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1、临床药理学绪论临床药理学绪论2022-10-15临床药理学绪论一一 发展概况发展概况1 临床药理学的概念临床药理学的概念 是一门新兴的独立学科；是药理学的分支；是研是一门新兴的独立学科；是药理学的分支；是研究药物与人体之间相互作用（包括药效学与药动学）究药物与人体之间相互作用（包括药效学与药动学）的学科。的学科。2 临床药理学的发展临床药理学的发展 20世纪世纪30年代：概念提出年代：概念提出 20世纪世纪60年代起开始迅速发展：年代起开始迅速发展：建立临床药理室建立临床药理室 讲述临床药理学课程讲述临床药理学课程 成立临床药理学会成立临床药理学会 出版临床药理学期刊、专著出版临床药理学期刊、

2、专著 召开临床药理学会议召开临床药理学会议临床药理学绪论二二 临床药理学的研究内容临床药理学的研究内容 1 药效学药效学 2 药动学药动学 3 毒理学毒理学 4 临床研究临床研究 5 药物相互作用研究药物相互作用研究三三 临床药理学的职能临床药理学的职能 1 新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价 2 上市药物的再评价上市药物的再评价 3 药品不良反应的监察药品不良反应的监察 4 承担临床药理学的教学与培训承担临床药理学的教学与培训 5 开展临床药理学服务开展临床药理学服务临床药理学绪论四四 新药的临床药理评价新药的临床药理评价 五五 临床研究的方法学临床研究的方法学六六 临床研究的道德要求

3、临床研究的道德要求 赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 1 研究为医学服务研究为医学服务 2 维护受试者权益维护受试者权益 3 尊重受试者人格和知情同意的权利尊重受试者人格和知情同意的权利 临床药理学绪论临床药理学临床药理学第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学临床药理学绪论一一 概述概述 是应用动力学原理和数学模型，定量地描述药是应用动力学原理和数学模型，定量地描述药物在人体内被吸收、分布、代谢和排泄的过程随时物在人体内被吸收、分布、代谢和排泄的过程随时间变化的动态规律的一门学科。间变化的动态规律的一门学科。二二 药物的体内过程药物的体内过程 1 吸收吸收 （1 1）胃肠道）胃肠道pHpH值值 （

4、2 2）胃排空速率）胃排空速率 （3 3）首关效应）首关效应临床药理学绪论二二 药物的体内过程药物的体内过程 2 分布分布 （1 1）血浆蛋白结合率）血浆蛋白结合率 （2 2）药物向组织分布、蓄积）药物向组织分布、蓄积 （3 3）药物向中枢神经系统分布）药物向中枢神经系统分布 （4 4）胎盘屏障）胎盘屏障 3 代谢代谢 （1 1）年龄差异）年龄差异 （2 2）遗传多态性）遗传多态性 （3 3）病理状态）病理状态 （4 4）药物诱导或抑制）药物诱导或抑制 临床药理学绪论二二 药物的体内过程药物的体内过程 4 排泄排泄 （1 1）肾排泄）肾排泄 1 1）肾小球滤过）肾小球滤过 2 2）肾小管分泌）

5、肾小管分泌 3 3）肾小管重吸收）肾小管重吸收 （2 2）胆汁排泄）胆汁排泄 临床药理学绪论三三 药代动力学原理药代动力学原理 1 房室模型房室模型 （1 1）一室模型）一室模型 （2 2）二室模型）二室模型 一室模型一室模型二室模型二室模型将整个机体看作一个房室将整个机体看作一个房室 将整个机体划分为两个房室（血流量将整个机体划分为两个房室（血流量多、血流速度快的组织器官构成中央多、血流速度快的组织器官构成中央室，其余构成周边室）室，其余构成周边室）机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。临床药理学绪论三三 药代动力学原理药代动力学原理 2 速

6、率过程速率过程 （1 1）一级速率过程）一级速率过程 （2 2）零级速率过程）零级速率过程 （3 3）米）米-曼氏速率过程曼氏速率过程 一级动力学一级动力学零级动力学零级动力学消除规律消除规律恒比消除恒比消除恒量消除恒量消除t1/2与剂量无关与剂量无关与剂量有关与剂量有关AUC与剂量成比例与剂量成比例与与(剂量剂量)2成比例成比例药时曲线药时曲线指数衰减图形指数衰减图形直线衰减图形直线衰减图形消除速率常数消除速率常数KK0临床药理学绪论三三 药代动力学原理药代动力学原理 3 药代动力学参数药代动力学参数 （1）半衰期）半衰期：t1/2 1）生物半衰期是指药物效应下降一半所需的时间；）生物半衰期

