一代胆酸类药物-滔罗特(TUDCA)医学课件.ppt

1、1胆汁酸的分类胆固醇胆固醇胆酸胆酸鹅去氧胆酸鹅去氧胆酸甘氨胆酸甘氨胆酸甘氨鹅去氧胆酸甘氨鹅去氧胆酸牛磺鹅去氧胆酸牛磺鹅去氧胆酸去氧胆酸去氧胆酸熊去氧胆酸熊去氧胆酸UDCA石胆酸石胆酸牛磺胆酸牛磺胆酸甘氨熊去氧胆酸甘氨熊去氧胆酸牛磺熊去氧胆酸牛磺熊去氧胆酸TUDCA甘氨去氧胆酸甘氨去氧胆酸牛磺去氧胆酸牛磺去氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸 次级胆汁酸次级胆汁酸2新一代胆酸类药物TUDCA牛磺熊去氧胆酸牛磺熊去氧胆酸熊去氧胆酸熊去氧胆酸v牛磺熊去氧胆酸（牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)TUDCA)是由熊去氧胆酸（是由熊去氧胆酸（UDCAUDCA）和牛磺酸结合的产物和牛磺酸结合的产物vTUDCATUDCA是是

2、UDCAUDCA在胆汁中的生理活性形式，具有在胆汁中的生理活性形式，具有溶石溶石，保肝保肝，降黄降黄，降酶降酶等多种生理功能等多种生理功能3胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环TUDCA 形成形成磷脂泡溶解胆磷脂泡溶解胆固醇结石固醇结石TUDCA 亲水亲水性最强，保护性最强，保护肝细胞肝细胞TUDCA 抑制肠抑制肠道胆固醇吸收道胆固醇吸收被动扩散被动扩散(UDCA)主动转运主动转运(TUDCA)胆囊胆囊肠肝循环线路肠肝循环线路胆固醇胆固醇结合型胆汁酸结合型胆汁酸吸收排出线路吸收排出线路药物药物肝脏肝脏4病毒性肝炎慢性胆汁淤积疾病胆囊胆固醇结石其它相关疾病酒精性肝损害胆汁酸代谢异常与胆汁酸代谢异常相关的

3、疾病 滔罗特能调节胆汁酸代谢5胆酸类药物临床发展历程胆酸类药物临床发展历程第一代第一代第二代第二代新一代新一代鹅去氧胆酸鹅去氧胆酸1972年年熊去氧胆酸熊去氧胆酸1985年年牛磺熊去氧牛磺熊去氧胆酸胆酸1990年年亲亲水水性性6新一代胆酸药物新一代胆酸药物TUDCATUDCA更安全更安全转运和分泌更快转运和分泌更快亲水性更强，疗效更好亲水性更强，疗效更好水溶性更好，对胃粘膜有保护作用水溶性更好，对胃粘膜有保护作用生物利用度更高，疗程短，剂量小生物利用度更高，疗程短，剂量小牛磺熊去氧胆牛磺熊去氧胆酸酸TUDCATUDCA7胆酸类药物药代动力学和安全性对比胆酸类药物药代动力学和安全性对比对比项目对

4、比项目UDCAUDCATUDCATUDCA毒性试验毒性试验TUDCA高于UDCA10倍溶血率试验溶血率试验TUDCA只有UDCA1/3-1/4胃粘膜损伤胃粘膜损伤较少发生，可穿透无损伤，不穿透生理活性生理活性前体药物，非结合型结合型，具天然活性生物转化过程生物转化过程与血浆蛋白结合，摄取慢无需结合，迅速转运分泌肝脏利用度肝脏利用度70%95%肠道吸收肠道吸收回肠上段被动吸收回肠远端主动转运8TUDCA和 UDCA腹腔给药LD50比较 TUDCA的毒性低于UDCA10倍以上，动物一次性口服TUDCA不会产生任何可测定的毒性。TUDCATUDCA比比UDCAUDCA的优势的优势9UDCA和TUDC

