临床药理学胰岛素和口服降血糖药物课件.ppt

1、博学至精博学至精明德至善明德至善胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药Insulin and oral hypoglycaemic drugs糖尿病糖尿病 发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一发病率和死亡率最高的疾病之一 病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关变有关血糖的激素调节血糖的激素调节糖尿病糖尿病 分类及治疗分类及治疗1 型型(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)自身免疫性疾病自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌缺乏细胞

2、破坏，胰岛素分泌缺乏治疗：治疗：胰岛素胰岛素糖尿病糖尿病2 型型(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)细胞功能低下，细胞功能低下，胰岛素胰岛素相对缺乏相对缺乏、胰岛胰岛素抵抗素抵抗妊娠糖尿病妊娠糖尿病其他型糖尿病其他型糖尿病2型糖尿病型糖尿病糖尿病的治疗方法糖尿病的治疗方法 2型：型：控制饮食控制饮食 运动治疗运动治疗 药物治疗：药物治疗：口服降糖药和胰岛素口服降糖药和胰岛素 第一节第一节 胰岛素胰岛素(insulin)是胰腺是胰腺细胞分泌的一种激素细胞分泌的一种激素 药用胰岛素是由猪、牛胰腺提取药用胰岛素是由猪、牛胰腺提取 我国于我国于

3、1965年首次在世界上人工合成具有生物活年首次在世界上人工合成具有生物活性的结晶牛胰岛素性的结晶牛胰岛素人胰岛素的结构人胰岛素的结构胰岛素的发展史胰岛素的发展史体内过程体内过程 口服口服在胃肠道内易被消化酶在胃肠道内易被消化酶破坏破坏，故要，故要注射给药注射给药，皮下注射吸收快皮下注射吸收快 代谢迅速，但代谢迅速，但作用可维持几小时作用可维持几小时 主要在肝、肾灭活主要在肝、肾灭活 谷胱甘肽转氨酶、蛋白水解酶谷胱甘肽转氨酶、蛋白水解酶 为延长胰岛素作用时间，用碱性蛋白质与之结合，为延长胰岛素作用时间，用碱性蛋白质与之结合，再加入微量锌使之稳定制成中、长效制剂再加入微量锌使之稳定制成中、长效制剂

4、 中、长效制剂为混悬剂，不可静脉注射中、长效制剂为混悬剂，不可静脉注射胰岛素吸收较快的部位胰岛素吸收较快的部位分类分类 速效速效胰岛素胰岛素：正规胰岛素。溶解度高；可静脉注：正规胰岛素。溶解度高；可静脉注射；皮下注射起效快、作用时间短。射；皮下注射起效快、作用时间短。中效中效胰岛素胰岛素：低精蛋白锌胰岛素、珠蛋白胰岛素：低精蛋白锌胰岛素、珠蛋白胰岛素 长效长效胰岛素胰岛素：精蛋白锌胰岛素。作用维持时间长，：精蛋白锌胰岛素。作用维持时间长，但不能静脉给药但不能静脉给药 单组分胰岛素单组分胰岛素：纯度大于：纯度大于99%胰岛素吸入剂胰岛素吸入剂-研发尚在进行中研发尚在进行中胰岛素分泌与胰岛素分泌与

5、2424小时血糖配合默契小时血糖配合默契2型糖尿病患者胰岛素分泌曲线型糖尿病患者胰岛素分泌曲线最理想的治疗方法最理想的治疗方法完全模拟正常人的胰岛素分泌完全模拟正常人的胰岛素分泌餐时胰岛素餐时胰岛素看家本领看家本领控制餐后血糖，控制餐后血糖，需要更快、更强、作用时间短需要更快、更强、作用时间短基础胰岛素基础胰岛素看家本领看家本领控制空腹及餐间血糖，控制空腹及餐间血糖，需要平稳、作用时间长需要平稳、作用时间长短效胰岛素短效胰岛素提供餐时胰岛素提供餐时胰岛素中长效胰岛素中长效胰岛素提供基础胰岛素提供基础胰岛素预混胰岛素预混胰岛素 30%短效短效 70%中效中效药理作用药理作用 脂肪代谢脂肪代谢：促

6、进脂肪合成，抑制其分解，减少游离促进脂肪合成，抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成脂肪酸和酮体的生成 对糖代谢的影响对糖代谢的影响：增加葡萄糖转运，加速葡萄糖的增加葡萄糖转运，加速葡萄糖的降解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分降解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分解和异生解和异生 对蛋白质对蛋白质、核酸代谢的影响：、核酸代谢的影响：增加氨基酸的转运，增加氨基酸的转运，促进蛋白质和核酸的合成，抑制蛋白质的降解促进蛋白质和核酸的合成，抑制蛋白质的降解药理作用药理作用 钾离子转运：钾离子转运：激活激活Na+-K+-ATP酶，酶，K+内流内流增加，胞内增加，胞内K+浓度增加。浓度增加。应

