从循证医学看待他汀强效安全的辩证统一-江苏健康管理学会课件.ppt

1、苏州大学附属第一医院苏州大学附属第一医院健康管理中心健康管理中心 蒋廷波蒋廷波 1、LDLc正常值应该多少?2、LDLc“正常”,进一步他汀降脂能否进一步获益?证据?3、强化降脂是否获益更多?4、强化降脂获益和足够安全性能否统一?Primordial prevention (原始预防原始预防)Primary prevention(一级预防贡献一级预防贡献11.9%)他汀降他汀降Chol,高血压治疗高血压治疗胆固醇水平胆固醇水平下降贡献下降贡献24.2%24.2%中国北京地区冠心病死亡率增加的主要原因是胆固醇中国北京地区冠心病死亡率增加的主要原因是胆固醇水平的增高水平的增高Circulation

2、 2004 赵冬赵冬 110:1236-1244BMIWHRSBPDBPTC男男性性198420.82.011918741112129199222.12.4*0.820.05119187711*14933*199822.12.9*0.850.05*12618*8011*#18737*#女女性性198421.12.411918731012331199222.93.0*0.780.05118177611*14736*199822.93.0*0.810.06*12521*7710*#18330*#中国江苏中国江苏:江南某县样本人群江南某县样本人群15年间胆固醇升高了年间胆固醇升高了50%!(LDLc

3、从从70mg/dl很低水平增至很低水平增至100-110mg/dL的的“正常正常”水平而水平而巳巳),如今如今CVD成了头号杀手成了头号杀手表表5 血脂异常危险分层方案血脂异常危险分层方案危险分层危险分层 TC5.18-6.19mmol/l (200-239mg/dl)或 LDL-c3.37-4.12mmol/l (130-159mg/dl)TC6.22mmol/l (240mg/dl)或 LDL-c 4.14mmol/l (160mg/dl)无高血压且其他无高血压且其他危险因素危险因素4.9mmol/L,儿童儿童4.0mmol/L男性到男性到50岁时岁时50%发生致死性/非致死性冠心病女女性

4、到性到60岁时岁时30%发生致死性/非致死性冠心病高危高危,不是低危不是低危!European Heart Journal 2011;32:17691818危险程度危险程度描描 述述极高危极高危 CVD：通过侵入或非侵入性检查（如冠脉造影、核医学成像、超声心动图：通过侵入或非侵入性检查（如冠脉造影、核医学成像、超声心动图负荷试验、超声发现颈动脉斑块）诊断的负荷试验、超声发现颈动脉斑块）诊断的CVD、陈旧性心梗、陈旧性心梗、ACS、冠脉血、冠脉血运重建（运重建（PCI或或CABG）、其他动脉血运重建手术、缺血性卒中、外周动脉）、其他动脉血运重建手术、缺血性卒中、外周动脉疾病（疾病（PAD）T2D

5、M、T1DM合并靶器官损害合并靶器官损害(如微量白蛋白尿如微量白蛋白尿)中重度中重度CKD(GFR10%高危高危 单项单项危险因素显著升高危险因素显著升高(如如LDLc显著升高显著升高和重度和重度(高危高危)高血压高血压)5%SCORE评分评分10%中危中危 1%SCORE评分评分5%低危低危 SCORE评分评分1%危险等级TLC开始药物治疗开药物治疗开始始(mmol/l(mg/dl)治疗目标值(mmol/l(mg/dl)低危：10年危险性5%高于目标值TC 6.99 (270)LDL-C4.92 (190)TC 6.22(240)LDL-C 4.14(160)中危：10年危险性5%-10%高

6、于目标值TC 6.22（240）LDL-C 4.14 (160)TC 5.18 (200)LDL-C 3.37(130 )高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10%-15%高于目标值TC 4.14(160)LDL-C2.59(100)TC 4.14(160)LDL-C 2.59(100)极高危：ACS或缺血性心血管病合并糖尿病高于目标值TC 4.14(160)LDL-C 2.07(80)TC 3.11(120)LDL-C 2.07(80)中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人中国成人血脂异常防治指南血脂异常防治指南.中华心血管病杂志中华心血