5、A浓度增高对红细胞溶血的影响 TUDCATUDCA比比UDCAUDCA的优势的优势10TUDCA和UDCA对胃粘膜损伤TUDCA以阴离子形式存在，在酸性环境中是水溶性的，因此不易损伤胃粘膜TUDCATUDCA比比UDCAUDCA的优势的优势11TUDCA比UDCA及GUDCA的亲水性更强，与细胞膜作用温和，毒性更低TUDCATUDCA比比UDCAUDCA的优势的优势12TUDCATUDCA与与UDCAUDCA溶解结石对比溶解结石对比对比项目对比项目UDCAUDCATUDCATUDCA降低胆固醇分泌降低胆固醇分泌36%17.5%减少胆固醇吸收减少胆固醇吸收17.5%26.3%减少胆囊内蛋白沉积减

6、少胆囊内蛋白沉积能作用最强增强胆囊收缩功能增强胆囊收缩功能能作用最强1cm1cm结石完全溶解率结石完全溶解率18%30%1cm1cm结石部分溶解率结石部分溶解率37%40%结石钙化发生率结石钙化发生率19.6%013TUDCATUDCA与与UDCAUDCA剂量与疗程对比剂量与疗程对比对比项目对比项目TUDCATUDCAUDCAUDCA治疗胆结石治疗胆结石剂量剂量5-8mg/kg/5-8mg/kg/日日2 2粒粒/日日8-12mg/kg/8-12mg/kg/日日3-43-4粒粒/日日疗程疗程6 6个月个月12-2412-24个月个月14牛磺熊去氧胆酸治疗胆结石牛磺熊去氧胆酸治疗胆结石的药理作用的

7、药理作用15牛磺熊去氧胆酸溶解胆结石牛磺熊去氧胆酸溶解胆结石n当胆汁酸的浓度达到临界临界胶束浓度胶束浓度时，会自发聚集将胆固醇包裹在其中，生成可溶性的磷脂酰胆碱微磷脂酰胆碱微胶粒胶粒，增强胆固醇结晶的溶解性。n胶粒的形成是胆固醇结石溶解的主要途径16牛磺熊去氧胆酸溶解胆结石牛磺熊去氧胆酸溶解胆结石n牛磺熊去氧胆酸具有调节磷脂的作用，可以使胆汁中的磷脂与胆固醇结合生成多层多层胆固醇磷脂泡胆固醇磷脂泡，成为溶解胆结石的另一途径。17牛磺熊去氧胆酸溶解胆结石牛磺熊去氧胆酸溶解胆结石n在肠肝循环过程中，牛磺熊去氧胆酸可以抑制胆固醇的吸收，增强胆固醇的代谢能力，从而降低血清及胆囊内的胆固醇含量。18滔罗

8、特治疗胆结石的优势滔罗特治疗胆结石的优势nTUDCA可以调节胆固醇代谢胆固醇代谢和磷脂代谢磷脂代谢，使胆汁向非结石形成性胆汁转化。nTUDCA在肝肠循环的PH值条件下不发生沉积，不会不会导致胆固醇结晶钙化导致胆固醇结晶钙化。nTUDCA是目前唯一对2cm以下胆固醇结石 在6 6个月个月内有明确疗效的药物。19牛磺熊去氧胆酸治疗结石牛磺熊去氧胆酸治疗结石国内外临床研究国内外临床研究20牛磺熊去氧胆酸溶解牛磺熊去氧胆酸溶解 1cm1cm胆固醇结石胆固醇结石研究机构：研究机构：意大利 Grosseto General Hospital 实验人数：实验人数：93例时间：时间：6个月实验目的：实验目的：