7、用：应用：临床上常将葡萄糖、胰岛素及氯化临床上常将葡萄糖、胰岛素及氯化钾制成极化液（钾制成极化液（GIK）静脉滴注，用以纠）静脉滴注，用以纠正细胞内缺钾正细胞内缺钾 加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流作用机制作用机制注射用普通胰岛素的临床应用注射用普通胰岛素的临床应用 IDDM-胰岛素依赖型糖尿病 非胰岛素依赖型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者 糖尿病发生各种急性或严重并发症 -如：酮症酸中毒或者非酮症性高渗昏迷 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病 细胞内缺钾者 IDDM(胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病)2型糖尿

8、病经饮食控制或用口服降糖药型糖尿病经饮食控制或用口服降糖药未能控制者未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒、高渗性非酮症性昏迷）酸中毒、高渗性非酮症性昏迷）酮症酸中毒酮症酸中毒 缺乏胰岛素缺乏胰岛素肝脏生成的肝脏生成的葡萄糖不能葡萄糖不能进入组织，只进入组织，只存在于血管存在于血管组织分解组织分解脂肪供能，脂肪供能，产生副产产生副产品酮体品酮体血糖和酮体血糖和酮体进入尿液进入尿液渗透性利尿渗透性利尿低血容量性休克低血容量性休克糖尿病发生各种急性或严重并发症糖尿病发生各种急性或严重并发症 酮症酸中毒：酮症酸中毒：立即给予足量的胰岛素，纠正水、电解

9、质、紊乱立即给予足量的胰岛素，纠正水、电解质、紊乱和去除诱因。和去除诱因。高渗性非酮症性糖尿病昏迷高渗性非酮症性糖尿病昏迷 纠正高血糖、高深状态及酸中毒、适当补钾，但纠正高血糖、高深状态及酸中毒、适当补钾，但不宜贸然使用大剂量胰岛素，以免血糖下降太快，不宜贸然使用大剂量胰岛素，以免血糖下降太快，细胞外液中水分向高渗的细胞内转移，导致或加细胞外液中水分向高渗的细胞内转移，导致或加重水肿重水肿 合并重度感染、消耗性疾病、高热、合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病注射用普通胰岛素的临床应用注射用普通胰岛素的临床应用细胞内缺钾者细胞内缺钾者 常规

10、极化波（常规极化波（G-I-K）组成：组成：用用普通胰岛素普通胰岛素10U和和10%氯化钾氯化钾10ml加入加入10%葡萄葡萄糖糖液液500ml中静脉滴注。每日中静脉滴注。每日1次，次，714日为日为1个疗程。个疗程。镁极化液（镁极化液（G-I-K-M）组成组成 用用普通胰岛素普通胰岛素10U和和10%氯化钾氯化钾10ml及及10%硫酸镁硫酸镁1020ml加入加入10%葡萄糖葡萄糖液液500ml中静脉滴注中静脉滴注 强化极化液强化极化液用用普通胰岛素普通胰岛素10U和和10%氯化钾氯化钾10ml及及L-门冬氨酸钾镁门冬氨酸钾镁（L-PMA）20ml加入加入5%10%葡萄糖葡萄糖液液300500

11、ml中静中静脉滴注脉滴注 不良反应不良反应 低血糖反应低血糖反应 变态反应变态反应 胰岛素抵抗胰岛素抵抗（1）急性性）急性性（2）慢性型）慢性型 脂肪萎缩或增生脂肪萎缩或增生 替他：替他：体重增加，屈光不正，胰岛素水肿体重增加，屈光不正，胰岛素水肿低血糖反应低血糖反应什么是低血糖什么是低血糖低血糖有哪些表现低血糖有哪些表现低血糖反应低血糖反应低血糖反应低血糖反应如何避免低血糖反应如何避免低血糖反应过敏反应过敏反应原因原因1.来自动物与人的胰岛素结构差异所致来自动物与人的胰岛素结构差异所致2.制剂纯度较低，杂质所致制剂纯度较低，杂质所致胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（insulin resistance

12、）胰岛素抵抗胰岛素抵抗（1）急性型：）急性型：常由于并发感染、创伤、手术、情绪常由于并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态所致。此时血中抗胰岛素物质增激动等应激状态所致。此时血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时，血中大量游离脂肪酸和多，或因酮症酸中毒时，血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用（2）慢性型：）慢性型：系指每日需用系指每日需用200U以上的胰岛素并以上的胰岛素并且无并发症者。且无并发症者。脂肪萎缩脂肪萎缩第二节第二节 口服降糖药口服降糖药（Oral hypoglycemic agents）p促胰岛素分泌药物促胰岛素分泌药物-磺酰

