药品注册生产现场检查要点医学课件.pptx

1、药品注册生产现场检查要点药品注册生产现场检查要点1Contents检查依据检查依据1检查工作流程检查工作流程2检查要点及评判标准检查要点及评判标准3C检查依据检查依据v药品注册管理办法药品注册管理办法v药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查管理规定v药品技术转让注册管理规定药品技术转让注册管理规定v药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范20102010版版v中国药典中国药典v企业申报资料企业申报资料药品注册管理办法药品注册管理办法第三条第三条 药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的注册申请人

2、的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安安全性、有效性、质量可控性全性、有效性、质量可控性等进行等进行审查审查，并决定是否同意其，并决定是否同意其申请的审批过程。申请的审批过程。第十六条第十六条 药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。整性。v 第六十三条第六十三条 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心国家食品药品监督管理局药品认证管理

3、中心在收到生产现场检查的申请后，应当在在收到生产现场检查的申请后，应当在30日内组织日内组织对样对样品批量生产过程品批量生产过程等进行现场检查，等进行现场检查，确认核定确认核定的生产工艺的的生产工艺的可行性可行性，抽取抽取1批批样品（样品（生物制品抽取生物制品抽取3批样品批样品），），送送药药检所检验检所检验v 第六十四条第六十四条 样品应当在取得药品生产质量管理规范样品应当在取得药品生产质量管理规范认证证书的车间生产；新开办药品生产企业、药品生产企认证证书的车间生产；新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，其样品生产过业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，其样品生

4、产过程应当程应当符合药品生产质量管理规范的要求符合药品生产质量管理规范的要求。药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查管理规定v药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。申报的生产工艺相符合的过程。药品药品GMP总则总则v 第二条企业应当第二条企业应当建立药品质量管理体系建立药品质量管理体系。该体系应当涵。该体系应当涵盖影响药品质

5、量的所有因素，包括确保药品质量符合预定盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。用途的有组织、有计划的全部活动。v 第三条第三条本规范作为质量管理体系的一部分本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。v 第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止第四条企业

6、应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。任何虚假、欺骗行为。核查目的核查目的新药批准前检查是药品注册一个环节，监管部门对企业新药批准前检查是药品注册一个环节，监管部门对企业注册申报承诺的注册申报承诺的实地确证实地确证，技术支持审评审批决策。，技术支持审评审批决策。桌面审评与现场检查结合，检查组抽样，桌面审评与现场检查结合，检查组抽样，加大加大药品上市药品上市前风险前风险控制控制力度，力度，降低降低上市产品安全上市产品安全风险风险。“准药品准药品”：到了生产现场检查环节，药品即将批准上市，过了这一关再加上抽样检验关，从技术层面上讲就能上市依企业申请的检查依企业申请的检查 批量生

7、产、工艺稳定可行批量生产、工艺稳定可行 产品安全、可控产品安全、可控 过程符合过程符合GMP要求要求企业企业主动举证主动举证一致性一致性真实性真实性符合符合GMP要求要求工艺确定工艺确定批量生产批量生产 动态生产的批量，即上市后企业应当生产的批量，可能是个范围，但企业应动态生产的批量，即上市后企业应当生产的批量，可能是个范围，但企业应 有确定依据（生产线、市场、剂量等），无论批量大小，都必须是有确定依据（生产线、市场、剂量等），无论批量大小，都必须是上市后企上市后企 业应采用的正常生产批量业应采用的正常生产批量。.经过验证的工艺经过验证的工艺 不能容许批准的新药生产工艺不明确，上市后的新药生产

8、时还需摸索工艺不能容许批准的新药生产工艺不明确，上市后的新药生产时还需摸索工艺 杜绝申报工艺不生产，生产工艺不申报情况杜绝申报工艺不生产，生产工艺不申报情况 企业必须能够用自己的人员、厂房、设备、仪器并按上市批量规模在药品企业必须能够用自己的人员、厂房、设备、仪器并按上市批量规模在药品GMP 要求生产出来，要求生产出来，证明给检查组确认证明给检查组确认；企业按照注册核准工艺，企业按照注册核准工艺，持续稳定持续稳定进行药品生产质量控制，生产出进行药品生产质量控制，生产出符合其预定符合其预定 用途和质量标准产品用途和质量标准产品 为批量生产进行的所有活动都必须真实且为批量生产进行的所有活动都必须真