9、TUDCA和UDCA溶解胆固醇结石的比较。实验方法：实验方法：患者（胆固醇结石直径10mm）分别口服TUDCA（47 例）和UDCA（46例）750mg/天，连续6个月，检查结石大小及钙化率。结论：结论：TUDCA的有效率和安全性均明显高于UDCA。Ventura P,Girola M,et al.Acta Toxicol Ther 7:213,1996.Ventura P,Girola M,et al.Acta Toxicol Ther 7:213,1996.21结论一：结论一：TUDCATUDCA治疗胆固醇结石总有效率为治疗胆固醇结石总有效率为70%,UDCA70%,UDCA总总有效率为有

10、效率为54%54%。UDCA溶解胆固醇结石UDCA溶解胆固醇结石17%37%42%4%完全溶解部分溶解没有变化没有控制 Ventura P,Girola M,et al.Act Toxicol Ther 7:213,1996.Ventura P,Girola M,et al.Act Toxicol Ther 7:213,1996.22结论二：结论二：TUDCATUDCA组治疗过程中胆石钙化发生率为组治疗过程中胆石钙化发生率为0 0，UDCA UDCA 组发生率为组发生率为19.6%19.6%。Ventura P,Girola M,et al.Act Toxicol Ther 7:213,199

11、6.Ventura P,Girola M,et al.Act Toxicol Ther 7:213,1996.23牛磺熊去氧胆酸治疗胆汁型消化不良牛磺熊去氧胆酸治疗胆汁型消化不良 133名患有胆汁性消化不良的胆结石患者，TUDCA治疗后消化不良症状有所改善(71%的患者症状完全消失，18%得到改善，对照组仅19%)TUDCATUDCA用于治疗腹痛症状的效果尤其明显。用于治疗腹痛症状的效果尤其明显。24TUDCATUDCA期临床试验期临床试验实验人数：实验人数：112例时间：时间：6个月实验目的：实验目的：评价TUDCA对胆固醇结石的溶石效果和安全性。实验方法：实验方法：随机、双盲、安慰剂对照、

12、多中心临床研究，患者（胆固醇结石直径20mm）口服TUDCA或安慰剂750mg/天，4个月揭盲，对照组（50例）终止试验，试验组（62例）继续服药2个月。结论：结论：TUDCA为治疗胆囊胆固醇结石安全有效的药物。牛磺熊去氧胆酸溶解牛磺熊去氧胆酸溶解 2cm2cm胆固醇结石胆固醇结石 傅贤波、邱德凯等傅贤波、邱德凯等 中国微创外科杂志中国微创外科杂志 2007,12（7）:115911632527.40%4%56.50%8%0.00%20.00%40.00%60.00%显效率有效率4个月溶石率对比TUDCA对照组结论一：结论一：TUDCATUDCA治疗胆固醇结石治疗胆固醇结石4 4个月有效率个月

13、有效率56.5%56.5%傅贤波、邱德凯等傅贤波、邱德凯等 中国微创外科杂志中国微创外科杂志 2007,12（7）:1159116326结论二：结论二：TUDCATUDCA治疗胆固醇结石治疗胆固醇结石6 6个月有效率达个月有效率达67.7%67.7%，随着时间延长，溶石率增加。随着时间延长，溶石率增加。傅贤波、邱德凯等傅贤波、邱德凯等 中国微创外科杂志中国微创外科杂志 2007,12（7）:1159116327滔罗特在保胆取石术后预防结石复发滔罗特在保胆取石术后预防结石复发n试验方法：试验方法：保胆取石术患者198例分成3组进行对比单纯保胆取石组：单纯保胆取石组：保胆取石保胆取石+UDCA+U

14、DCA组：组：术后第1-5日口服UDCA 500mg/次，每月服用5天，服用2年保胆取石保胆取石+TUDCA+TUDCA组：组：术后第1-5日口服TUDCA 500mg/次，每月服用5天，服用2年 全国内镜微创保胆取石高峰论坛论文汇编28滔罗特在保胆取石术后预防结石复发滔罗特在保胆取石术后预防结石复发(术后术后2 2年症状改善有效率年症状改善有效率)症状有效率组别胆绞痛右下腹不适腹胀单纯手术组N=7668(89.5%)51(67.1%)55(72.4%)UDCA组N=4442(95.5%)38(86.4%)34(77.3%)滔罗特组N=1818(100%)16(88.9%)15(83.3%)全