7、是指药物效应下降一半所需的时间；2）血浆半衰期是指药物的血浆浓度下降一半所需的时）血浆半衰期是指药物的血浆浓度下降一半所需的时 间；间；3）消除半衰期）消除半衰期是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需 的时间的时间；在；在调整用药剂量和用药间隔时间有重要作调整用药剂量和用药间隔时间有重要作 用。用。（2）表观分布容积）表观分布容积：Vd 1 1）设想药物是均匀地分布于各种组织与体液，且其浓度）设想药物是均匀地分布于各种组织与体液，且其浓度 与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需的容与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需的容 积；积；2 2）是一个数学概

8、念，并不代表具体的生理空间）是一个数学概念，并不代表具体的生理空间 3 3）代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关）代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关 系的一个比例常数系的一个比例常数 临床药理学绪论三三 药代动力学原理药代动力学原理 3 药代动力学参数药代动力学参数 （3）清除率：）清除率：CL 1 1）指单位时间内机体清除药物的速率。）指单位时间内机体清除药物的速率。2 2）总清除率：）总清除率：CLCL总总=CL=CL肾肾+CL+CL肾外肾外 （4 4）血药浓度血药浓度-时间曲线下面积：时间曲线下面积：AUCAUC 1 1）可代表被吸收到体内的总药量；）可代表被吸收到

9、体内的总药量；2 2）是反映）是反映生物利用度生物利用度药物制剂差异的重要参数之一。药物制剂差异的重要参数之一。（5 5）生物利用度）生物利用度 1 1）概念：指药物从某制剂吸收进入全身血循环的速度和）概念：指药物从某制剂吸收进入全身血循环的速度和 程度。程度。2 2）意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药）意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药 途径的依据之一。途径的依据之一。3 3）分类：绝对生物利用度（）分类：绝对生物利用度（F F）；相对生物利用度（）；相对生物利用度（F Fr r)临床药理学绪论三三 药代动力学原理药代动力学原理 3 药代动力学参数药代动力学参数 （6

10、 6）稳态血药浓度稳态血药浓度 1 1）稳态定义：稳态定义：在恒定给药间隔时间重复给药时在恒定给药间隔时间重复给药时 ，当一个，当一个 给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到 稳态。稳态。2 2）一般连续给药后）一般连续给药后5 5 7 7个半衰期到达稳态。个半衰期到达稳态。临床药理学绪论临床药理学临床药理学第三章第三章 治疗药物监测与治疗药物监测与 给药方案给药方案临床药理学绪论一一 治疗药物监测（治疗药物监测（TMDTMD）1 概述概述 （1 1）定义：定义：（2 2）（3 3）临床药理学绪论一一 治疗药物监测（治疗药物监测（TMDTM

11、D）2 临床药理学绪论一一 治疗药物监测（治疗药物监测（TMDTMD）2 医嘱剂量医嘱剂量 影响因素影响因素 病人服从情况病人服从情况 医疗差错医疗差错 实际剂量实际剂量 吸收吸收 分布分布 生物转化生物转化 排泄排泄 血药浓度血药浓度 被动扩散被动扩散 主动转运主动转运 靶器官、组织的药物浓度靶器官、组织的药物浓度 功能状态功能状态 结合干扰结合干扰 产生耐药性产生耐药性 药理效应药理效应 剂量、血药浓度与药理效应的关系及其影响因素剂量、血药浓度与药理效应的关系及其影响因素临床药理学绪论一一 治疗药物监测（治疗药物监测（TMDTMD）3 TDMTDM的临床指征的临床指征临床药理学绪论一一 治

12、疗药物监测（治疗药物监测（TMDTMD）4 TDMTDM的实施方法的实施方法 5 TDM的分析与处理的分析与处理临床药理学绪论二二 给药方案设计与调整给药方案设计与调整 1 给药剂量的确定给药剂量的确定维持剂量（维持剂量（D Dm m）药物到达稳态后给予的药物剂量，称为维持剂量药物到达稳态后给予的药物剂量，称为维持剂量（2 2）负荷剂量（负荷剂量（D DL L)临床上为了使药物尽快到达稳态，先给予一临床上为了使药物尽快到达稳态，先给予一 个剂量使药物迅速达到稳态水平，该个剂量使药物迅速达到稳态水平，该剂量剂量称称 为负荷剂量。为负荷剂量。临床药理学绪论二二 给药方案设计与调整给药方案设计与调整

