抗体、TregTreg表达表达TLR-9TLR-9，用其配体，用其配体CpGCpG逆逆转）转）细胞因子及其抗体细胞因子及其抗体的使用的使用 （INF-INF-、IL-12IL-12与与TGF-TGF-b b的抗体的抗体联合应用）联合应用）多重多重抗感染措施抗感染措施，防止病原体产生，防止病原体产生抗原拮抗分子抗原拮抗分子。31免疫耐受医学知识宣讲第十六章 免疫调节Immu

20、noregulation32免疫耐受医学知识宣讲免疫调节免疫调节immune regulation）免疫应答过程中，各种免疫细胞与免疫分免疫应答过程中，各种免疫细胞与免疫分子相互子相互促进促进或相互或相互抑制抑制，形成正负作用的网络，形成正负作用的网络结构，结构，使免疫应答维持在使免疫应答维持在适宜的强度适宜的强度和和时限时限，以保证机体免疫功能的稳定。其本质是在遗传以保证机体免疫功能的稳定。其本质是在遗传基因控制下由多因素参与的调节过程。基因控制下由多因素参与的调节过程。33免疫耐受医学知识宣讲第一节第一节 免疫调节是免疫免疫调节是免疫系统本身具有的能力系统本身具有的能力34免疫耐受医学知识

21、宣讲1 1、感知与调节、感知与调节 对对应答的感知应答的感知是启动调节的前提；是启动调节的前提；感知感知既包括引发免疫应答的既包括引发免疫应答的抗原因素抗原因素，也，也包括包括自身自身在内的各种参与应答的在内的各种参与应答的成分成分，以，以及这些因素与成分在及这些因素与成分在质和量上的变化质和量上的变化；调节包括调节包括正向和负向正向和负向两个方面，最终得以两个方面，最终得以恢复内环境的稳定；恢复内环境的稳定；感知和调节可以由免疫系统感知和调节可以由免疫系统自行实施自行实施。35免疫耐受医学知识宣讲抗原抗原抗原抗原对照组对照组实验组实验组45天后测血清中天后测血清中抗体滴度抗体滴度第第55天家

22、兔与天家兔与未免疫未免疫兔兔作血清交换作血清交换实验组实验组交换血清交换血清5055606570抗抗体体滴滴度度对照组对照组免疫系统对抗体浓度变化的感知和自行启动反馈调节免疫系统对抗体浓度变化的感知和自行启动反馈调节免疫后天数免疫后天数36免疫耐受医学知识宣讲二、应答与调节二、应答与调节 负反馈调节负反馈调节是免疫调节的主流。在启动免是免疫调节的主流。在启动免疫应答之后，免疫系统凭借其疫应答之后，免疫系统凭借其负向调节，负向调节，恢恢复自身复自身内环境稳定。内环境稳定。37免疫耐受医学知识宣讲三、调节与干预三、调节与干预 免疫干预免疫干预由人为介入，由人为介入，免疫调节免疫调节是自然是自然发生

23、。免疫干预包括对发生。免疫干预包括对正常正常免疫应答免疫应答途径途径实施干预实施干预，如诱导移植耐受。，如诱导移植耐受。38免疫耐受医学知识宣讲四、调节与疾病四、调节与疾病 免疫调节免疫调节是由多因素参与的生物学现象。是由多因素参与的生物学现象。任何一个调节环节失误，将引起或加剧诸任何一个调节环节失误，将引起或加剧诸如自身免疫病、过敏、持续感染和肿瘤等如自身免疫病、过敏、持续感染和肿瘤等。39免疫耐受医学知识宣讲第二节第二节 固有免疫应答的调节固有免疫应答的调节40免疫耐受医学知识宣讲一、炎症因子分泌的反馈调节一、炎症因子分泌的反馈调节对对TOLLTOLL样受体介导的样受体介导的炎症应答炎症应