15、国内镜微创保胆取石高峰论坛论文汇编29滔罗特在保胆取石术后预防结石复发滔罗特在保胆取石术后预防结石复发(术后术后1 1年年、2 2年结石复发率年结石复发率)结石复发率组别1年复发数（复发率）2年复发数（复发率）单纯手术组N=7613（17.1%）25（32.8%）UDCA组N=444（9.1%）7（15.9%）滔罗特组N=1800全国内镜微创保胆取石高峰论坛论文汇编30滔罗特在保胆取石术后预防结石复发滔罗特在保胆取石术后预防结石复发n结果：结果：单纯保胆取石术后2年结石复发率32.8%，术后口服UDCA2年结石复发率15.9%，术后口服滔罗特未见结石复发n结论：结论：保胆取石术后间歇少量口服滔

16、罗特是一种治疗胆结石的有效方法！全国内镜微创保胆取石高峰论坛论文汇编31保胆取石术后口服牛磺熊去氧胆酸预防保胆取石术后口服牛磺熊去氧胆酸预防结石复发的临床观察结石复发的临床观察 目的目的评价选择性保胆取石术后口服牛磺熊去氧胆酸预防胆囊结评价选择性保胆取石术后口服牛磺熊去氧胆酸预防胆囊结石复发的临床价值。石复发的临床价值。方法方法将成都军区总医院将成都军区总医院20042004年至年至20082008年符合微创保胆取石术条年符合微创保胆取石术条件的件的8080例胆囊结石患者按随机序列表分为两组，每组各例胆囊结石患者按随机序列表分为两组，每组各4040例。两例。两组患者均经微创保胆取石术后保留功能

17、良好的胆囊，治疗组患者组患者均经微创保胆取石术后保留功能良好的胆囊，治疗组患者术后口服牛磺熊去氧胆酸术后口服牛磺熊去氧胆酸2 2年，对照组患者除不用服药外，其余护年，对照组患者除不用服药外，其余护理、饮食等与治疗组相同。术后理、饮食等与治疗组相同。术后2 2年复查胆囊壁厚度及胆囊收缩功年复查胆囊壁厚度及胆囊收缩功能，统计胆结石症状和胆囊结石复发率。能，统计胆结石症状和胆囊结石复发率。结果结果两组患者保胆取石术均获成功。术后两组患者保胆取石术均获成功。术后2 2年治疗组和对照组胆年治疗组和对照组胆囊壁厚度差值、胆囊收缩功能差值的差异均有统计学意义囊壁厚度差值、胆囊收缩功能差值的差异均有统计学意义

18、（P0.05P0.05），术后），术后2 2年治疗组结石复发明显减少（年治疗组结石复发明显减少（P0.05P0.05）。）。结论保胆取石术后患者口服牛磺熊去氧胆酸对结论保胆取石术后患者口服牛磺熊去氧胆酸对胆囊结石的复发有预防作用。胆囊结石的复发有预防作用。中国循证医学杂志ISSN:1672-2531/CN:51-1656/R期数:2011年06期 页码:644-646 栏目:原始研究 出版日期:2011-06-25 32牛磺熊去氧胆酸的临床牛磺熊去氧胆酸的临床应用应用33牛磺熊去氧胆酸的临床应用牛磺熊去氧胆酸的临床应用n治疗和预防胆固醇结治疗和预防胆固醇结石，并且可以改善结石，并且可以改善结石患者脂肪肝，肝功石患者脂肪肝，肝功能异常和消化不良症能异常和消化不良症状状34滔罗特处方资料滔罗特处方资料n通用名通用名:牛磺熊去氧胆酸胶囊牛磺熊去氧胆酸胶囊n商品名商品名:滔罗特滔罗特n英文名英文名:Taurolite:Taurolite n规格规格:250mg/:250mg/粒粒 2020粒粒/盒盒3536