7、管病杂志 2007;35(5):390-413.European Heart Journal 2011;32:17691818总 体总 体 C V 风 险风 险(SCORE)%LDL-C水平水平70mg/dL190mg/dL4.9mmol/L1无须血脂干预无须血脂干预无须血脂干预无须血脂干预生活方式干预生活方式干预生活方式干预生活方式干预生活方式干预，如果不生活方式干预，如果不能控制考虑药物治疗能控制考虑药物治疗证据等级证据等级/C/C/C/Ca/A1,5,10或高危或高危生活方式干预，考虑生活方式干预，考虑药物治疗药物治疗生活方式干预，考虑药物生活方式干预，考虑药物治疗治疗生活方式干预，立即

8、启动生活方式干预，立即启动药物治疗药物治疗生活方式干预，立即启生活方式干预，立即启动药物治疗动药物治疗生活方式干预，立即启生活方式干预，立即启动药物治疗动药物治疗证据等级证据等级a/Aa/Aa/A/A/A10或极高危或极高危生活方式干预，考虑生活方式干预，考虑药物治疗药物治疗生活方式干预，立即启动生活方式干预，立即启动药物治疗药物治疗生活方式干预，立即启动生活方式干预，立即启动药物治疗药物治疗生活方式干预，立即启生活方式干预，立即启动药物治疗动药物治疗生活方式干预，立即启生活方式干预，立即启动药物治疗动药物治疗证据等级证据等级a/Aa/A/A/A/AMI患者，无论基线患者，无论基线LDL-C水

9、平，均启动他汀治疗。水平，均启动他汀治疗。生活方式干预是基础生活方式干预是基础血脂血脂“合适合适”水平水平:CV低危低危1%时时LDLc0.5mm从青少年巳开始从青少年巳开始,至至30岁以上岁以上60%,50岁以上岁以上80%以上有冠脉内粥样斑块以上有冠脉内粥样斑块 JACC 2010;56:630美国成人美国成人LDLc平均水平远高于平均水平远高于70mg/dl,在在100-130mg/dl之间之间,CDH成为第一杀手成为第一杀手灵长类动物灵长类动物,新生儿新生儿,守猎群居者守猎群居者,中国贫穷农村地区人群中国贫穷农村地区人群LDLc70mg/dl,中国贫穷农村中国贫穷农村CHD仍极少见仍极

10、少见JACC 2010;56:630LDLc所谓正常范围指以CHD发病机制为基础,既满足机体生理需要又不至(或很少)发生动脉粥样硬化(只有通过前瞻性CHD发病率调查或血管内超声检查来确定)的LDLc范围 动物和人体的饮食和药物干预动物和人体的饮食和药物干预试验显示，试验显示，LDL-C降低的幅度与动降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了这进一步支持了LDL-C“低一点，低一点，好一些好一些”的观点，特别是在已经明的观点，特别是在已经明确确CVD的患者中。的患者中。理论上理论上，所有人都应该将，所有人都应该将LDL-C维持在维持在50mg/d

11、L的的“新生儿新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。患者也应该控制在类似低的水平。JACC 2008;51(15):1512-15242,传统认为LDLc“正常”,进一步他汀降脂能否进一步获益?证据?答案:否许多AMI或猝死为首发表现的CHD病人事先无症状一定数量的无症状所谓“健康”人早巳存在亚临床CADRidker PM.Circulation 2003;108:22922297LipidsCRPTolerabilityLipidsCRPTolerabilityHbA1C 16 2430413Final34 y 6-monthlyVi

12、sit:Week:Randomisation LipidsCRPTolerabilityLead-in/eligibilityPlacebo run-in可定可定 20 mg(n7500)Placebo(n7500)No history of CAD men 50 yrswomen 60 yrsLDL-C 130 mg/dLCRP 2.0 mg/LCAD=coronary artery disease;LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol;CRP=C-reactive protein;HbA1c=glycated haemoglobinPrimar