13、 2 给药间隔时间的确定给药间隔时间的确定 给药间隔时间宜选取易于控制的时间，再给药间隔时间宜选取易于控制的时间，再 调节相应的维持剂量调节相应的维持剂量（1）t1/2 24 h的药物的药物：一般每日给药一次，给药间隔：一般每日给药一次，给药间隔小于小于t1/2，初始剂量高于初始剂量高于2倍的维持剂量。倍的维持剂量。（2）t1/2在在6 h 24 h的药物：如治疗窗较宽，给药间隔的药物：如治疗窗较宽，给药间隔通常应与药物的半衰期相当，负荷剂量大约为通常应与药物的半衰期相当，负荷剂量大约为2倍的倍的维持剂量；维持剂量；如治疗窗较窄，应降低维持剂量、缩短如治疗窗较窄，应降低维持剂量、缩短给药间隔时

14、间给药间隔时间。（3）t1/2 6 h的药物：如治疗窗较宽，采用高剂量长间的药物：如治疗窗较宽，采用高剂量长间隔的方法，隔的方法，初始剂量等于维持剂量初始剂量等于维持剂量；如治疗窗较窄，；如治疗窗较窄，建议静脉输注建议静脉输注。临床药理学绪论二二 给药方案设计与调整给药方案设计与调整 3 调整方法调整方法 （1）d临床药理学绪论二二 给药方案设计与调整给药方案设计与调整 3 调整方法调整方法 4（1）Vd临床药理学绪论二二 给药方案设计与调整给药方案设计与调整 3 调整方法调整方法 （2）临床药理学绪论第五章第五章 新药的临床研究设计要求新药的临床研究设计要求临床药理学绪论一、一、临床试验（临

15、床试验（ClinicalTrial）的概念）的概念 指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。试验药物的疗效与安全性。临床药理学绪论二、临床试验前的准备与必要条件二、临床试验前的准备与必要条件 1、进行药物临床试验必须有充分的科学依据、进行药物临床试验必须有充分的科学依据 在进行人体试验前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，应在进行

16、人体试验前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。2、临床试验用药品由申办者准备和提供，获得国家食品药品、临床试验用药品由申办者准备和提供，获得国家食品药品监督管理局药物临床研究批件监督管理局药物临床研究批件 进行临床试验前，申办者必须提供试验药物的临床前研究资料，包括进行临床试验前，申办者必须提供试验药物的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的

17、临床前资料必须符合进行处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的临床前资料必须符合进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供试验药物已完成和其它地区正在相应各期临床试验的要求，同时还应提供试验药物已完成和其它地区正在进行与临床试验有关的有效性和安全性资料。临床试验药物的制备，应当进行与临床试验有关的有效性和安全性资料。临床试验药物的制备，应当符合药品生产质量管理规范。符合药品生产质量管理规范。临床药理学绪论 3、药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行、药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要，获得医学伦理委员会批准件临床试验的需要，获得医学伦理委员会批准件 所有研

18、究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试并经过培训。临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议。协议。临床药理学绪论临床药理学绪论临床药理学绪论三、临床试验管理机构三、临床试验管理机构国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局省省/自治区自治区/直辖市食品药品监督管理局直辖市食品药品监督管理局医学伦理委员会医学伦理委员会国家药品临床研究基地国家

19、药品临床研究基地四、临床试验应遵循的文件四、临床试验应遵循的文件药品注册管理办法（药品注册管理办法（2005年年5月月1日起施行）日起施行）药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范（2003年年9月月1日起施行日起施行）化学药物临床药代动力学研究技术指导原则（化学药物临床药代动力学研究技术指导原则（2005年年3月月1日起施行）日起施行）化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（2005年年3月月1日起施行）日起施行）化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则（化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原

20、则（2005年年3月月1日起施行）日起施行）临床药理学绪论五、开展药物临床试验必须遵循的原则五、开展药物临床试验必须遵循的原则1、必须完成临床前研究，获得国家食品药品监督管理局药物临床、必须完成临床前研究，获得国家食品药品监督管理局药物临床研究批件研究批件;2、必须在国家临床研究基地进行、必须在国家临床研究基地进行;3、必须有完整的、详细的临床研究计划、必须有完整的、详细的临床研究计划;4、凡本人不能充分表达其允诺与否的如监狱中犯人、精神病患者、凡本人不能充分表达其允诺与否的如监狱中犯人、精神病患者及儿童（儿童专用药例外）等不能选为受试者及儿童（儿童专用药例外）等不能选为受试者;5、必须经基地

