脂质体阿霉素的药代学研究和临床优势培训课件.ppt

1、本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。目录多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的主要争议与探讨本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。目录多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。优秀的药物输送系统（DDS）脂质体脂质体具有类似生物膜的结构主要成分是磷脂，磷脂分子

2、中磷酸基团具有亲水性，碳氢链具有非极性脂质体直径分布0.02510um磷脂磷脂磷脂双分子层磷脂双分子层脂质体脂质体本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。粒径粒径90 nm多柔比星多柔比星聚乙二醇（聚乙二醇（PEGPEG）磷脂双分子层磷脂双分子层 阻止血浆蛋白调理素接近脂质体 逃避体内单核细胞吞噬系统的捕获聚乙二醇化脂质体阿霉素结构本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。聚乙二醇化修饰的意义Allen TM.Liposomes:opportunities in drug delive

3、ry.Drugs.1997;54(suppl 4):8-14Gabizon A.Liposomal anthracyclines.Hematol Oncol Clin North Am.1994,8:431-450Martin FJ.Pegylated liposomal doxorubicin:scientific rationale and preclinical pharmacology.Oncology.1997;11(suppl 11):11-20Amantea MA,Forrest A,Northfelt DW.et al.Population pharmacokinetics a

4、nd pharmacodynamics of pegylated-liposomal doxorubicin in patients with AIDs-related Kaposis sarcoma.Clin Pharmacol Ther.1997;61:301-311普通脂质体多柔比星 聚乙二醇化脂质体（多美素）结构特点 常规脂质体 平均粒径180nm 聚乙二醇表面修饰的脂质体 平均粒径100nm药代特点 被网状内皮系统摄取 血浆半衰期短 在血液循环中稳定性差 不具有肿瘤组织靶向性 不被网状内皮系统摄取 血浆半衰期长：55小时 在血液循环中稳定性高，将近98%以脂质体包裹形式存在 具有肿瘤

5、组织靶向性 本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。聚乙二醇化脂质体体内循环途径脂质体阿霉素在血浆中以脂质体形式存在，24h后出现曲线分离EPR效应：增强的滞留和储纳效应本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。多美素能向肿瘤组织靶向性富集正常血管内皮肿瘤组织血管内皮Hashizume et al,Am J Path 156,1363(2000)正常血管内皮细胞间隙只有正常血管内皮细胞间隙只有2-8 nm肿瘤新生血管内皮筛孔肿瘤新生血管内皮筛孔400-500 nm多美素多美素不容易进入

6、心脏组织！不容易进入心脏组织！本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。静脉注射90 min后，脂质体阿霉素开始明显在肿瘤组织血管周边富集。Hashizume et al,Am J Path 156,1363(2000)注射后90 min未注射PLD刚注射PLD脂质体阿霉素能向肿瘤组织靶向性富集本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。组织分布：肿瘤组织最高，其次为肝、肾、脾、心脏、肺等，在骨髓中分布最少脂质体阿霉素向肿瘤组织靶向性富集Hashizume et al,Am J Path

7、156,1363(2000)本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。脂质体阿霉素与传统阿霉素药代不同 临床研究*Gabizon et al.Cancer Res.1994:987-92.脂质体阿霉素 vs.多柔比星;N=7,单次注射,50mg/m2长循环，第一长循环，第一相的半衰期为相的半衰期为1-3小时，第二相的半衰期为小时，第二相的半衰期为30-90小时。小时。较小的分布容积和较大较小的分布容积和较大的的AUC，50 mg/m2后的曲线下面积大约是同剂量游离药的后的曲线下面积大约是同剂量游离药的300倍。倍。肿瘤靶向性肿瘤靶向性：33

8、%的脂质体阿霉素在肿瘤部位聚集的脂质体阿霉素在肿瘤部位聚集在在人人Kaposis肉瘤部位释放的盐酸多柔比星是相同剂量盐酸多柔比星的肉瘤部位释放的盐酸多柔比星是相同剂量盐酸多柔比星的5.211.4倍。倍。脂质体阿霉素脂质体阿霉素在人体内的药在人体内的药-时曲线时曲线*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。多美素药代动力学特点长循环，T1/2为70小时多美素平均粒径90 nm，EPR效应93%98%的多柔比星在血浆中以脂质体形式存在本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。目录多美素结构