13、y endpoint Time to the first occurrence of a majorcardiovascular eventLDLc“正常正常”,无症状所谓无症状所谓“健康健康”人人年龄(岁)66(60-71)66(60-71)男性(%)61.562.1种族(%)白人71.471.1黑人12.412.6西班牙裔12.612.8其他3.63.5BMI(kg/m2)28.3(25.3-32.0)28.4(25.3-32.0)收缩压(mmHg)134(124-145)134(124-145)舒张压(mmHg)80(75-87)80(75-87)瑞舒伐他汀 安慰剂n=8901 n=89

14、01JUPITER -基线情况基线情况*所有数值均为中位数所有数值均为中位数(四分位数间距四分位数间距)或人数或人数(%).Ridker P et al.N Eng J Med 2008;359:2195-2207总胆固醇(mg/dL)186(168-200)185(169-199)LDL 胆固醇胆固醇(mg/dL)108(94-119)108(94-119)HDL 胆固醇(mg/dL)49(40-60)49(40-60)甘油三酯(mg/dL)118(85-169)118(86-169)hsCRP(mg/L)4.2(2.8-7.1)4.3(2.8-7.2)葡萄糖(mg/dL)94(87-102

15、)94(88-102)HbA1c(%)5.7(5.4-5.9)5.7(5.5-5.9)肾小球滤过率(ml/min/1.73m2)73.3(64.6-83.7)73.6(64.6-84.1)瑞舒伐他汀 安慰剂n=8901 n=8901JUPITER -实验室参数的基线值实验室参数的基线值*hsCRP的数值是两次筛选和随访所获得数值的均数的数值是两次筛选和随访所获得数值的均数*所有数值均为中位数（四分位数间距）或数目所有数值均为中位数（四分位数间距）或数目(%).Ridker P et al.N Eng J Med 2008;359:2195-2207目前仍为吸烟者(%)15.716.0 CHD的

16、家族史(%)11.211.8代谢综合征代谢综合征(%)41.041.8服用阿司匹林(%)16.616.6病史 瑞舒伐他汀 安慰剂 n=8901 n=8901 JUPITER -病史病史提早发生提早发生CHD的家族史定义为一级亲属中男性在的家族史定义为一级亲属中男性在55岁之前、女性在岁之前、女性在65岁之前就出现岁之前就出现CHD；代谢综合征根据代谢综合征根据AHA/NHLBI共共识标准定义识标准定义Ridker P et al.N Eng J Med 2008;359:2195-2207按传统危险因素计算按传统危险因素计算:JUPITER人群列为中危人群列为中危,目标目标LDLc2mg/dL

17、是又一个决定使用他汀的危险是又一个决定使用他汀的危险Marker-60-50-40-30-20-10010LDL-CHDL-CTGhsCRP和基线相比，变化的百分比和基线相比，变化的百分比(%)50%4%17%37%p0.001p0.001*p0.001p0.001*研究结束时（48个月）的P值=0.34Ridker P et al.N Eng J Med 2008;359:2195-2207高敏高敏CRP下降下降37%LDLc下降下降50%Ridker P et al.N Eng J Med 2008;359:2195-2207*Extrapolated figure based on Al

18、tman and Andersen method安慰剂瑞舒伐他汀20 mg风险率风险率 0.56(95%可信限可信限 0.46-0.69)P0.00001012340.000.020.040.060.08累计发生率累计发生率随访（年）随访（年）2年的NNT =955年*的NNT=25存在风险的人数存在风险的人数瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀安慰剂安慰剂8,9018,6318,4126,5403,8931,9581,3539835441578,9018,6218,3536,5083,8721,9631,333955534174明显获益提前终止明显获益提前终止JUPITER研究中研究中,LDLc降至降至50