21、医学伦理委员会批准、必须经基地医学伦理委员会批准;6、必须是受试者志愿，且签署书面知情同意书、必须是受试者志愿，且签署书面知情同意书。临床药理学绪论六、药物临床研究分期六、药物临床研究分期 临床试验分为临床试验分为I、II、III、IV期。新药在批准上市前，应当进期。新药在批准上市前，应当进行行I、II、III期临床试验。经批准后，有些情况下可仅进行期临床试验。经批准后，有些情况下可仅进行II期和期和III期临床试验或者仅进行期临床试验或者仅进行III期临床试验。期临床试验。1、I期临床试验期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度初步的临床药理学及人体安全性

22、评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。和药代动力学，为制定给药方案提供依据。2、II期临床试验期临床试验 治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。法对照临床试验。临床药理学绪论3、III

23、期临床试验期临床试验 治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。试验。4、IV期临床试验期临床试验 新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使使用条件下的

24、药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。5、生物等效性试验、生物等效性试验 指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。临床药理学绪论七、七、期临床试验期临床试验 1、目的、目的 研究人体对新药的耐受程度，通过研究提出新药安全有效的给药方案

25、。研究人体对新药的耐受程度，通过研究提出新药安全有效的给药方案。2、内容、内容 人体耐受性试验人体耐受性试验、人体药代动力学研究、人体药代动力学研究 3、人体耐受性试验、人体耐受性试验 在新药经过详细的动物试验研究的基础上，观察人对该药的耐受程度，也在新药经过详细的动物试验研究的基础上，观察人对该药的耐受程度，也就是找出人体对新药的最大耐受性及其产生的不良反应，是人体的安全性试验就是找出人体对新药的最大耐受性及其产生的不良反应，是人体的安全性试验，为提供，为提供期临床试验时用药剂量的重要科学依据。期临床试验时用药剂量的重要科学依据。4、人体药代动力学研究、人体药代动力学研究 人体药代动力学研究

26、的目的是通过研究新药的吸收、分布及消除的规律，人体药代动力学研究的目的是通过研究新药的吸收、分布及消除的规律，为为期临床用药方案的制定提供科学的数据。期临床用药方案的制定提供科学的数据。临床药理学绪论七、七、期临床试验期临床试验1.试验目的试验目的 确定试验新药是否安全有效，与对照组比较有多大的治确定试验新药是否安全有效，与对照组比较有多大的治疗价值，通过试验确定适应症，找出最佳的治疗方案（包括疗价值，通过试验确定适应症，找出最佳的治疗方案（包括治疗剂量、给药途径、给药次数），并对不良反应及危险性治疗剂量、给药途径、给药次数），并对不良反应及危险性作出评价、提供防治方法。作出评价、提供防治方法

27、。临床药理学绪论七、七、期临床试验期临床试验2.设计原则设计原则 代表性代表性 受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规 律原则。根据药物的特点和病情轻重等选择合适病律原则。根据药物的特点和病情轻重等选择合适病 例。例。重复性重复性 试验结果准确可靠，经得起重复验证。试验结果准确可靠，经得起重复验证。随机性随机性 试验中各组病人的分配均匀，随机化，无主观成分。试验中各组病人的分配均匀，随机化，无主观成分。合理性合理性 试验设计符合专业要求与统计学要求，切实可行。试验设计符合专业要求与统计学要求，切实可行。临床药理学绪论2.设计方法设计方法对照：对

28、照组（阴性：空白、安慰剂，阳性、双模拟对照：对照组（阴性：空白、安慰剂，阳性、双模拟）平行、交叉设计平行、交叉设计随机：掷币法、随机分配表法、随机化区组法随机：掷币法、随机分配表法、随机化区组法盲法盲法：不盲：不盲、单盲、单盲、双盲、双盲、三盲、三盲安慰剂：安慰剂效应、适应症，注意事项安慰剂：安慰剂效应、适应症，注意事项 撤药撤药 多中心多中心临床药理学绪论3.受试对象受试对象选择标准选择标准 根据专业要求确定入选根据专业要求确定入选/排除标准排除标准 根据统计学要求确定入选根据统计学要求确定入选/排除标准排除标准 获得受试者知情同意书（入选标准）获得受试者知情同意书（入选标准）病例数估计病例

