临床药理学第六章-胆碱受体激动药课件.ppt

1、胆碱受体激动药胆碱受体激动药Cholinoceptor Agonists 胆碱受体激动药（胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）可激动胆碱受体，）可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。产生与乙酰胆碱类似的作用。1.M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 胆碱酯类胆碱酯类 乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱生物碱类生物碱类 毛果芸香碱、毒蕈碱毛果芸香碱、毒蕈碱2.N胆碱受体激动药胆碱受体激动药 N胆碱受体有胆碱受体有NN和和NM两种亚型。由于烟碱作用广泛、复杂，两种亚型。由于烟碱作用广泛、复杂，故无临床实用价值，仅具有毒理学意义。故无临床

2、实用价值，仅具有毒理学意义。胆碱受体激动药胆碱受体激动药可激动胆碱受体，产生与乙酰胆可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。乙酰胆碱是中枢和外周神经系统碱类似的作用。乙酰胆碱是中枢和外周神经系统的内源性神经递质，主要释放部位在神经突触和的内源性神经递质，主要释放部位在神经突触和神经效应器接头部位，主要作用为激动神经效应器接头部位，主要作用为激动M胆碱受胆碱受体和体和N胆碱受体，前者主要分布于副交感神经节胆碱受体，前者主要分布于副交感神经节后纤维支配的效应器细胞，后者主要分布于神经后纤维支配的效应器细胞，后者主要分布于神经肌肉接头和自主神经节。肌肉接头和自主神经节。M胆碱受体胆碱受体1.M胆碱

3、受体：胆碱受体：G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 一级结构：一级结构：460-590460-590个氨基酸个氨基酸 M受体激动受体激动与与G蛋白偶联蛋白偶联磷脂酶磷脂酶C 三磷酸三磷酸肌醇肌醇(IP3)和二酰基甘油和二酰基甘油(DAG)效应效应N胆碱受体胆碱受体2.N胆碱受体：胆碱受体：配体门控型受体配体门控型受体 其有其有4 4个亚基个亚基组成，每个组成，每个N受体由两个受体由两个亚基亚基和和亚基组成五聚体，中间形成通道，两个亚基组成五聚体，中间形成通道，两个亚基亚基上有上有ACh激动点。激动点。神经冲动神经冲动ACh释放释放两个两个亚基亚基离子通道开放离子通道开放终板电位终板电位达阈值达阈值激活

4、通道动作电位激活通道动作电位第一节第一节 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药u 胆碱酯类胆碱酯类(choline esters)M、N受体均兴奋，受体均兴奋，但以但以M受体为主受体为主 u 拟胆碱生物碱类拟胆碱生物碱类(alkaloids)主要兴奋主要兴奋M胆碱受体胆碱受体 一、胆碱酯类一、胆碱酯类 乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）醋甲胆碱（methacholine）卡巴胆碱（carbachol）贝胆碱（bethanechol）1.1 乙酰胆碱（乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）乙酰胆碱为胆碱能神经递质，其性质不稳定，乙酰胆碱为胆碱能神经递质，其性质不稳定，极易被体内乙酰

5、胆碱酯酶水解，且其作用广泛，极易被体内乙酰胆碱酯酶水解，且其作用广泛，选择性差，故无临床实用价值，但可在研究中选择性差，故无临床实用价值，但可在研究中作为工具药实用。由于乙酰胆碱为内源性神经作为工具药实用。由于乙酰胆碱为内源性神经递质，分布较广，具有非常重要的生理功能，递质，分布较广，具有非常重要的生理功能，因而熟悉该递质是非常重要的。因而熟悉该递质是非常重要的。1.1 乙酰胆碱（乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）心血管系统心血管系统 u 血管扩张血管扩张u 减慢心率减慢心率 u 减慢房室结和浦肯野纤维传导减慢房室结和浦肯野纤维传导 u 减弱心肌收缩力减弱心肌收缩力 u 缩短心房不