19、mg/dL的的病人病人CV事件降低和不良反应事件降低和不良反应又是如何又是如何?JACC 2011;57:1666JACC 2011;57:1666CV事件发生率事件发生率:LDLc降至降至50mg以下以下LDLc未降至未降至50mg以下以下安慰剂组安慰剂组 JACC 2011;57:1666 降至降至50mg以下以下 vs未降至未降至50mg以下以下:二组无差别二组无差别 JACC 2011;57:1666 JUPITER试验结果同时显示试验结果同时显示:把把LDLc降至降至1.8mmol/L和和hsCRP降至降至2mg/L获益最大获益最大LDLc降不到降不到I.8mmol/L或或hsCRP

20、降不到降不到2mg/L结果一结果一样较差样较差,但好于安慰剂但好于安慰剂Lancet 2009;373:1175迄今最权威的迄今最权威的协作荟萃协作荟萃中表明中表明:hsCRP水平可独立预测水平可独立预测CV事件事件,其其危险程度危险程度在西方人在西方人资料中资料中超过传统危险因素超过传统危险因素血压和胆固醇血压和胆固醇血脂专家认为血脂专家认为:JUPITER结果应在结果应在ATPiV中反映出来中反映出来,事实上加拿大血脂指南巳将其写入事实上加拿大血脂指南巳将其写入JUPITER试验给人的启示试验给人的启示:1,传统认为传统认为LDLc“正常正常”值的概念受到极大挑战值的概念受到极大挑战,为防

21、治动脉粥样硬化为防治动脉粥样硬化,所有人应把所有人应把LDL-c控制在控制在50mg/dl(70mg/dl)左右的理念进一步加深左右的理念进一步加深2,传统传统CVD危险分层显然有不足之处危险分层显然有不足之处,加入新的加入新的危险因素有其必要性危险因素有其必要性3,JUPITER试验结果影响指南修订试验结果影响指南修订,进一步加深进一步加深对动脉对动脉粥样硬化发生发展基本机制的了解Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.斑块不稳定斑块不稳定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎症炎症内皮功能受损内皮功能受损斑块破裂斑块破裂氧化氧化 LDL-CLDL-C3,强化降脂是

22、否获益更多?n CTT荟萃分析：荟萃分析：26项他汀随机试验，纳入项他汀随机试验，纳入170,000名患者名患者Lancet 2010;376(9753):16701681LDL-C每降低每降低1mmol/L全因死亡全因死亡10%(P0.0001)冠心病死亡冠心病死亡20%(P0.0001)其他心源性死亡其他心源性死亡11%(P=0.002)如如LDLc降低降低2mmol/L,上述获益加倍上述获益加倍Lancet 2010;376(9753):16701681即使基线即使基线LDL-C2mmol/L，也能从他汀治疗中获益，也能从他汀治疗中获益积极积极 vs.vs.常规常规他汀他汀 vs.vs.

23、对照对照所有研究所有研究Lancet 2010;376(9753):16701681n 5项强化项强化 vs.常规他汀随机试验常规他汀随机试验(PROVE IT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH)n 强化强化 vs.常规他汀治疗常规他汀治疗(1年时年时LDL-C差值差值0.51mmol/L)：冠脉死亡和非致死性心梗冠脉死亡和非致死性心梗 13%(P0.0001)冠脉血运重建冠脉血运重建 19%(P0.0001)缺血性卒中缺血性卒中 16%(P=0.005)Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269279,N Engl J Med 2005;352:142

24、51435.JAMA 2005;294:2437;Lancet 2006;368:1155 LDL-C 值值 mg/dL(mmol/L)WOSCOPS PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率事件率(%)6 二级预防二级预防 一级预防一级预防Rx 他汀治疗他汀治疗Pl 安慰剂安慰剂Pra 普伐他汀普伐他汀A

25、tv 阿托伐他汀阿托伐他汀Sim 辛伐他汀辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT AtvTNT Atv10TNT Atv80临床试验结果临床试验结果:LDLcLDLc尚没有探底尚没有探底IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlCV事件危险度事件危险度:LDL-C越低越少越低越少,不良反应无差别不良反应无差别 JACC 2005,46:1411-1.2-0.600.61.21.85060708090100110120MedianChangeIn PercentAtheromaVolume(%)REVERSALpravastatin