29、数估计 根据专业要求估计病例数根据专业要求估计病例数 根据统计学要求估计病例数根据统计学要求估计病例数 按照新药审批要求完成病例数：最低按照新药审批要求完成病例数：最低100例，避孕药的例，避孕药的II期期 临床试验应当完成至少临床试验应当完成至少100对对6个月经周期的随机对照试个月经周期的随机对照试 验验。临床药理学绪论八、人体生物利用度及生物等效性试验八、人体生物利用度及生物等效性试验1、生物利用度（、生物利用度（bioavailability,BA）指药物吸收进入血循环的程度和速度，即药物指药物吸收进入血循环的程度和速度，即药物吸收到体循环的相对量或程度。吸收到体循环的相对量或程度。2

30、、生物等效性（、生物等效性（bioequivalancy,BE）指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，以指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无统计相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无统计学意义。学意义。临床药理学绪论3、生物利用度和生物等效性评价的特点、生物利用度和生物等效性评价的特点 评价指标的不同评价指标的不同 适用的范围较窄适用的范围较窄 方法简便、易行、能大量节省试验中耗费的人力、时间和经济方法简便、易行、能大量节省试验中耗费的人力、时间和经济 使用范围有一定的限制使用范围有一定的限制 4、设计、设计受试者受试者参比制剂参比制剂给药途径、剂量给药途

31、径、剂量给药方案给药方案样本采集样本采集浓度测定浓度测定数据处理数据处理临床药理学绪论第八章第八章 妊娠期合理用药妊娠期合理用药临床药理学绪论概概 述述 妊娠及哺乳妇女本身的用药问题：妇女在妊娠期间药动学有明显变化，且随妊娠时间的延长愈加明显。妊娠及哺乳妇女因疾病需用药物防治时，除应该考虑妇女本身用药的问题外，还应考虑:孕妇用药可能影响胎儿 临产用药可能影响新生儿 乳母用药可能影响乳婴 研究妊娠及哺乳妇女的临床用药是研究优生的一个重要方面。临床药理学绪论药药 动动 学学 母体的药动学母体的药动学 胎盘的药动学胎盘的药动学 胎儿的药动学胎儿的药动学临床药理学绪论母体的药动学母体的药动学 吸收：口

32、服药物吸收减少，吸收峰值后推且偏低胃酸分泌减少，胃排空时间延长，胃肠道平滑肌张力减退，蠕动减慢减弱。呕吐。分布：药物分布容积增加妊娠期血容量约增加35-50%，血浆增加多于红细胞增加，血液稀释，体液总量平均增加8000ml.游离型药物比例增加血浆白蛋白减少，且很多蛋白结合部位被内分泌激素占据。如地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥等临床药理学绪论 生物转化：药物代谢酶的活性变化很大；从胆汁排出的药物消除减少高雌激素水平影响，使胆汁郁积 排泄：经肾排除的药物消除加快心搏出量和肾血流量增加，肾小球滤过率增加约50%，肌酐清除率也相应增加。如：注射用硫酸镁、地高辛和碳酸锂等。妊娠高血压症：肾功能受影响，药物排

33、泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积。临床药理学绪论胎盘的药动学胎盘的药动学 胎盘：母体血与胎儿血隔开的屏障 结构：羊膜、叶状绒毛膜、底蜕膜（主要转运功能部分：物质交换、生物转化、分泌某些激素，胎盘循环的部位）临床药理学绪论临床药理学绪论胎盘的药物转运胎盘的药物转运 药物经胎盘转运的方式 扩散作用、膜孔滤过、易化扩散、主动转运、胞饮作用 影响药物通过胎盘的因素 药物本身的理化性质：脂溶性；离子化的程度；分子大小；药物与蛋白的结合力和结合率 胎盘的结构、功能状态和血流量 胎盘对药物的生物转化:治疗母体疾病:泼尼松(通过胎盘失活)治疗胎儿:地赛米松(通过胎盘不失活)临床药理学绪论胎儿的药动学胎儿的药