9、实且有证据（包括过程证据）证明真实有证据（包括过程证据）证明真实 在在真实的前提真实的前提下，现场的生产下，现场的生产过程与结果过程与结果都支或符合申报都支或符合申报/核定的工艺和质核定的工艺和质 量标准要求量标准要求.申请检查申请检查“准药品准药品”符合的原则符合的原则所以，药品注册生产现场检查是所以，药品注册生产现场检查是 对检查品种的生产条件和能力及动态生产过程进行检查，评估注册申报生产以来相关生产活动与注册申报/核准工艺、质量标准的一致性一致性，确认核定生产工艺的可行性可行性，以及样品生产是否符合符合药品生产质量管理规范要求。CDECFDI检查组企业通知书通知书申请检查申请检查6个月个

10、月技术审查技术审查检查报告检查报告审查报告审查报告告知书告知书现场检查现场检查检查工作流程检查工作流程1 1交接告知书、核准的工艺/质量标准6 6经办人预审查企业提交申请书技术审查检查前准备现场检查报告审核报告转审评中心2 24 43 38 87 75 5预审查和技术审查预审查和技术审查v 预审查在接到告知书后预审查在接到告知书后 提前介入，熟悉品种提前介入，熟悉品种v 技术审查在接到技术审查在接到申请表申请表后，不符合情况举例：后，不符合情况举例：生产地址生产地址变更；变更；原料药或关键辅料变更；原料药或关键辅料变更；工艺变更；工艺变更；未按要求进行未按要求进行批量批量生产工艺验证且缺少科学

11、生产工艺验证且缺少科学/合理的解释的；合理的解释的；批量生产工艺验证三批批量生产工艺验证三批不是连续生产的三批不是连续生产的三批；验证三批验证三批批量不同批量不同，且缺少科学评估基础的；，且缺少科学评估基础的；验证验证批量小于上市批量批量小于上市批量且且不在生产线允许范围内。不在生产线允许范围内。检查组织和准备检查组织和准备v实施检查的时间实施检查的时间 30个工作日内派组前往检查个工作日内派组前往检查v动态生产检查动态生产检查 与企业沟通与企业沟通 尽量尊重企业的生产活动安排尽量尊重企业的生产活动安排v量身制定检查方案，草拟检查通知量身制定检查方案，草拟检查通知开展基于风险的检查，提高效率和

12、质量开展基于风险的检查，提高效率和质量v 检查时间服从检查质量检查时间服从检查质量v 疫苗疫苗/血液制品一般安排两个阶段进行检查；血液制品一般安排两个阶段进行检查；v 合成合成周期长的原料药周期长的原料药一般一般提前提前通知企业通知企业投料投料生产，现场生产，现场检检查最关键的工艺查最关键的工艺，并通过对提前生产的设施设备、记录文，并通过对提前生产的设施设备、记录文件等进行追溯；件等进行追溯；v 通过协商企业，安排连续两个批次的生产，通过两个批次通过协商企业，安排连续两个批次的生产，通过两个批次现场检查涵盖该品种的关键工艺；现场检查涵盖该品种的关键工艺；v 根据以往检查情况，结合品种工艺，适当

13、缩短检查时间根据以往检查情况，结合品种工艺，适当缩短检查时间现场检查现场检查v首次会议首次会议v申请生产单位汇报内容：申请生产单位汇报内容：产品的研发、注册申报过程，是否有补充申请及完成产品的研发、注册申报过程，是否有补充申请及完成情况；情况；接受注册生产现场检查准备工作情况接受注册生产现场检查准备工作情况；质量体系运行情况，质量体系运行情况，GMP执行情况，上次执行情况，上次GMP认证缺认证缺陷整改情况。陷整改情况。如实回答检查组针对汇报情况提出的问题如实回答检查组针对汇报情况提出的问题注册生产现场检查准备工作汇报内容注册生产现场检查准备工作汇报内容v 人员培训情况；人员培训情况；v 原辅料

14、等物料检验及物料供应商的情况；原辅料等物料检验及物料供应商的情况；v 生产线的设备、设施情况，批量、生产规模情况，与其它品种共线生生产线的设备、设施情况，批量、生产规模情况，与其它品种共线生产及风险评估的情况；产及风险评估的情况；v 生产工艺验证，包括设备能力、批量、清洁验证情况；生产工艺验证，包括设备能力、批量、清洁验证情况；v 中间品、成品质量控制和检验情况，是否有委托检验等；中间品、成品质量控制和检验情况，是否有委托检验等；v 产品稳定性考察情况；产品稳定性考察情况；v 检查品种现场生产安排情况等；检查品种现场生产安排情况等；v 工艺放大、技术转移情况工艺放大、技术转移情况 v 动态生产