24、答实施调节实施调节双时相反馈机制双时相反馈机制 早期相（效应期）：早期相（效应期）：磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3 3激酶激酶被激活后被激活后（PI3KPI3K），可阻抑信号传导途径，维持适当的），可阻抑信号传导途径，维持适当的反应强度；反应强度；晚期相（耐受期）：晚期相（耐受期）：多种胞内分子和跨膜分子被多种胞内分子和跨膜分子被动员起来参与对信号转导的抑制，最后出现对动员起来参与对信号转导的抑制，最后出现对PAMPPAMP和和LPSLPS应答无反应，防止过度炎症反应。应答无反应，防止过度炎症反应。41免疫耐受医学知识宣讲二、二、SOCSSOCS蛋白调控细胞因子的分泌蛋白调控细胞因子的分泌 细胞因子信

25、号转导细胞因子信号转导抑制蛋白抑制蛋白（suppressor of suppressor of cytokine signalingcytokine signaling，SOCSSOCS），），抑制抑制JakJak家族家族蛋白酪氨酸激蛋白酪氨酸激酶的活性，抑制酶的活性，抑制转录因子转录因子STATSTAT信信号转导途径，制约细胞因子的功能发挥；号转导途径，制约细胞因子的功能发挥；当正应答出现后，就会启动当正应答出现后，就会启动负向反馈调节负向反馈调节，致，致正应答中出现的正应答中出现的细胞因子的功能细胞因子的功能使受到抑制。使受到抑制。42免疫耐受医学知识宣讲第三节第三节 抑制性受体介导的免疫

26、调节抑制性受体介导的免疫调节43免疫耐受医学知识宣讲1 1、信号转导中两类功能相反的分子、信号转导中两类功能相反的分子蛋白酪氨酸激酶（蛋白酪氨酸激酶（PTK）蛋白酪氨酸磷酸酶（蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）磷酸化磷酸化 脱磷酸化脱磷酸化一、免疫细胞激活信号转导的调控一、免疫细胞激活信号转导的调控含含SH2SH2结构域的分子结构域的分子受体胞内段受体胞内段ITIMITIM-P-P受体胞内段受体胞内段ITAMITAM-P-P44免疫耐受医学知识宣讲2 2、免疫细胞活化中两类功能相反的免疫受体、免疫细胞活化中两类功能相反的免疫受体激活性受体激活性受体 带有带有ITAM 招募招募PTK 启动激活信号的转导

27、启动激活信号的转导抑制性受体抑制性受体 带有带有ITIM 招募招募PTP 抑制激活信号的转导抑制激活信号的转导45免疫耐受医学知识宣讲46免疫耐受医学知识宣讲二、各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节二、各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节T细胞表面的细胞表面的CTLA-4和和PD-1B细胞表面的细胞表面的FcR-B杀伤细胞表面的杀伤细胞表面的KIR2DL/3DL、CD94/NKG2A 其他免疫细胞其他免疫细胞47免疫耐受医学知识宣讲B7CD28T细胞激活第二信号细胞激活第二信号抑制抑制信号信号CTLA-4/PD-11 1、共刺激分子对、共刺激分子对T细胞增殖的反馈调节细胞增殖的反馈调节（活化（

28、活化24小时后）小时后）48免疫耐受医学知识宣讲49免疫耐受医学知识宣讲FcR-B是是B细胞表面的抑制性受体，其胞细胞表面的抑制性受体，其胞内段带有内段带有ITIM，与，与BCR发生发生交联，启动抑制交联，启动抑制信号转导；信号转导；参与交联的主要有两种成分：抗参与交联的主要有两种成分：抗BCR分子的分子的抗体（抗抗体）和抗原抗体（抗抗体）和抗原-抗体复合物。抗体复合物。2 2、B细胞通过细胞通过FcR-B受体实施对受体实施对特异性体液应答的反馈调节特异性体液应答的反馈调节50免疫耐受医学知识宣讲51免疫耐受医学知识宣讲3 3、杀伤细胞抑制性受体调节、杀伤细胞抑制性受体调节NK细胞活性细胞活性