34、动学 分布 肝内药物分布较其它器官多（60-80%血流进入肝脏）、血脑屏障较差（药物易进入中枢神经系统）、血浆蛋白含量较低（进入组织的游离型药物增多）、脂肪少（影响脂溶性药物分布）生物转化 肝脏的生物转化功能低，葡萄糖醛酸转移酶缺乏，对某些药物解毒能力差，如水杨酸盐易中毒临床药理学绪论 排泄 药物代谢物（极性大，脂溶性低）不易通过胎盘屏障，降低药物通过胎盘进入母血的速度，在胎儿体内蓄积：如地西泮的代谢物甲基地西泮易在胎儿肝脏蓄积。肾小球滤过率甚低，肾脏排泄功能差，药物及代谢物在胎儿体内停留时间较母体长，容易蓄积。临床药理学绪论药物对胎儿的不良反应药物对胎儿的不良反应 胚胎期 妊娠头3个月，生长

35、发育最活跃的时期 药物的致畸作用 胎儿期 妊娠14周出生后，除神经系统、生殖系统、牙齿外，各组织器官已经形成 药物引起胎儿不良反应 临床药理学绪论妊娠期用药分类妊娠期用药分类 A类：已证实此类药物对胎儿无不良影响 B类：动物及人体均未证实对胎儿有危害 C类：对动物及人体无充分研究，或对动物胎儿有不良影响。但对人体尚无报道 D类：可能对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的必要性超过其危害 E类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物 临床药理学绪论药物致畸的必备条件药物致畸的必备条件（1）所产生的畸形是少见的、奇特的（2）母体用药时间与胎儿器官畸形的时间相吻合（3）胎儿畸形与母体所患某些疾病之间的关系可能性

36、极小（4）文献有同样资料报道（5）动物实验证实药物与胎儿畸形有关 临床药理学绪论药物致畸表现酒精异常面容，肢体、心脏畸形反应停海豹肢畸形甲氨蝶呤脑积水，无脑儿，腭裂维生素A泌尿道畸形，骨骼异常已烯雌酚性别异化，男性睾丸发育不全，女性青春期阴道癌甲基睾丸素女胎男性化，半阴阳人抗甲状腺药甲状腺功能低下症苯妥英钠唇裂及腭裂放射性碘先天性甲状腺肿大，甲状腺功能低下可的松腭裂金刚烷胺单心室，肺不张，骨骼肌异常四环素早期：手指畸形，先天性白内障，骨发育不良后期：黄齿，珐琅质形成不全卡那霉素听力丧失氯霉素再障，灰婴综合征表表 4-1 肯定有致畸作用的药物肯定有致畸作用的药物 临床药理学绪论药物致畸表现氯丙嗪

37、脑发育不全，视网膜病变锂盐中枢神经系统，心血管发育不全非那西丁肾、骨畸形乙酰水杨酸肾畸形，中枢神经系统损害丙戊酸钠脊柱裂氟哌啶醇胎儿宫内生长停滞，卷曲趾可待因颚裂，唇裂，骨化延缓苯环利定异常面孔，髋骨脱位，脑瘫尼古丁胎儿小，颚裂，骨骼异常双香豆素颅内出血，软骨发育不良华法林小脑畸形，先天性失明链霉素、庆大霉素先天性耳聋，肾损害磺胺类、呋喃类G-6-PD缺乏者溶血性贫血、核黄疸碘苷眼球突出，棒节样足表表 4-2 可能有致畸作用的药物可能有致畸作用的药物 临床药理学绪论应用致畸性药物后应否终止妊娠？应用致畸性药物后应否终止妊娠？具有致畸性药物应用后，是否出现畸形与孕妇暴露于该药时间长短、剂量大小、

38、胎龄等均有关。与致畸的机率也有相关。例丙戊酸钠可致胎儿发生脊柱裂、小头畸形发生率增高，但暴露于丙戊酸钠的孕妇仍有约95的机会获得正常婴儿，对这些孕妇可借助超声波检查、取羊水或血生化测定，及时决定可否继续妊娠。临床药理学绪论 药物对人类的致畸作用，既不可能通过药物的分类预测，也不能可靠地通过其药理学和毒理学预测。由于种系特异性，通过动物实验来预测药物对人的致畸性的能力有限。在医药公司为药物获准上市而进行的人体临床试验中，通常不包括致畸性研究，妊娠妇女通常属于剔除对象，尤其是那些在动物实验中怀疑有致畸作用的药物。临床药理学绪论 多数已知致畸物质的致畸率非常低，所引起的综合征有时很难诊断。美国波士顿