15、检查动态生产检查 如何理解动态生产检查：如何理解动态生产检查：企业应对进入车间的检查员进行更衣培训（尤其是无菌产品）企业应对进入车间的检查员进行更衣培训（尤其是无菌产品）v 排产计划：不可随意更改排产计划：不可随意更改v 保证产品质量保证产品质量v 配合现场取证配合现场取证 检查组可采用复印、录音、拍照等方式进行取证检查组可采用复印、录音、拍照等方式进行取证 复印的证据资料需注明复印的证据资料需注明“与原件一致，页数和份数与原件一致，页数和份数”v 准备好备查文件资料准备好备查文件资料现场检查现场检查现场检查现场检查抽样抽样v 抽样操作应保证样品具有代表性，抽样过程不应影响所抽抽样操作应保证样

16、品具有代表性，抽样过程不应影响所抽样品的质量。具体的取样原则可参考国家食品药品监督管样品的质量。具体的取样原则可参考国家食品药品监督管理局的理局的药品抽样指导原则药品抽样指导原则 药品注册检验样品封签药品注册检验样品封签由抽样人员和被抽样单位由抽样人员和被抽样单位 有关人员签字。有关人员签字。在线抽样在线抽样 v 记录单和通知书及其他相关资料随同封签样品由省局观察记录单和通知书及其他相关资料随同封签样品由省局观察员在员在5日内送达该药品标准复核的药品检验所检验。日内送达该药品标准复核的药品检验所检验。一类新药、生物制品应由检查组成员和申请生产单位一一类新药、生物制品应由检查组成员和申请生产单位

17、一起将样品送中检院。起将样品送中检院。v 根据中检所检验要求，申请生产单位应在检验工作完成后根据中检所检验要求，申请生产单位应在检验工作完成后及时将三批样品的生产及时将三批样品的生产/检定记录寄送到中检所检定记录寄送到中检所v 关注样品的安全关注样品的安全现场检查现场检查抽样抽样检查主要内容检查主要内容v 支持样品批量生产活动的所有方面，包括申报生产时三批支持样品批量生产活动的所有方面，包括申报生产时三批批生产记录批生产记录v 必要时，对报生产以前的内容进行延伸检查，企业有义务必要时，对报生产以前的内容进行延伸检查，企业有义务提供相关资料以证明其真实性和一致性提供相关资料以证明其真实性和一致性

18、 所有研发的生产批次的记录、验证批记录和资料是要永久保存，所有研发的生产批次的记录、验证批记录和资料是要永久保存，不能销毁的（国际惯例是产品撤市十年后才允许销毁）不能销毁的（国际惯例是产品撤市十年后才允许销毁）如果拿不出所有研发的生产批次的记录、验证批记录和资料，那如果拿不出所有研发的生产批次的记录、验证批记录和资料，那 就无法证明研发的真实性。就无法证明研发的真实性。工艺放大过程中失败是正常的，但失败资料都不能灭失或故意隐工艺放大过程中失败是正常的，但失败资料都不能灭失或故意隐 瞒。掩盖失败失误就是掩盖真相。瞒。掩盖失败失误就是掩盖真相。基于风险管理的系统检查方法基于风险管理的系统检查方法机

19、构、人员和质量体系机构、人员和质量体系厂房、设施与设备系统厂房、设施与设备系统物料系统物料系统生产系统生产系统实验室控制系统实验室控制系统 SOP 培训培训 记录记录五个重要系统五个重要系统三个关键要素三个关键要素机构、人员和质量体系机构、人员和质量体系v 现有机构、人员与质量体系是否满足该品种生产要求现有机构、人员与质量体系是否满足该品种生产要求 研发、生产脱节研发、生产脱节v 以质量管理部门职责为例：以质量管理部门职责为例：对所有组分、工艺中间体、包装、标签和终产品的放行和对所有组分、工艺中间体、包装、标签和终产品的放行和/或拒绝或拒绝 对生产工艺和质量标准的批准和对生产工艺和质量标准的批