6、应期缩短心房不应期 A：血管内皮完整：血管内皮完整B：血管内皮受损：血管内皮受损EDRF(内皮细胞释放依赖内皮细胞释放依赖性舒张因子性舒张因子)(NO)释放释放(+)平滑肌松弛平滑肌松弛(+)M3-R（1）舒张血管舒张血管：静注小剂量静注小剂量Ach可导致全身血管扩张，可导致全身血管扩张，血压短暂下降，并引起反射性心率加快。血压短暂下降，并引起反射性心率加快。如果血管内皮受损，如果血管内皮受损，AChACh降低血压的作用则不复存在，相反降低血压的作用则不复存在，相反还会引起血压升高。还会引起血压升高。（2）减慢心率减慢心率：Ach 使舒张期自动除极化延使舒张期自动除极化延 缓，窦性心率减慢缓，

7、窦性心率减慢 （3）负性传导作用负性传导作用：延长房室结和普肯野：延长房室结和普肯野 纤维不应期，减慢传导纤维不应期，减慢传导（4）负性肌力作用负性肌力作用：心房肌收缩性心房肌收缩性(Ach 直接作用于直接作用于M受体受体 心室肌收缩性（心室肌收缩性（Ach 兴奋交感神经突触兴奋交感神经突触 前膜前膜M受体受体，(-)NA释放释放)（5）缩短心房不应期缩短心房不应期：ACh不影响心房肌的传不影响心房肌的传导速度，但可使心房不应期及动作电位缩短导速度，但可使心房不应期及动作电位缩短1.1 乙酰胆碱（乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）胃肠道作用胃肠道作用：收缩和频率、促进蠕动收缩和频率

8、、促进蠕动分泌分泌 恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便 等。等。泌尿道泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张：逼尿肌收缩、括约肌舒张 膀胱排空膀胱排空 眼眼：局部使用瞳孔缩小、调节痉挛（近视）局部使用瞳孔缩小、调节痉挛（近视）腺体腺体：分泌增加：分泌增加 1.1 乙酰胆碱（乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）神经节和骨骼肌神经节和骨骼肌：ACh作用自主神经作用自主神经NN胆碱受体和胆碱受体和骨骼肌神经接头的骨骼肌神经接头的NM受体，引起交感和副交感神经受体，引起交感和副交感神经兴奋和骨骼肌收缩。由于肾上腺髓质受交感神经节兴奋和骨骼肌收缩。由于肾上腺髓质受交感神经节前纤维

9、支配，故前纤维支配，故NN受体激动能引起肾上腺素释放。受体激动能引起肾上腺素释放。支气管支气管：ACh可使支气管收缩。可使支气管收缩。中枢中枢：ACh不易进入中枢不易进入中枢，外周给药很少产生中，外周给药很少产生中枢作用。枢作用。ACh还能兴奋颈动脉体和主动脉体化学受体。还能兴奋颈动脉体和主动脉体化学受体。1.1 乙酰胆碱（乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）1、M样作用样作用u 心率减慢、心肌收缩力减弱、心率减慢、心肌收缩力减弱、血管扩张、血管扩张、BPu 支气管、胃肠道、泌尿道、子宫平滑肌收缩支气管、胃肠道、泌尿道、子宫平滑肌收缩 u 缩瞳、调节痉挛缩瞳、调节痉挛 u 腺体分泌腺

10、体分泌 ：汗腺、支气管腺体、消化腺：汗腺、支气管腺体、消化腺 2、N样作用样作用 剂量稍大可激动剂量稍大可激动N受体（受体（NN、NM），表现有），表现有NN和和NM受体兴奋的作用。受体兴奋的作用。NN兴奋：表现为交感神经和副交感神经兴奋的症兴奋：表现为交感神经和副交感神经兴奋的症状，对于每个器官的表现是取决于平时支配为主状，对于每个器官的表现是取决于平时支配为主的神经兴奋的表现。的神经兴奋的表现。NM兴奋：骨骼肌收缩。兴奋：骨骼肌收缩。1.2 醋甲胆碱醋甲胆碱(methacholine)特点特点u 被胆碱酯酶水解，但水解速度慢，作用被胆碱酯酶水解，但水解速度慢，作用时间较时间较ACh长。长。