39、大学流行病学专家Mitchell最近发表文章，呼吁FDA组织和协调有关药物致畸的临床研究，提供有效数据，为临床医师用药决策提供帮助。临床药理学绪论对胎儿和新生儿有不良影响的常用药物对胎儿和新生儿有不良影响的常用药物 中枢神经系统药物：苯巴比妥、苯妥英钠、安定、吗啡、氯丙嗪 内分泌系统药物：甲状腺素、抗甲状腺药、甲磺丁脲、氯磺丙脲 抗菌药：青霉素类、磺胺类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素 解热镇痛药：阿司匹林、吲哚美辛 维生素类：大剂量维生素A、D、E 其它：普萘洛尔、氢氯噻嗪、缩宫素临床药理学绪论孕妇用药对胎儿的不良影响孕妇用药对胎儿的不良影响 对各系统功能的影响：如中枢神经抑制药苯巴比妥 撤药

40、综合征:酒精、巴比妥类、苯二氮卓类 新生儿黄疸：药物可置换与白蛋白结合的胆红素，使其血中游离型增加 通过母体用药来防治新生儿疾病：苯巴比妥激活生物转化酶，预防新生儿高胆红素血症临床药理学绪论孕妇用药原则孕妇用药原则-1-1 尽量减少和避免药物引起胎儿不良反应 对可用可不用的药物一律不用：包括不断出现的新药（未清楚其致畸性，尤其12周内）必须用药时，应选择毒性小或不易透过胎盘的药物，用药剂量应尽可能减少；对所有育龄妇女谨慎用药；受精20天后才能确诊，故有人在知道妊娠前就已接触了有致畸作用的药物。孕妇用药后密切观察胎儿在宫内的发育情况，有问题时以便及时采取措施。临床药理学绪论孕妇用药原则孕妇用药原

41、则-2-2 注意孕妇用药的有效性和安全性 禁用或慎用对孕妇毒性明显增加的药物：四环素致死性肝病变 无味红霉素郁胆性肝炎 孕妇本身疾病用药注意剂量个体化，同时进行治疗药物监测：抗癫痫药、地高辛、锂盐 临床药理学绪论抗癫痫药抗癫痫药 妊娠期间约70%癫痫病人可病情恶化 妊娠时血药浓度下降：分布容积增加，消除增强；产后血药浓度又上升 需监测后增加用量，产后应减量 在妊娠开始，每四周测定血药水平一次，根据测定结果调整用量；产后的2-3周内每周监测一次，调整用量 以后每两周测定一次，直至药物血清水平稳定在妊娠前水平 临床药理学绪论哺乳期妇女临床用药哺乳期妇女临床用药临床药理学绪论药物从乳汁排出的特点药物

42、从乳汁排出的特点 影响药物从乳汁排出的因素：游离型药物浓度梯度：梯度越高，转运能力越强 药物的分子大小：分子越小越易转运 血浆与乳汁的pH：乳汁pH低于母体血浆，弱碱性药物分子易转运至乳汁 药物的脂溶性：乳汁中脂肪含量高于血浆，脂溶性高的药物易于转运到乳汁 从乳汁排出较高的药物：红霉素、氯霉素、卡马西平、巴比妥类、地西泮 一般情况下大部分药物可从乳汁中排出，但浓度低于乳婴治疗量，一般不会产生不良影响。临床药理学绪论表表4-4 4-4 对乳婴有明显影响的药物对乳婴有明显影响的药物药物对乳婴的影响水合氯醛乳婴昏睡地西泮对乳婴有镇静作用，肌张力减退锂盐恶心、呕吐，肢体震颤苯巴比妥乏力、嗜睡乙醇大剂量使乳婴产生酩酊状态放射性碘抑制乳婴甲状腺抗甲状腺药甲状腺功能低下四环素乳婴牙齿及骨发育畸形氯霉素骨髓抑制茶碱激动不安临床药理学绪论表表4-54-5对乳婴有轻度影响的药物对乳婴有轻度影响的药物 药物对乳婴的影响氨苄西林可致腹泻或过敏呋喃类溶血性贫血甲硝唑厌食、呕吐利福平嗜睡，腹泻异烟肼引起维生素B6缺乏口服避孕药抑制乳汁分泌，乳婴饥饿吗啡抑制呼吸中枢溴化物药疹，嗜睡临床药理学绪论2022-10-15临床药理学绪论