20、准和/或拒绝或拒绝 变更控制、偏差、变更控制、偏差、OOS调查、调查、CAPA 批记录、稳定性数据审查批记录、稳定性数据审查 验证计划和报告验证计划和报告 培训计划培训计划 文件控制文件控制 对供应商对供应商/受委托方的审计受委托方的审计/确认确认厂房设施与设备厂房设施与设备v 生产厂房、关键设施设备是否支持产品生产生产厂房、关键设施设备是否支持产品生产 新建生产线：设备、厂房以及支持系统新建生产线：设备、厂房以及支持系统IQ/OQ/PQ 中药提取中药提取 固体制剂、注射剂固体制剂、注射剂 工艺有特殊控制要求的如：温湿度、含氧量、避光、防曝等工艺有特殊控制要求的如：温湿度、含氧量、避光、防曝等

21、v 共线生产安全性评估共线生产安全性评估物料系统物料系统v 经批准的物料供应商清单经批准的物料供应商清单v 供应商审计供应商审计v 物料来源和质量控制物料来源和质量控制 管理流程和相关记录管理流程和相关记录 物料的取样和检验物料的取样和检验 特殊储存要求的物料控制特殊储存要求的物料控制 运输验证运输验证适用于温度敏感药品，如疫苗适用于温度敏感药品，如疫苗v 物料供应商变更物料供应商变更生产系统生产系统v 注册申报工艺以及注册申报工艺以及SOP遵从度遵从度v 工艺验证工艺验证 无菌制剂：生物负荷控制无菌制剂：生物负荷控制/灭菌工艺验证灭菌工艺验证/无菌工艺（观察无菌无菌工艺（观察无菌 连接）连接

22、）过程控制，取样和检验过程控制，取样和检验 建立关键工艺每个阶段的时限并经验证建立关键工艺每个阶段的时限并经验证v 批放行批放行v 批记录批记录返工返工ICH Q7Av 概念：概念：工艺过程中对不符合质量标准的中间体工艺过程中对不符合质量标准的中间体/终产物采用终产物采用相同的生产工艺相同的生产工艺进行的进行的重复重复操作操作v 关注：关注：如大部分批次均需返工，则应将其列入标准生产工艺如大部分批次均需返工，则应将其列入标准生产工艺 如将未反应的物料重新引入生产工艺步骤并重复化学反应，则需如将未反应的物料重新引入生产工艺步骤并重复化学反应，则需先进行仔细评估以确保中间体先进行仔细评估以确保中间

23、体/终产物的质量不受可能形成的副产物和终产物的质量不受可能形成的副产物和反应过度产物的负面影响反应过度产物的负面影响工艺验证工艺验证2011年年FDAProcess Validation:General Principles and Practicesv 定义：定义：收集并评估从工艺设计一直到商业化生产的数据，用这些数据确立工收集并评估从工艺设计一直到商业化生产的数据，用这些数据确立工艺标准制定的科学依据，证明该工艺能够始终如一地生产出符合预期质艺标准制定的科学依据，证明该工艺能够始终如一地生产出符合预期质量要求的药品。量要求的药品。v 特点：特点：区别于传统概念，工艺验证不再是一个孤立的事件

24、或活动，而是贯穿区别于传统概念，工艺验证不再是一个孤立的事件或活动，而是贯穿于产品生命周期的一项持续性的研究工作。于产品生命周期的一项持续性的研究工作。工艺验证的前提条件工艺验证的前提条件v 厂房、设施、设备、公用介质经过确认，仪器仪表在校验厂房、设施、设备、公用介质经过确认，仪器仪表在校验效期内。效期内。v 相应操作相应操作SOP应有生效版本，人员经过操作培训；应有生效版本，人员经过操作培训；v 检验仪器和检验方法经过验证；检验仪器和检验方法经过验证；v 相应计算机系统得到确认；相应计算机系统得到确认；v 工艺流程已确定，各项工艺参数已确定；工艺流程已确定，各项工艺参数已确定；v 物料应经批

25、准供应商购买，并符合设定的标准要求；物料应经批准供应商购买，并符合设定的标准要求；v 有经审核、批准的工艺验证方案，且职责明确。有经审核、批准的工艺验证方案，且职责明确。工艺验证当下常见原则工艺验证当下常见原则v 进行连续数批产品的生产，充分反映各工艺参数的稳定性进行连续数批产品的生产，充分反映各工艺参数的稳定性 长久以来长久以来3批的概念是经常被认可的，有时需要更多批的概念是经常被认可的，有时需要更多 连续性是指期间工艺参数、设备、环境等可能影响工艺的各项影连续性是指期间工艺参数、设备、环境等可能影响工艺的各项影响因素没有变化。响因素没有变化。v 要验证已确定的，符合注册要求的所有关键工艺参