26、REVERSALatorvastatinCAMELOTplaceboA-PlusplaceboACTIVATEplaceboIVUS下动粥容量百分比变化与下动粥容量百分比变化与LDLc关系关系:LDLc降至降至70mg/dl以下以下,可望斑块缩小可望斑块缩小ASTEROIDrosuvastatinr2=0.95p0.001On-Treatment LDL-C(mg/dL)JAMA 2006;295:1556-1565Cleve Clin J Med 2006;73:937-944European Heart Journal 2011;32:176918182011年6月28日，欧洲心脏病学会（

27、ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）携手发布了欧洲血脂异常管理指南3.中华心血管病杂志2007;35(5):390-4131.European Heart Journal 2011;32:176918182.Can J Cardiol 2009;25(10):5675794.Circulation 2004;110:227239指南指南启动值启动值2004 NCEP ATP 指南指南LDL-C 100mg/dl可考虑可考虑2007 中国中国指南指南LDL-C 80mg/dl2009 加拿大加拿大指南指南无须考虑无须考虑LDL-C水平水平2011 ESC/EAS指南指南无须考虑无须考虑LDL

28、-C水平水平启动启动药物药物ACS稳定性冠心病、稳定性冠心病、T2DM、卒中、卒中指南指南启动值启动值2004 NCEP ATP 指南指南LDL-C 100mg/dl(100mg/dl可考虑可考虑)2007 中国中国指南指南LDL-C 100mg/dl2009 加拿大加拿大指南指南无须考虑无须考虑LDL-C水平水平2011 ESC/EAS指南指南LDL-C 70mg/dl考虑药考虑药物治疗物治疗(若若LDL-C 70mg/dl，立立即药物治疗即药物治疗)European Heart Journal 2011;32:17691818推荐意见推荐意见证据等级证据等级LDL-C是首要治疗靶点是首要治

29、疗靶点/A若其他血脂指标情况不明，可考虑将若其他血脂指标情况不明，可考虑将TC作为治疗靶点作为治疗靶点a/A在治疗高在治疗高TG过程中，可评估过程中，可评估TG水平水平a/B混合型高脂血症、糖尿病、代谢综合征或混合型高脂血症、糖尿病、代谢综合征或CKD患者，患者，Non-HDL-C可作为可作为次要干预靶点次要干预靶点a/BApo B或非或非HDLc可作为次要干预靶点可作为次要干预靶点a/BHDL-C不推荐作为干预靶点不推荐作为干预靶点/CApo B/Apo A和和non-HDL-C/HDL-C不作为干预靶点不作为干预靶点/C LDL-C：目前所有指南均将其作为首要干预靶点；：目前所有指南均将其

30、作为首要干预靶点；HDL-C：尽管流调：尽管流调HDL-C和和CVD风险相关，但缺乏干预风险相关，但缺乏干预HDLc减少减少CV危险的临床证据危险的临床证据,故无目标水平故无目标水平,也也不推荐作为干预靶点不推荐作为干预靶点The Emerging Risk Factors Collaboration JAMA 2009;302:1993-2000流行病学研究证实：流行病学研究证实：HDL-C每升高每升高1mg/dL，心血管病，心血管病风险降低风险降低2-3%n 68项长期前瞻性研究，项长期前瞻性研究，N=302,430调整调整LDL-C水平水平后，后，HDL-C水平与水平与CVD风险风险无无

31、显著相关性显著相关性调整调整HDL-C水平后，水平后，LDL-C水平与水平与CVD风险风险仍有显著相关性仍有显著相关性vs.108项随机对照研究项随机对照研究(其中他汀其中他汀研究研究62项项)，包括，包括299,310名有名有心血管事件风险的受试者；心血管事件风险的受试者；BMJ 2009;338:b92Lancet 2010;376:333JUPITER试验分析试验分析HDLc和和“残余残余”CVE结果显示结果显示:安慰剂组安慰剂组(浅兰柱浅兰柱):HDLc越低越低,CVE越高越高可定治疗组可定治疗组(深兰柱深兰柱):HDLc高低与高低与CV事件无差别事件无差别 说明说明LDLc降得足够低