11、u 对对M胆碱受体有相对选择性。胆碱受体有相对选择性。u 心血管系统作用明显。心血管系统作用明显。用途用途 口腔黏膜干燥症口腔黏膜干燥症 禁忌症禁忌症 支气管哮喘，冠脉缺血和溃疡。支气管哮喘，冠脉缺血和溃疡。1.3 卡巴胆碱卡巴胆碱(carbachol)特点特点u 不易被胆碱酯酶水解，作用时间较不易被胆碱酯酶水解，作用时间较ACh长。长。u 选择性差，对选择性差，对M、N胆碱受体均有激动作用。胆碱受体均有激动作用。u 对膀胱和肠道作用明显。对膀胱和肠道作用明显。用途用途 术后腹胀气和尿潴留术后腹胀气和尿潴留 局部滴眼治疗青光眼局部滴眼治疗青光眼 1.4 贝胆碱（贝胆碱（bethanechol）

12、特点特点u 不易被胆碱酯酶水解，口服、注射均有效。不易被胆碱酯酶水解，口服、注射均有效。u 兴奋胃肠道、泌尿道平滑肌。兴奋胃肠道、泌尿道平滑肌。u 对心血管作用弱。对心血管作用弱。用途用途 术后腹胀气术后腹胀气 胃张力缺乏症胃张力缺乏症 胃滞留胃滞留 禁忌症禁忌症 支气管哮喘，冠脉缺血和溃疡。支气管哮喘，冠脉缺血和溃疡。二、生物碱类二、生物碱类 毛果芸香碱（pilocarpine）槟榔碱（arecoline）毒蕈碱（muscarine）震颤素（oxotremorine）2.1 毛果芸香碱（毛果芸香碱（pilocarpine）毛果芸香碱是从毛果芸香毛果芸香碱是从毛果芸香属（属（pilocarpu

13、s）植物中）植物中提取的生物碱（提取的生物碱（alkaloid)2.1 毛果芸香碱（毛果芸香碱（pilocarpine）能直接作用于副交感神经节后纤维支配的能直接作用于副交感神经节后纤维支配的效应器官效应器官的的M胆碱受体，尤其对眼和腺体的作用较明显。胆碱受体，尤其对眼和腺体的作用较明显。眼：眼：滴眼后引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛滴眼后引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛(1)缩瞳缩瞳虹膜内两种平滑肌：虹膜内两种平滑肌：瞳孔括约肌（副交感瞳孔括约肌（副交感-胆碱能神经支配），其兴奋导胆碱能神经支配），其兴奋导致瞳孔收缩。致瞳孔收缩。瞳孔开大肌（去甲肾上腺素神经支配），其兴奋导瞳孔开大肌（去甲肾上腺

14、素神经支配），其兴奋导致瞳孔扩大。致瞳孔扩大。此药可激动瞳孔括约肌上的此药可激动瞳孔括约肌上的M胆碱受体。胆碱受体。瞳孔括约肌（副交感瞳孔括约肌（副交感-胆碱能神经支配），其兴奋胆碱能神经支配），其兴奋导致瞳孔收缩。导致瞳孔收缩。瞳孔开大肌（去甲肾上腺素神经支配），其兴奋瞳孔开大肌（去甲肾上腺素神经支配），其兴奋导致瞳孔扩大。导致瞳孔扩大。2.1 毛果芸香碱（毛果芸香碱（pilocarpine）眼：眼：滴眼后引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛滴眼后引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛(2)降低眼内压降低眼内压房水的生成房水的生成 ：由睫状体分泌和静脉渗出。：由睫状体分泌和静脉渗出。房水流向：瞳孔房水流向

15、：瞳孔巩膜静脉窦巩膜静脉窦体循环体循环 前房前房(前房角间隙前房角间隙)滤帘滤帘毛果芸香碱通过缩瞳使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，毛果芸香碱通过缩瞳使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，从而使处于虹膜周围的前房角间隙扩大，房水易于经滤帘从而使处于虹膜周围的前房角间隙扩大，房水易于经滤帘进入巩膜静脉窦，使眼内压下降。进入巩膜静脉窦，使眼内压下降。巩膜静脉窦巩膜静脉窦角角膜膜小梁网（滤帘小梁网（滤帘）虹膜虹膜晶状体晶状体睫状体睫状体前前房房2.1 毛果芸香碱（毛果芸香碱（pilocarpine）眼：眼：滴眼后引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛滴眼后引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛(3)调节痉挛调节痉挛毛果芸香