13、脲类磺酰脲类p胰岛素增敏药胰岛素增敏药-罗格列酮罗格列酮p双胍类双胍类(biguanides)-二甲双胍二甲双胍p葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂-阿卡波糖阿卡波糖p胰淀粉样多肽类似物及醛糖还原酶抑制剂胰淀粉样多肽类似物及醛糖还原酶抑制剂第二节第二节 口服降糖药口服降糖药（Oral hypoglycemic agents）p促胰岛素分泌药物促胰岛素分泌药物 -代表药物：代表药物：磺酰脲类磺酰脲类磺酰脲类磺酰脲类非磺酰脲类非磺酰脲类胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1激动剂和二肽基肽酶抑制剂激动剂和二肽基肽酶抑制剂磺酰脲类磺酰脲类(sulfonylureas)促进胰岛素分泌促进胰岛素分泌磺酰脲类磺酰

14、脲类(sulfonylureas)第一代第一代甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代第二代格列本脲格列本脲(glibenclamide)，优降糖，优降糖格列吡嗪格列吡嗪(glipizide)格列美脲格列美脲(glimepiride)第三代第三代格列齐特格列齐特(gliclazipe)，达美康，达美康药理作用及作用机制药理作用及作用机制 降血糖作用降血糖作用：降低正常人血糖，对胰岛功能尚存降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，但对的病人有效，但对I I型糖尿病病人及切除胰腺的病型糖尿病病人及切除胰腺的病人则无效人则无效

15、对水排泄的影响对水排泄的影响 氯磺丙脲有抗利尿作用氯磺丙脲有抗利尿作用 对凝血功能的影响（第三代）对凝血功能的影响（第三代）格列齐特格列齐特能使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成能使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成 胰岛素的分泌过程磺酰脲类药物降糖机制磺酰脲类药物降糖机制ATP敏感性钾通道敏感性钾通道降糖作用机制降糖作用机制 刺激胰岛刺激胰岛细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素 增加胰岛素与靶组织的结合能力增加胰岛素与靶组织的结合能力 增加胰岛细胞对葡萄糖的敏感性增加胰岛细胞对葡萄糖的敏感性 激活糖原合成酶和激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂肪酰转移酶磷酸甘油脂肪酰转移酶磺酰脲类药物磺酰脲类药物磺酰

16、脲受体磺酰脲受体阻断阻断ATP敏感钾通道敏感钾通道钾外流钾外流膜去极化膜去极化电压依赖性电压依赖性开放钙通道开放钙通道钙内流增加钙内流增加胰岛素释放胰岛素释放体内过程体内过程 吸收吸收：在胃肠道吸收迅速而完全在胃肠道吸收迅速而完全 分布分布：血浆蛋白结合率高血浆蛋白结合率高 代谢代谢：在肝内氧化成羟基化合物在肝内氧化成羟基化合物 排泄排泄：从尿中排出从尿中排出 氯磺丙脲部分以原形由肾小管分泌排出氯磺丙脲部分以原形由肾小管分泌排出临床应用临床应用 用于用于胰岛功能尚存胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者。病且单用饮食控制无效者。尿崩症：格列本脲，尿崩症：格列

17、本脲，氯磺丙脲氯磺丙脲不良反应不良反应 常见不良反应为胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻常见不良反应为胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻，皮肤过敏，嗜睡，眩晕，神经痛皮肤过敏，嗜睡，眩晕，神经痛 肝损害，肝损害，以以氯磺丙脲氯磺丙脲多见多见 较严重的不良反应为较严重的不良反应为持久性的低血糖症持久性的低血糖症，常因药物过量所，常因药物过量所致致 非磺酰脲类促胰岛素分泌剂非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 瑞格列奈（瑞格列奈（repaglinide，诺和龙），诺和龙）那格列奈（那格列奈（nateglinide）美格列奈（美格列奈（meglitinide）餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂正常胰岛素分泌曲线正常胰岛素分泌曲线2型

18、糖尿病患者的胰岛素分泌曲线型糖尿病患者的胰岛素分泌曲线瑞格列奈（瑞格列奈（repaglinide）餐时血糖调节药餐时血糖调节药 模仿胰岛素的生理性分泌模仿胰岛素的生理性分泌 降糖机制：降糖机制：通过与通过与细胞上的特异性受体结合，促进与受体细胞上的特异性受体结合，促进与受体耦联的耦联的KATP关闭关闭，抑制钾离子从，抑制钾离子从细胞外流，使细胞膜去细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖性钙通道，使钙离子进入胞内，促极化，从而开放电压依赖性钙通道，使钙离子进入胞内，促进储存的胰岛素释放进储存的胰岛素释放 特点：特点：速效！速效！适用于适用于2型糖尿病患者型糖尿病患者胰岛素增敏药胰岛素增敏药p