32、降得足够低(55mg/dL),HDLc不再是不再是“残余残余”CVE的指标的指标Lancet 2010;376:333NCEP ATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEP ATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497NCEP ATPIII,Circulation.2004;110:227-239ATP IIATP III更新更新ATP IATP III1993200119882004着眼于着眼于LDL-C水平，水平，未区分未区分CHD患者患者CHD患者，患者，LDL-C 100mg/dLCHD患者，患者，LDL-C100mg/dL,可选择可选择LDL-C

33、70mg/dL ATP IV？CHD患者，患者，LDL-C 100mg/dLATPIV,预测目标值预测目标值可能是可能是弊弊,大剂量他汀安全性在各他汀之间有区别大剂量他汀安全性在各他汀之间有区别Lancet 2010;376:1670CTT协作荟萃协作荟萃安全性安全性结论结论:肿瘤发生并不因强化降脂肿瘤发生并不因强化降脂而增加而增加,不增加非心血管事件不增加非心血管事件强化降脂与一般降脂比强化降脂与一般降脂比:肌溶发生增加约肌溶发生增加约4/10000,此增加只见于此增加只见于辛伐他汀辛伐他汀80mg/d的二个的二个研究研究,而不是阿托伐他汀而不是阿托伐他汀或可定或可定即使基线即使基线LDLc

34、巳巳2mmolL,进一步强化降脂未产生进一步强化降脂未产生更多不良反应更多不良反应 他汀安全性他汀安全性误区误区:降脂作用越强的他汀越不安全降脂作用越强的他汀越不安全,降脂作用越弱的他汀越安全降脂作用越弱的他汀越安全Knopp RH.N Engl J Med.1999;341(7):498-511.Stein E.Am J Cardiol.2002;89(5A):50C-57C.010305080他汀剂量他汀剂量(mg)LDL-C降低降低(%)他汀他汀“6原则原则”20407060降低6%进一步降低进一步降低18%的的LDL-C8倍剂量！倍剂量！降低6%降低6%药物药物5 mg10 mg20

35、mg40 mg80 mg立普妥立普妥37%43%49%55%氟伐他汀氟伐他汀15%21%27%33%洛伐他汀洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀普伐他汀20%24%29%33%瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀38%43%48%辛伐他汀辛伐他汀27%32%37%42%不同剂量级别他汀降不同剂量级别他汀降LDL-C幅度比较幅度比较FDA批准的瑞舒伐他汀最大使用剂量为40mg，中国最大剂量为20mg辛伐他汀80mg/d认为不安全BMJ 2003:326;17VOYAGER：再次验证他汀“6原则”注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册*p0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10

36、mg、20mg、40mg相比p0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 p0.001 瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p0.05 阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比#p10 ULN的发生率的发生率(%)西立伐他汀西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8 mg)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(5,10,20,40 mg)普伐他汀普伐他汀(20,40 mg)阿托伐他汀阿托伐他汀(10,20,40,80 mg)辛伐他汀辛伐他汀(40,80 mg)Brewer H Am J Cardiol 2

37、003;92(Suppl):23K29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3(6):547-557对肌肉的影响对肌肉的影响-效益效益:风险风险CK 10 x 正常上限正常上限:LDL-C 降低的程度降低的程度立普妥和可定对肌肉影响与剂量关系不大立普妥和可定对肌肉影响与剂量关系不大其他他汀剂量倍增后明显增加其他他汀剂量倍增后明显增加http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htmSEARCH研究：辛伐他汀80mg/d较20mg/d显著提高肌病发生率2010年FDA风险报告