16、碱：毛果芸香碱：M受体，收缩睫状肌受体，收缩睫状肌悬韧带放松悬韧带放松 晶状体变凸晶状体变凸(变厚）变厚）屈光度增加屈光度增加 远处物体影象映在视网膜前，视远物模糊，远处物体影象映在视网膜前，视远物模糊，视近物清视近物清晰晰(调节痉挛调节痉挛)。2.1 毛果芸香碱（毛果芸香碱（pilocarpine）腺体：腺体：能使能使汗腺汗腺和和唾液腺唾液腺的分泌增加的分泌增加【临床应用临床应用】u 2%毛果芸香碱治疗闭角型青光眼毛果芸香碱治疗闭角型青光眼 u 开角型或单纯性青光眼，早期有效。开角型或单纯性青光眼，早期有效。u 虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹

17、膜与晶状体粘连。u 其他：口腔干燥，阿托品中毒后的解救。其他：口腔干燥，阿托品中毒后的解救。2.1 毛果芸香碱（毛果芸香碱（pilocarpine）u 注意事项：滴眼时应压迫内眦，避免药注意事项：滴眼时应压迫内眦，避免药物流入鼻腔增加吸收而引起不良反应。物流入鼻腔增加吸收而引起不良反应。u 不良反应：过量可出现不良反应：过量可出现M受体过度兴奋受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理。症状，可用阿托品对症处理。2.2 毒蕈碱毒蕈碱 (muscarine)毒蕈碱是经典的毒蕈碱是经典的M胆碱受体激动药，其效应与节后胆碱受体激动药，其效应与节后胆碱能神经兴奋症状相似。胆碱能神经兴奋症状相似。毒蕈碱中毒症

18、状毒蕈碱中毒症状u 表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等。u 治疗：洗胃；每隔30 min，肌内注射12 mg阿托品。第二节第二节 N胆碱受体激动药胆碱受体激动药 烟碱（nicotine）洛贝林（lobeline）四甲铵（TMA）二甲基苯哌嗪（DMPP）u 液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收。液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收。u 兴奋自主神经节兴奋自主神经节NN胆碱受体作用呈双相性，胆碱受体作用呈双相性，即先短暂兴奋，随后呈持续抑制作用；对神即先短暂兴奋，随后呈持续抑制作用；对神经肌肉接头经肌肉接头NM受体的作用与对自主神经

19、节受体的作用与对自主神经节NN胆碱受体相似。胆碱受体相似。u 作用广泛、复杂，故无临床实用价值。作用广泛、复杂，故无临床实用价值。烟碱烟碱(nicotine,尼古丁尼古丁)胆碱受体激动药胆碱受体激动药1.M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 胆碱酯类胆碱酯类 乙酰胆碱乙酰胆碱的药理作用机制的药理作用机制生物碱类生物碱类 毛果芸香碱毛果芸香碱的药理作用机制，临床应用，的药理作用机制，临床应用，注意事项注意事项2.N胆碱受体激动药胆碱受体激动药 烟碱的药理作用机制烟碱的药理作用机制知识点知识点胆碱受体激动药胆碱受体激动药1.M样作用样作用：心率减慢、心肌收缩力减弱、血管扩张、血压下降心率减慢、心肌收缩力

20、减弱、血管扩张、血压下降支气管、胃肠道、泌尿道、子宫平滑肌收缩支气管、胃肠道、泌尿道、子宫平滑肌收缩缩瞳、调节痉挛（缩瞳、调节痉挛（视近视近）腺体分泌增加：汗腺、支气管腺体、消化腺腺体分泌增加：汗腺、支气管腺体、消化腺2.N样作用样作用：剂量稍大可激动剂量稍大可激动N受体（受体（N1，N2），表现有），表现有N1和和N2受体兴奋的作用。受体兴奋的作用。N1（神经节）兴奋（神经节）兴奋：表现为交感神经和副交感神经：表现为交感神经和副交感神经兴奋的症状，对于每个器官的表现是取决于平时兴奋的症状，对于每个器官的表现是取决于平时支配为主的神经兴奋的表现。支配为主的神经兴奋的表现。N2兴奋兴奋：骨骼肌收