9、及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。传统阿霉素影响临床使用的因素心脏毒性终身累计剂量、不可逆的、致死性的骨髓抑制影响化疗剂量、FN脱发女性患者的化疗意愿恶心呕吐影响依从性本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。蒽环类药物的终身累计剂量蒽蒽环类药物环类药物最大累积剂量最大累积剂量阿霉素（阿霉素（ADM）450 mg/m2（放射或合并用药，（放射或合并用药，350-400 mg/m2）表

10、阿霉素（表阿霉素（EPI）900mg/m2（用过（用过ADM，500 mg/m2）柔红霉素（柔红霉素（DNR）600 mg/m2去甲氧柔红霉素（去甲氧柔红霉素（IDA）93 mg/m2阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACM）2000mg（用过用过ADM 800mg）米托蒽醌（米托蒽醌（MIT）160 mg/m2（用过（用过ADM等药物，等药物，120 mg/m2）Expert Opin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。多美素不受终身累计剂量限制脂质体阿霉素的累积剂量超过2000m

11、g/m2Median cumulative doxorubicin dose was more than 2,220 mg/m2 for MC versus 480 mg/m2 for AC(P.0001,HR,5.04).Seven patients continue to receive PLD after a median of 1680 mg/m2(11802460 mg/m2)1.Gerald Batist et al。Journal of Clinical Oncology,Vol 19,No 5(March 1),2001:pp 1444-14542.Annals of Onco

12、logy，Feb 13，2007本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Am J Cardiol 2013;112:1980-1984；脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016）2013年的一篇meta分析：1979-2011年的18项研究49017例癌症报告中22815例接受过传统蒽环类药物治疗的患者，随访的中位时间为中位时间为9年年对于可以获得长期生存的患者，需要更加关注蒽环药物远期心脏毒性对于可以获得长期生存的患者，需要更加关注蒽环药物远期心脏毒性新型蒽环类药物新型蒽环类药物聚乙二醇脂质体阿霉素，不失为一种更

13、好的选择聚乙二醇脂质体阿霉素，不失为一种更好的选择关注传统蒽环类药物的远期心脏毒性本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。累积剂量 接受过放射治疗年轻或老年患者 糖尿病患者 高血压患者 非常瘦或非常胖的患者合并症蒽环心脏毒性高危风险因素five to six fold increased risk of cardio toxicity compared with patients with no risk factor.Am J Car diol 2013;112:1980 1984本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模

14、仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。脂质体阿霉素的心脏毒性 脂质体阿霉素治疗的患者发生心脏事件的风险显著低于普通多柔比星脂质体阿霉素治疗的患者发生心脏事件的风险显著低于普通多柔比星组（组（HR=3.16HR=3.16，P0.001P450mg/m2450mg/m2时，脂质体阿霉素组的患者发生心脏事件的风时，脂质体阿霉素组的患者发生心脏事件的风险并未增加险并未增加1.2016欧洲心脏毒性防治指南2.OBrien et al.Ann Oncol.2004;15:440-449.本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。多美素降低其他不良反应

15、Annals of Oncology 15:440449,2004本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。目录多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。多美素多美素 研发历程研发历程2004 建成脂质体药物研发实验室，完成处方研究建成脂质体药物研发实验室，完成处方研究2005 进行中试生产进行中试生产2006 建立符合建立符合GMP标准的生产车间标准的生产车间2007 临床注册临

16、床注册2008 取得临床批件取得临床批件2010 完成临床研究完成临床研究2010 向向SFDA提交注册申请提交注册申请 2011 取得生产批件取得生产批件(2011.9)多美素多美素做好药做好药 为中国为中国8 8年研发历程年研发历程本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。聚乙二醇聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙二硬脂酰磷脂酰乙醇胺醇胺(PEG-DSPE)(PEG-DSPE)氢化磷脂（氢化磷脂（HSPCHSPC）胆固醇（胆固醇（CHCH）做好药做好药 为中国为中国多美素多美素 处方组成处方组成本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，