29、杀伤细胞抑制性受体分成三种类型：杀伤细胞抑制性受体分成三种类型：KIR（KIR2DL/3DL）：）：识别特定的识别特定的HLA-类分子类分子 和和HLA-G分子；分子；KLR（CD94/NKG2A）：主要识别主要识别HLA-E提呈的提呈的 肽段；肽段；免疫球蛋白样转录体（免疫球蛋白样转录体（ILT）：）：识别识别HLA-类分子。类分子。抑制性受体抑制性受体一旦被激活一旦被激活，由胞内段，由胞内段ITIM启动启动有效的有效的抑制信号抑制信号，从而使杀伤性（激活性）受体产生的正向，从而使杀伤性（激活性）受体产生的正向信号被抑制，信号被抑制，NK细胞细胞难以显示难以显示杀伤活性。杀伤活性。52免疫耐

30、受医学知识宣讲4 4、其他免疫细胞的调节性受体、其他免疫细胞的调节性受体肥大细胞肥大细胞的抑制性受体为的抑制性受体为FcR-B，同，同B细细胞抑制性受体，通过与胞抑制性受体，通过与FcR交联，发挥负交联，发挥负向调节作用；向调节作用；人体全身性人体全身性-T细胞细胞即即V9V2 CTL，其，其抑抑制性受体制性受体为为CD94/NKG2A，同同NK细胞。细胞。53免疫耐受医学知识宣讲第四节第四节 调节性调节性T T细胞参与免疫调节细胞参与免疫调节54免疫耐受医学知识宣讲一、自然调节一、自然调节T细胞细胞CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞细胞，在，在胸腺胸腺中分化；中分化；主要通过细胞主要

31、通过细胞接触接触，抑制，抑制自身反应性自身反应性T细胞介导细胞介导的病理性应答；的病理性应答；遏制自身免疫病遏制自身免疫病的发生，参与的发生，参与肿瘤的发生肿瘤的发生和和诱导诱导移植耐受移植耐受。55免疫耐受医学知识宣讲胸腺外周57免疫耐受医学知识宣讲第五节第五节 抗独特型淋巴细胞克隆对特异抗独特型淋巴细胞克隆对特异性免疫应答的调节性免疫应答的调节58免疫耐受医学知识宣讲1 1、抗体分子的抗原表位、抗体分子的抗原表位抗原进入机体，可抗原进入机体，可选择选择出带出带有有特定特定BCR的的B细胞细胞发生克隆扩增，分化成发生克隆扩增，分化成浆细胞浆细胞后大量分泌特异性后大量分泌特异性抗体抗体(Ab1

32、)，当当Ab1数量数量足够多足够多时时，又，又可以作为可以作为抗原诱发抗抗体抗原诱发抗抗体(Ab2)的产生；的产生；抗抗体抗抗体所针对的抗原表位只是所针对的抗原表位只是抗体分子抗体分子或或BCR分子分子上的独特型，因而上的独特型，因而Ab2称称抗独特型抗体抗独特型抗体。一、抗独特型一、抗独特型抗体和抗体和独特型网络独特型网络 59免疫耐受医学知识宣讲2 2、独特型网络与抗原内影像、独特型网络与抗原内影像独特型独特型位于位于抗体分子或抗体分子或BCR分子的分子的抗原结合部位抗原结合部位即即互补决互补决定区定区（CDR），另一些则分布在接近），另一些则分布在接近CDR的的非抗原非抗原结合部位结合部

33、位60免疫耐受医学知识宣讲抗独特型抗体主要有两种抗独特型抗体主要有两种型（型（Ab2）：针对抗体分子可变区的骨架区；）：针对抗体分子可变区的骨架区；型（型（Ab2）：针对抗体分子可变区的抗原结合）：针对抗体分子可变区的抗原结合部位，因其结构和部位，因其结构和抗原表位抗原表位相似，并能与抗原竞争相似，并能与抗原竞争性的和性的和Ab1结合，又被称为结合，又被称为抗原内影像抗原内影像。61免疫耐受医学知识宣讲62免疫耐受医学知识宣讲3、独特型网络调控的实质是淋巴细胞、独特型网络调控的实质是淋巴细胞克隆在克隆在BCR和和TCR间引发的相互作用间引发的相互作用免疫系统内所有免疫系统内所有抗体分子抗体分子