21、缩：骨骼肌收缩M胆碱受体激动药：胆碱受体激动药：乙酰胆碱乙酰胆碱的药理作用及机制的药理作用及机制1.心血管系统心血管系统 （1）舒张血管舒张血管（2）减慢心率减慢心率（3）负性传导作用负性传导作用（4）负性肌力作用负性肌力作用（5）缩短心房不应期缩短心房不应期 乙酰胆碱（乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）胃肠道作用胃肠道作用：收缩和频率、收缩和频率、分泌分泌 恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便 等。等。泌尿道泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张：逼尿肌收缩、括约肌舒张 膀胱排空膀胱排空 眼眼：局部使用瞳孔缩小、调节痉挛（近视）局部使用瞳孔缩小、调节痉挛（近视）腺体腺

22、体：分泌增加：分泌增加 乙酰胆碱（乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）神经节和骨骼肌神经节和骨骼肌：引起交感和副交感神经兴奋和骨：引起交感和副交感神经兴奋和骨骼肌收缩。由于肾上腺髓质受交感神经节前纤维支骼肌收缩。由于肾上腺髓质受交感神经节前纤维支配，故能引起肾上腺素释放。配，故能引起肾上腺素释放。支气管支气管：ACh可使支气管收缩。可使支气管收缩。中枢中枢：ACh不易进入中枢不易进入中枢，外周给药很少产生中，外周给药很少产生中枢作用。枢作用。ACh还能兴奋颈动脉体和主动脉体化学受体。还能兴奋颈动脉体和主动脉体化学受体。能直接作用于副交感神经节后纤维支配的效应器官能直接作用于副交感神经

23、节后纤维支配的效应器官的的M胆碱受体，尤其对眼和腺体的作用较明显。胆碱受体，尤其对眼和腺体的作用较明显。眼：眼：滴眼后引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛滴眼后引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛(1)缩瞳缩瞳虹膜内两种平滑肌：虹膜内两种平滑肌：瞳孔括约肌其兴奋导致瞳孔收缩。瞳孔括约肌其兴奋导致瞳孔收缩。瞳孔开大肌其兴奋导致瞳孔扩大。瞳孔开大肌其兴奋导致瞳孔扩大。M胆碱受体激动药：胆碱受体激动药：毛果芸香碱毛果芸香碱 毛果芸香碱（毛果芸香碱（pilocarpine）眼：眼：滴眼后引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛滴眼后引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛(2)降低眼内压降低眼内压(3)调节痉挛调节痉挛 毛果芸香碱（

24、毛果芸香碱（pilocarpine）腺体：腺体：较大剂量使用不仅能使汗腺和唾液的分泌增较大剂量使用不仅能使汗腺和唾液的分泌增加，还能使泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道加，还能使泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道粘膜分泌增加。粘膜分泌增加。【临床应用临床应用】u 2%毛果芸香碱治疗闭角型青光眼毛果芸香碱治疗闭角型青光眼 u 开角型或单纯性青光眼，早期有效。开角型或单纯性青光眼，早期有效。u 虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。u 其他：口腔干燥，阿托品中毒后的解救。其他：口腔干燥，阿托品中毒后的解救。毛果芸香碱（毛果芸香碱（piloc

25、arpine）u 注意事项：滴眼时应压迫内眦，避免药注意事项：滴眼时应压迫内眦，避免药物流入鼻腔增加吸收而引起不良反应。物流入鼻腔增加吸收而引起不良反应。u 不良反应：过量可出现不良反应：过量可出现M受体过度兴奋受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理。症状，可用阿托品对症处理。N胆碱受体激动药：胆碱受体激动药：烟碱烟碱u 液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收。液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收。u 兴奋自主神经节兴奋自主神经节N1胆碱受体作用呈双相性，胆碱受体作用呈双相性，即先短暂兴奋，随后呈持续抑制作用；对神即先短暂兴奋，随后呈持续抑制作用；对神经肌肉接头经肌肉接头N2受体的作用与对自主神经节受体的作用与对自主神经节NN胆碱受体相似。胆碱受体相似。u 作用广泛、复杂，故无临床实用价值。作用广泛、复杂，故无临床实用价值。