17、请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。多美素多美素 处方组成处方组成做好药做好药 为中国为中国多美素多美素楷莱楷莱ItemsLot#1Lot#2Lot#3Lot#ALot#BLot#CmPEG-DSPE3.013.013.003.173.392.55HSPC9.509.389.519.999.658.63Cholesterol2.973.163.163.103.213.15Encapsulation Efficiency(%)99.4598.3498.3498.8398.7598.73Total Ammonium Sulfate(mmol/L)5.484.824.994.924.815

18、.36Ammonium Sulfate in Aqueous Core(mmol/L)5.234.484.794.714.565.33处方组成：多美素处方组成：多美素VS.VS.楷莱楷莱本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。产品多美素楷莱里葆多立幸热原影响临床用药安全，在动物实验中每千克给药剂量越大，说明其热原越低，安全性越好按家兔体重每1千克注射2.8ml按家兔体重每1千克注射1.1ml按家兔体重每1千克注射0.85ml按家兔体重每1千克注射1.1ml粒径 影响着脂质体药物的体内行为，正常组织血管内皮细胞间隙2nm-6nm，肿瘤区域毛

19、细血管内皮细胞 间隙400-500nm。脂质体的粒径要求小于200nm，才能有效向肿瘤区富集。平均粒径为90nm，最大粒径不会超190nm平均粒径为90nm，最大粒径不会超过190nm平均粒径为300nm，最大粒径不会超过500nm90%粒径不得大于500nm残留溶剂残留溶剂的不同反映了制备工艺的优劣，制备工艺越高，残留溶剂种类越少乙醇乙醇、异丙醇乙醇、叔丁醇乙醇保质期36个月18个月24个月24个月顶尖工艺-多美素具有更高的质控标准本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1.杨莉斌，沈静，胡荣.抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响.华

20、西药学杂志；2007,22（4）2.脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识粒径200nm粒径200nm多美素多美素最先进的滤膜挤出制备技术，粒径更均一，平最先进的滤膜挤出制备技术，粒径更均一，平均粒径为均粒径为90nm，最大粒径不大于，最大粒径不大于190nm差异化优势一：先进工艺确保最佳粒径，实现靶向缓释粒径过大：脂质体易被体内单核巨噬细胞清除粒径过小：达不到靶向富集，降低毒副反应的目的本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。010203040110100100010000Volume(%)D iam eter(nm)S

21、 tatistics G raph(1 m easurem ents)M ean w ith M ax-M in error bar多美素最先进的滤膜挤出制备技术传统制备工艺纳米微滤膜氮气加压平均粒90nm，最大不超过190nm的脂质体90%粒径不大于300nm，最大不超500nm的脂质体薄膜摇振法 超声波震荡法反相蒸发法 有机溶剂注射法 清洁剂透析法 国内其他品牌采用的制备方法多美素采用的方法滤膜挤出制备工艺多美素平均粒径多美素平均粒径90 nm，最大粒径不超过，最大粒径不超过190 nm，分布均一，分布均一本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站

22、或本人删除。热原热原反应冷颤、高热、出汗、昏晕、呕吐等症状，高热时体温可达40，严重者甚至可休克。尤其是在老龄患者，免疫力降低者，肾功能不全、高血压者，在静脉滴注给药过程中更容易出现热原反应差异化优势二：热原控制最严格，降低热原引起的不良反应多美素的热原控制标准为2.8ml/kg，楷莱为1.1ml/kg，而其他国产品牌只有0.85ml/kg，多美素临床应用更安全 输液反应2326例原因分析 曹双全,河北医科大学附属哈励逊国际和平医院本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。多美素与同类竞品的优势分析效期与质量效期与质量多美素效期最长，为36

23、个月，其他同类产品只有24个月单一残留溶剂差异化优势三：差异化优势四：进口原材料进口原材料磷脂与PEG由德国进口本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。差异化优势五：生物等效与临床等效生物等效与临床等效1.多美素经严格的临床试验证实与原研产品疗效一致，其他同类产品未验证2.经临床研究验证，不良反应可耐受，疗效可实现临床满意本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。多美素 生物等效试验研究设计采用随机、双盲、交叉对照研究设计试验药物受试药（A)：多美素；参比药（B)：楷莱研究目的1）药动