38、:辛伐他汀与地尔硫卓合用不要超过40mg/d,与维拉帕米或胺碘酮合用不要超过20mg/d,不要与大环内酯类抗生素,红霉素,克拉霉素等合用,.SEARCH Study Collaborative Group.Am Heart J.2007;154(5):815-23,Rory E Collins.presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.肌病：新发生的肌痛或肌无力肌病：新发生的肌痛或肌无力+CK10 x ULNFDA最新发布改变最新发布改变辛伐他汀安全使用辛伐他汀安全使用剂量如左表剂量如

39、左表:1,一些抗生素一些抗生素,环胞环胞素等禁与合用素等禁与合用2,使用胺碘酮使用胺碘酮,维拉维拉帕米帕米,合心爽时合心爽时,不不得得10mg/日剂量日剂量3,使用氨氯地平使用氨氯地平,雷雷诺嗪时诺嗪时,不得不得20mg/日剂量日剂量4,避免饮用大量葡避免饮用大量葡萄汁萄汁摘自摘自NEJM 2011年年7月月28日日确切机制不清主要与血浓度过高有关部分可能使用他汀后暴露了原先无症状肌病与SLCO1B1基因变异有关 Atherosclerosis 2010;210:337他汀他汀 摄入肝细胞摄入肝细胞有机阴离子转运多肽C编码基因SLCO1B1第12对染色体上基因SLCO1B1位于第11内含子的一

40、个等位变异基因C的病人,与等位基因TT者比,肌病风险比为4.5,二个等位变异基因变异基因CC的病人肌病风险比的病人肌病风险比为为16.9,60%肌病病人可归因于肌病病人可归因于C变异变异C变异基因者使肝摄取他汀 他汀血浓 易致肌病人群单核苷酸多态性分布频率:CC:2.1%,CT:24.9%TT:73.0%Atherosclerosis 2010;210:337对高加索人根据对高加索人根据SLCO1B1基因型基因型 推荐他汀最大量推荐他汀最大量药物 TT TC CC辛伐他汀阿托伐他汀普伐他汀瑞苏伐他汀氟伐他汀80mg/d80mg/d80mg/d40mg/d80mg/d40mg/d40mg/d40

41、mg/d20mg/d80mg/d20mg/d20mg/d40mg/d20mg/d80mg/d不同他汀对摄入肝细胞能力的不同他汀对摄入肝细胞能力的编码基因编码基因SLCO1B1的依赖程度不同的依赖程度不同,决定了决定了CC基因型的最大推荐量基因型的最大推荐量中国新药杂志中国新药杂志 2010;19:No180.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低幅度的降低幅度(%)氟伐他汀氟伐他汀(20,40,80 mg)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(5,10,20,40 mg)洛伐他汀洛伐他汀(20,40,80 mg)阿托伐他汀阿托伐他汀(10,20,40,80 mg)辛伐他

42、汀辛伐他汀(40,80 mg)ALT 3ULN 的发生率的发生率(%)对肝脏的影响对肝脏的影响-效益效益:风险风险 ALT 正常上限的正常上限的 3 倍倍:LDL-C 的降低程度的降低程度ALT 持续升高：持续升高：ALT 连续两次连续两次 3 倍正常上限倍正常上限Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3(6):547-557多数他汀剂量倍增后对多数他汀剂量倍增后对ALT有明显影响有明显影响超强他汀有何临床实际意义超强他汀有何临床实际意义?举例举例:如要降如要降LDLc37%:辛伐他汀辛伐他汀40mg,氟伐他汀氟伐他汀80mg,普伐他汀普伐他汀80mg,只需立普妥只需立普妥10mg,可定可定5mg ACS病人病人LDLc下降指南要求下降下降指南要求下降40%,立普妥立普妥20mg或可定或可定10mg可达到可达到辛伐他汀辛伐他汀80mg才可达到才可达到,但因不安全巳不再推荐但因不安全巳不再推荐,其他他汀根本无法达到其他他汀根本无法达到结论结论:作用越强的他汀应该越安全作用越强的他汀应该越安全!