34、或或淋巴细胞的抗原淋巴细胞的抗原受体受体（TCR、BCR）上都存在着上都存在着独特型独特型。63免疫耐受医学知识宣讲二、以独特型为核心的两种调控格局二、以独特型为核心的两种调控格局通过第二抗通过第二抗增强增强机体机体对抗原的特异性应答对抗原的特异性应答：通过通过Ab2（抗原内影像）可（抗原内影像）可大量诱导大量诱导Ab1（或（或Ab3），以增强对抗原的特异性应答；），以增强对抗原的特异性应答；64免疫耐受医学知识宣讲二、以独特型为核心的两种调控格局二、以独特型为核心的两种调控格局通过第二抗通过第二抗抑制抑制机体机体对抗原的特异性应答对抗原的特异性应答：大量诱导大量诱导Ab2，以，以减弱或去除减

35、弱或去除体内原有的体内原有的Ab1及其介导特异性免疫应答，主要用于防治及其介导特异性免疫应答，主要用于防治自身免疫病。自身免疫病。65免疫耐受医学知识宣讲1、活化诱导的细胞死亡的机制及免疫调节作用、活化诱导的细胞死亡的机制及免疫调节作用Fas表达在包括淋巴细胞在内的表达在包括淋巴细胞在内的多种细胞表面多种细胞表面，FasL的大量表达通常只见于的大量表达通常只见于活化的活化的T细胞细胞和和NK细胞细胞；Fas分子分子一旦和一旦和配体配体FasL结合启动死亡信号结合启动死亡信号活化的活化的T、B细胞细胞被清除的自杀现象被称为被清除的自杀现象被称为活化诱导活化诱导的细胞死亡的细胞死亡（activat

36、ion-induced cell death，AICD）；）；一、活化诱导的细胞死亡对效应功能的反馈调节一、活化诱导的细胞死亡对效应功能的反馈调节66免疫耐受医学知识宣讲67免疫耐受医学知识宣讲AICD是一类高度特异性的是一类高度特异性的生理性反馈调节生理性反馈调节，目标，目标是是限制限制抗原特异性抗原特异性淋巴细胞克隆的容积。淋巴细胞克隆的容积。2 2、AICD的失效引发临床疾病的失效引发临床疾病Fas或或FasL基因发生突变后，不能启动死亡信号转导，基因发生突变后，不能启动死亡信号转导，反馈调节难以奏效，如自身免疫性淋巴增生综合症。反馈调节难以奏效，如自身免疫性淋巴增生综合症。68免疫耐受

37、医学知识宣讲神经内分泌因子影响免疫应答：神经内分泌因子影响免疫应答：皮质类固醇皮质类固醇和和雄激素雄激素下调下调免疫反应；免疫反应；雌激素、生雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素长激素、甲状腺素、胰岛素等等增强增强免疫应答；免疫应答；二、免疫二、免疫-内分泌内分泌-神经系统的相互作用和调节神经系统的相互作用和调节69免疫耐受医学知识宣讲 抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统：抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统：如：如：细胞因子细胞因子 糖皮质激素糖皮质激素 淋巴细胞的活性淋巴细胞的活性，以，以网络形式相互制约网络形式相互制约多种细胞因子多种细胞因子如如IL-1、IL-6和和TNF-通过下丘脑通过下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴线，肾上腺轴线，刺激刺激糖皮质激素糖皮质激素的合成；的合成；而糖皮质激素而糖皮质激素下调下调Th1和和巨噬细胞巨噬细胞的活性，使细胞因的活性，使细胞因子分泌量下降；子分泌量下降；细胞因子细胞因子下降下降导致导致皮质激素皮质激素合成减少合成减少，解除对免疫细，解除对免疫细胞的抑制。胞的抑制。70免疫耐受医学知识宣讲