24、学参数对比2）临床用药安全性及初步疗效评价受试患者26例铂类化疗失败的晚期乳腺癌、卵巢癌患者剂量50 mg/m2给药方式用250ml 5%葡萄糖注射液稀释后，静脉滴注1小时以上洗脱期28天本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验 有效性 对乳腺癌和卵巢癌治疗效果显著，给药2次后，疾病控制率为91%药代 DOX-Lip、DOX-Free、DOX-OL两种产品具有相同的药代动力学行为 安全性 在临床试验过程中没有出现楷莱未报道的不良反应，安全性良好，肿瘤受试者可耐受 多美素临床试验本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿

25、模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。多美素多美素 vs.vs.楷莱楷莱多美素临床药代对比盐酸多柔比星总量在血中的药-时曲线游离盐酸多柔比星在血中的药-时曲线多美素多美素 vs.vs.楷莱楷莱多柔比星醇在血中的药-时曲线多美素多美素 vs.vs.楷莱楷莱本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。不良反应发生率骨髓抑制多美素临床安全性评价多美素（A）vs.楷莱（B)级别IIIIIIIVTotal(%)白细胞A5(21.7)8(34.7)1(4.35)1(4.35)65.22B9(34.6)6(23.1)3(11.5)069.23中性粒细胞

26、A4(17.4)7(30.4)1(4.35)1(4.35)56.52B7(26.9)3(11.5)2(7.69)2(7.69)53.85血小板A01(4.5)004.35B3(11.5)1(3.85)1(3.85)019.23血红蛋白A4(17.4)5(21.7)1(4.35)043.48B10(38.5)5(19.2)1(3.85)061.54本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。非血液不良反应发生率多美素（A）vs.楷莱（B)(1):轻度;(2):中度;(3):重度ABSeverityM(1)M(2)S(3)Total%M(1)M(

27、2)S(3)Total%呼吸道感染呼吸道感染01014.3120311.5尿道感染尿道感染10014.301013.85发烧发烧0000001013.85口腔疱疹口腔疱疹0000010013.85皮疹皮疹030313.000113.85皮肤色素皮肤色素11028.7300311.5滴注反应滴注反应10014.3511027.69本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。多美素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床研究高玉环高玉环1 1 朱军朱军2 2 宋玉琴宋玉琴2 2 薛宏伟薛宏伟3 3 金洁金洁4 4 侯明侯明

28、5 5 邵宗鸿邵宗鸿6 61河北医科大学第四医院血液内科河北医科大学第四医院血液内科2北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科3青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科4浙江大学医学院附属第一医院血液科浙江大学医学院附属第一医院血液科5山东大学齐鲁医院血液科山东大学齐鲁医院血液科6天津医科大学总医院血液肿瘤科天津医科大学总医院血液肿瘤科本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。编号参研中心研究者入组病例结束治疗病例1北京大学肿瘤医院朱军30262青岛大学医学院附属医院薛宏伟14

29、143山东大学齐鲁医院侯明884河北医科大学第四医院高玉环63465浙江省中医院周郁鸿116浙江大学医学院附属第一医院金洁14147大连医科大学附属一院118大连医科大学附属二院449天津医科大学总医院邵宗鸿43总计140117本次统计四个中心，本次统计四个中心，94例病例的研究数据例病例的研究数据本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。朱军临床研究结果朱军临床研究结果u85例有疗效评估记录患者的ORR达85.9%u按患者化疗方案分层分析方案CR/CRuPRPDn%n%n%CDOP（N=25）1456.0%416.0%728.0%RCDO

30、P（N=60）4575.0%1016.7%58.3%RCDOP（N=85）5969.4%1416.5%1214.1%本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。不良反应不良反应例数（例数（9494例）例）n n%中性粒细胞计数降低中性粒细胞计数降低7074.5%FN77.4%滴注反应滴注反应44.3%黏膜炎黏膜炎33.2%骨髓抑制：骨髓抑制：41例（43.6%）出现了3/4级中性粒细胞计数降低，2例患者退出研究不良反应不良反应本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。不良反应不良反应例次（