19、 噻唑烷酮类化合物噻唑烷酮类化合物p 双胍类双胍类p其他胰岛素增敏剂其他胰岛素增敏剂胰岛素增敏药胰岛素增敏药 噻唑烷酮类化合物噻唑烷酮类化合物 罗格列酮罗格列酮（rosiglitazone）吡格列酮（吡格列酮（pioglitazone）曲格列酮（曲格列酮（troglitazone）环格列酮（环格列酮（ciglitazone）恩格列酮（恩格列酮（englitazone）作用机制作用机制 竞争性激活过氧化物酶增殖受体竞争性激活过氧化物酶增殖受体（PPAR ）,调节胰岛素反应性基调节胰岛素反应性基因的转录因的转录增加脂肪细胞总量增加脂肪细胞总量增强胰岛素信号传递增强胰岛素信号传递降低脂肪细胞瘦素和肿

20、瘤坏死因子降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子的表达的表达改善胰岛改善胰岛细胞功能细胞功能增加基础葡萄糖的摄取和转运增加基础葡萄糖的摄取和转运抑制血管内皮细胞抑制血管内皮细胞VEGF介导的血管增生反应介导的血管增生反应药理作用药理作用 改善胰岛素抵抗、降低高血糖改善胰岛素抵抗、降低高血糖 改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱 对对2型糖尿病血管并发症的防治作用型糖尿病血管并发症的防治作用 改善胰岛改善胰岛B细胞功能细胞功能临床应用临床应用 用于治疗胰岛素抵抗和用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病型糖尿病【不良反应不良反应】体重增加和水肿 嗜睡，血液稀释，肌肉和骨骼痛，头痛，恶心、呕吐、腹泻，上呼吸道感染。双胍

21、类双胍类 甲福明（甲福明（metformin，二甲双胍），二甲双胍）苯乙福明（苯乙福明（phenformine，苯乙双胍，降糖，苯乙双胍，降糖灵）灵）甲福明作用机制示意图甲福明作用机制示意图药理作用及作用机制药理作用及作用机制 促进促进外周组织（肌肉等）外周组织（肌肉等）摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵解增强，促进组织对葡萄糖的利用解增强，促进组织对葡萄糖的利用 降低肠道对葡萄糖的吸收及抑制肝脏糖原异生降低肠道对葡萄糖的吸收及抑制肝脏糖原异生 抑制胰高血糖素的释放抑制胰高血糖素的释放特点特点：不依赖于胰岛功能的完整性不依赖于胰岛功能的完整性 对正常人无降血糖作用对正常人

22、无降血糖作用临床应用临床应用轻症糖尿病，尤适用于肥胖及单用饮食控轻症糖尿病，尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者制无效者不良反应不良反应 乳酸性酸血症、酮血症乳酸性酸血症、酮血症 食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻、低血食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻、低血糖等糖等葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（阿卡波糖（acarbose）葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 降糖机制：降糖机制：在小肠上皮刷状缘于糖类竞争水解糖类的在小肠上皮刷状缘于糖类竞争水解糖类的 -糖苷水解酶糖苷水解酶，从而减慢糖类水解及产生葡萄糖的速度并，从而减慢糖类水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收延缓葡萄糖的吸收 单独应用或与其

23、他降糖药合用单独应用或与其他降糖药合用常用口服降糖药的作用部位常用口服降糖药的作用部位大纲大纲1.胰岛素胰岛素 胰岛素的药理作用、作用机制及临床应用胰岛素的药理作用、作用机制及临床应用2.口服降血糖药口服降血糖药（1）胰岛素增敏剂罗格列酮的药理作用及临床应用）胰岛素增敏剂罗格列酮的药理作用及临床应用（2）磺酰脲类的药理作用及临床应用）磺酰脲类的药理作用及临床应用（3）双胍类的药理作用及临床应用）双胍类的药理作用及临床应用（4）阿卡波糖的药理作用及临床应用）阿卡波糖的药理作用及临床应用Questions 简述磺酰脲类口服降血糖药的药理作简述磺酰脲类口服降血糖药的药理作用及作用机制？用及作用机制？胰岛素的临床应用胰岛素的临床应用 试述胰岛素的不良反应与注意事项试述胰岛素的不良反应与注意事项Thank you