26、数要验证已确定的，符合注册要求的所有关键工艺参数 验证验证改进生产工艺的实验改进生产工艺的实验实验室控制系统实验室控制系统v 人员、仪器设备、标准物质人员、仪器设备、标准物质v 委托检验情况委托检验情况v 审查原辅料、中间体和成品放行质量标准审查原辅料、中间体和成品放行质量标准v 取样和检验操作规程方法和记录取样和检验操作规程方法和记录v 确保检验方法是经过验证或确认确保检验方法是经过验证或确认v 确定确定OOS是否接受调查以及纠正措施是否得到执行是否接受调查以及纠正措施是否得到执行v 稳定性数据稳定性数据需要提前准备的现场检查文件清单需要提前准备的现场检查文件清单v 组织结构图（公司、工厂）

27、组织结构图（公司、工厂）v 企业许可证和企业许可证和GMP检查概况，相应剂型生产线数量以及检查概况，相应剂型生产线数量以及药品药品 GMP认证证书；认证证书；v 转移品种生产车间其它产品类型转移品种生产车间其它产品类型v 委托生产和委托检验情况，与委托生产商和委托实验室建委托生产和委托检验情况，与委托生产商和委托实验室建立质量协议立质量协议 药品生产商应与受托方共同承担执行药品药品生产商应与受托方共同承担执行药品GMP和保证产品质量和保证产品质量的职责的职责v 物料供应商清单物料供应商清单v 生产车间平面图生产车间平面图v 相关操作间和关键设备分布图相关操作间和关键设备分布图v 操作人员、物料

28、、中间产品、成品和废料处理的流向图操作人员、物料、中间产品、成品和废料处理的流向图v 生产工艺流程图生产工艺流程图v 变更控制、偏差、变更控制、偏差、OOS清单清单v 关键生产设备清单，包括直接接触和不直接接触产品的设备关键生产设备清单，包括直接接触和不直接接触产品的设备v 相应品种涉及的关键检验设备的清单相应品种涉及的关键检验设备的清单v 相应品种涉及的相应品种涉及的SOP清单，包括工艺规程和检验规程等清单，包括工艺规程和检验规程等v 相应品种所有生产批相应品种所有生产批/批次的批生产记录批次的批生产记录需要提前准备的现场检查文件清单需要提前准备的现场检查文件清单Text1Text2Text

29、3Text4Text5现场检查结果判定现场检查结果判定批量生产与核准处方、批量生产与核准处方、工艺、质量标准工艺、质量标准一致一致证明申报资料、接受证明申报资料、接受检查资料的检查资料的真实性真实性按核定工艺批量生产，按核定工艺批量生产，厂房、设备生产条件厂房、设备生产条件和能力和能力符合批量生产符合批量生产要求要求验证验证数据能科学数据能科学支持支持核定的工艺参数和质核定的工艺参数和质量标准量标准能按药品能按药品GMP要求要求组织生产组织生产结论为：结论为：通过通过35Company Logov遇其中任意一项，检查结果即判定为遇其中任意一项，检查结果即判定为“不通过不通过”企业不配合检查，导

30、致无法继续进行现场检查；企业不配合检查，导致无法继续进行现场检查；存在真实性问题。注册申报生产和批量生产验证过程、生产批存在真实性问题。注册申报生产和批量生产验证过程、生产批量、批生产记录、检验数据以及其他相关数据不真实等问题；量、批生产记录、检验数据以及其他相关数据不真实等问题；相关生产活动表明生产工艺不可行；相关生产活动表明生产工艺不可行；不具备生产条件；不具备生产条件；制剂所用的原料药和关键制剂所用的原料药和关键/主要辅料的品种、数量与申报主要辅料的品种、数量与申报/核定核定的处方不一致；的处方不一致；原料药生产工艺与申报原料药生产工艺与申报/核定的工艺不一致：如工艺路线、步骤、核定的工艺不一致：如工艺路线、步骤、所用溶剂种类不一致；所用溶剂种类不一致；存在重大存在重大 质量安全隐患和严重风险质量安全隐患和严重风险现场检查结果判定现场检查结果判定Add your company slogan 37