31、例次（490个周期）个周期）1级级2级级3级级4级级中性粒细胞中性粒细胞计数降低计数降低367.3%7114.5%5010.2%193.9%FN81.6%滴注反应滴注反应40.8%黏膜炎黏膜炎30.6%10.2%骨髓抑制：490个化疗周期中仅有20个化疗周期治疗延迟不良反应不良反应本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。顶尖工艺顶尖工艺多美素先进的滤膜挤出制备工艺，粒径更均一全球最高的热原控制标准，是原研药品热原控制标准的2.54倍，是国内同类产品的3.3倍生物等效生物等效国内第一家与原研产品进行生物等效性试验的多柔比星脂质体多美素与原研

32、药品临床疗效相当，安全性良好质量最高质量最高最长保质期36个月进口原材料单一残留本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。目录多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。v 心脏毒性等不良反应：心脏毒性等不良反应：脂质体阿霉素脂质体阿霉素 普通阿霉素普通阿霉素 ！v 客观疗效客观疗效 脂质体阿霉素脂质体阿霉素 普通阿霉素普通阿霉素？脂质体阿霉素与普通阿霉素换算脂质体阿霉素与普通阿霉素

33、换算？本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。肿瘤组织肝脏血浆皮肤鼠人瘤模型脂质体阿霉素在肿瘤中的浓度是阿霉素的14倍（11 vs 0.8 mg/kg）肝脏、皮肤脂质体存在蓄积本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。试验概况目标患者：目标患者：95例，初治晚期或转移性软组织肉瘤患者化疗方案：化疗方案：PLD：50mg/m2,4周重复一次，共6周期；多柔比星：75mg/m2,3周重复一次，共

34、6周期。Eur J Cancer,2001,37(7):870-7本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床缓解率相当Eur J Cancer,2001,37(7):870本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床疗效相似中位中位TTP PLD组：组：65天天 多柔比星组：多柔比星组：82天天中位中位OS PLD组：组：320天天 多柔比星组：多柔比星组：246天天Eur J Cancer,2001,37(7):870-7本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿

35、；如有不当之处，请联系网站或本人删除。高玉环高玉环1 1 朱军朱军2 2 宋玉琴宋玉琴2 2 薛宏伟薛宏伟3 3 金洁金洁4 4 侯明侯明5 5 邵宗鸿邵宗鸿6 61河北医科大学第四医院血液内科河北医科大学第四医院血液内科2北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科3青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科4浙江大学医学院附属第一医院血液科浙江大学医学院附属第一医院血液科5山东大学齐鲁医院血液科山东大学齐鲁医院血液科6天津医科大学总医院血液肿瘤科天津医科大学总医院血液肿瘤科本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；

36、如有不当之处，请联系网站或本人删除。无平行对照、开放、上市后临床研究多中心，计划入组300例方案：多美素：25mg/m2，IV d1；（传统阿霉素剂量为50 mg/m2）环磷酰胺：750mg/m2，IV d1；长春新碱：1.4mg/m2（最大2mg），IV d1；泼尼松：100mg/d，PO d1-d5；利妥昔单抗：375mg/m2，IV d0；主要研究终点：总有效率（ORR）、无进展生存期（PFS）次要研究终点：评估CDOPR方案的治疗毒性本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。u85例有疗效评估记录患者的ORR达85.9%u按患者化疗

37、方案分层分析方案CR/CRuPRPDn%n%n%CDOP（N=25）1456.0%416.0%728.0%RCDOP（N=60）4575.0%1016.7%58.3%RCDOP（N=85）5969.4%1416.5%1214.1%本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。发表年份2002200620152002作者Martino R 等Zaja F等Oki Y等Coiffier B等高玉环、朱军等病例数33例30例80例202例（202 VS.197）85例年龄中位69（60-75）60-80岁中位62.5（18-80）方案（PLD剂量）C

38、COP（30mg/m2）R-CCOP（30mg/m2）R-CCOP（40mg/m2）R-CHOP VS.CHOP（ADM 50mg/m2）RCDOP（25mg/m2)疗效ORR64%76%86%82%VS.69%85.9%CR49%59%78%76%VS.63%69.4%EFS1年 45%2年 65.5%5年 52%2年 57%VS.38%OS1年 55%2年 68.5%5年 70%2年 70%VS.57%安全性中性粒细胞计数降低79%3/4级为64%89%3/4级为86%3/4级为39%74.5%3/4级为43.6%FN6%-13%7.4%黏膜炎3%3%-3.2%手足综合症0013%0心脏毒

39、性03%3-5级 17%47%未出现本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。小结 多美素具有被动靶向性，延长半衰期 多美素较传统阿霉素降低心脏毒性，不受剂量限制 多美素提高患者依从性 多美素与传统阿霉素换算系数为可能介于1/2-2/3之间 还需更多研究予以验证本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。目录多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素在临床中的争议与探讨多美素在妇瘤及乳腺癌的推广本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，

40、请联系网站或本人删除。2009年马斯平销售年会年马斯平销售年会乳腺癌乳腺癌基于客情的销售模式基于客情的销售模式本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。乳腺癌治疗现状1.降低临床分期降低临床分期2.提高保乳率提高保乳率3.选择敏感化疗方案选择敏感化疗方案4.pCR提高远期生存提高远期生存消灭微小残留，降低复发风险，消灭微小残留，降低复发风险，提高远期生存提高远期生存平衡疗效与毒性，提高生活质量平衡疗效与毒性，提高生活质量本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。制约多美素在乳腺癌应用及上

41、量的因素1.新辅助范畴：新辅助范畴：全国范围开展新辅助的比例低，患者全国范围开展新辅助的比例低，患者少少 医生对脂质体阿霉素在新辅助的应用不了解医生对脂质体阿霉素在新辅助的应用不了解2.辅助辅助治疗：治疗：缺少必要的循证证据缺少必要的循证证据 专家认为表柔比星或吡柔比星足以应对临床对心脏安全的需要专家认为表柔比星或吡柔比星足以应对临床对心脏安全的需要 价格是表柔或吡柔的价格是表柔或吡柔的N倍倍3.复发治疗：复发治疗：蒽环累积剂量接近最大剂量蒽环累积剂量接近最大剂量 联合用药为主，联合用药为主，PLD指南推荐单指南推荐单药药 患者质量不高，影响疗效患者质量不高，影响疗效4.PLD在乳腺癌的学术声

42、音小，大专家产品代言人缺失，在乳腺癌的学术声音小，大专家产品代言人缺失，PLD与阿与阿霉素换算关系不明确霉素换算关系不明确本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1.1.抢占新辅助患者：抢占新辅助患者：高高pCPpCP给患者带来远期获益给患者带来远期获益 借助刘运江教授临床结果，宣传多美素在新辅助的应用借助刘运江教授临床结果，宣传多美素在新辅助的应用2 2.切入辅助治疗：切入辅助治疗：继续宣传传统阿霉素的远期心脏毒性以及表柔与多柔心脏毒性相似继续宣传传统阿霉素的远期心脏毒性以及表柔与多柔心脏毒性相似 提供台湾关于提供台湾关于PLDPLD在

43、乳腺癌辅助治疗的研究在乳腺癌辅助治疗的研究3.3.复发治疗：复发治疗：提供提供PLDPLD累积剂量的研究累积剂量的研究 解读解读PLDPLD在之前使用阿霉素的患者中应用的研究在之前使用阿霉素的患者中应用的研究 提供联合用药的研究提供联合用药的研究 选择初次复发的患者选择初次复发的患者4.4.提供提供PLDPLD在在Her2Her2乳腺癌及三阴性乳腺癌的治疗研究乳腺癌及三阴性乳腺癌的治疗研究5.5.专家圈构建：专家圈构建：以医学项目撬动大专家的合作，借助项目启动会造势，辅以病例讨论会和科室会以医学项目撬动大专家的合作，借助项目启动会造势，辅以病例讨论会和科室会解决实际用药问题解决实际用药问题 借

44、助省级专家宣传借助省级专家宣传PLDPLD在乳腺癌领域的应用在乳腺癌领域的应用 借助宋振川剂量爬坡试验解决换算问题借助宋振川剂量爬坡试验解决换算问题如何解决制约乳腺上量的关键本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。PLD联合CPM序贯紫杉醇：pCR率有显著意义Breast Cancer Res Treat:2015乳腺 pCRn (%)95%CI乳腺和腋窝 pCRn(%)95%CI达到PCR16（32%）19.546.7%12(24%)12.135.8%未达到PCR34（68%）38（76%）备择假设（HA）认为若本实验研究pCR18%，

45、化疗方案将有显著意义临床试验：PCR结果汇总本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。方案疗效参考文献PLD+紫杉醇 3周方案PLD:35mg/m2 PTX:175mg/m2,ORR 71%pCR 8%H.Gogas et al.Annals of Oncology 13:17371742,2002PLD:15 mg/m2,2 w *4PTX:80 mg/m2,1 w*8ORR:74%pCR：18%Anti-Cancer Drugs 2008,19:733737PLD+吉西他滨+多西他赛ORR 74%pCR 16%Artioli Grazi

46、a et al.ANTICANCER RESEARCH 30:3817-3822(2010)PLD+顺铂+氟尿嘧啶ORR 75.5%pCR 7%炎性乳癌 pCR 33%Rosalba Torrisi et al.The Breast 20(2011):34-38 PLD 35mg/m2CTX 600 mg/m2 3*4序贯DOC 100mg/m2 3*4pCR19%三阴性pCR43%HER-2阳性pCR30%Acta Oncol.2014 Oct;53(10):1440-5PLD 35 mg/m2 CTX 600 mg/m2 4w*4序贯 PTX 80 mg/m2 12w乳腺pCR32%乳腺腋

47、窝pCR24%保乳手术率26%-58.7%Breast Cancer Res Treat.2015 Jun;151(3):597-606老年、易发心脏毒性的高危乳腺癌证据支撑：新辅助治疗 高pCR本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n=180期浸润性乳腺癌年龄 2876岁入组时间2002-2008年，随访到2015年PLD 25-35mg/m2环磷酰胺环磷酰胺 600mg/m25-FLU 600mg/m2(n=112)PLD 25-35mg/m2环磷酰胺环磷酰胺 600mg/m2(n=57)PLD 25-35mg/m2(n=8)主要研

48、究终点：DFSin vivo 30:159-164(2016)证据支撑：辅助治疗本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。远期疗效与传统蒽环相当in vivo 30:159-164(2016)本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。试验结果：不良反应最常见的不良反应为骨髓抑制，但3/4度发生率仅为7.2%手足综合症常见，发生率为27.8%，但3度仅为1.7%没有观察到心脏毒性in vivo 30:159-164(2016)本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有

49、不当之处，请联系网站或本人删除。方案疗效参考文献老年乳腺癌老年乳腺癌PLD：30mg/m2环磷酰胺：500mg/m23w*6消化道反应发生率低，脱发发生率低；一般毒性集中在1级、2级，无4级不良反应事件；治疗6个周期后LVEF值与基线值无显著差异。Critical Reviews in Oncology/Hematology 67(2008)133138HER-2阳性PLD 35 mg/m2+C600mg/m2 q21d曲妥珠单抗 2 mg/kg 12w心脏毒性18.6%4.2%第8周期LVEF下降(5.6%versus 2.1%;P=0.0014).Ann Oncol.2012 Jul;23

50、(7):1780-8.doi:10.1093/annonc/mdr519三阴性乳腺癌评估PEG基础方案及NON-PEG基础方案比较RFS(HR=0.86,95%CI=0.43-1.73,p=0.678)OS(HR=0.86,95%CI=0.41-1.79,p=0.692)低G3-4 粒细胞降低(25%vs.41.6%,;p=0.054)高手足综合症(16.3%vs.4.4%,;p=0.010).Anticancer Res.2014 Dec;34(12):7319-26证据支撑：PLD在乳腺癌辅助治疗中的研究本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或