非他汀类降脂药的临床应用评价课件.ppt

1、非他汀类降脂药的临床应用评价l属水溶性维生素属水溶性维生素l剂量大（超过作为维生素用途），剂量大（超过作为维生素用途），能明显调节血脂代谢能明显调节血脂代谢l二十世纪五十年代，烟酸就作调脂二十世纪五十年代，烟酸就作调脂药物用于临床药物用于临床l目前仍然是临床常用的四大类调脂目前仍然是临床常用的四大类调脂药物之一药物之一 l抑制脂肪组织内甘油三酯酶活性抑制脂肪组织内甘油三酯酶活性l减少游离脂肪酸释放减少游离脂肪酸释放l抑制肝脏合成抑制肝脏合成TG，l抑制抑制VLDL合成合成l减少减少Apo B合成合成l促进促进VLDL的分解代谢的分解代谢l增强脂蛋白脂酶（增强脂蛋白脂酶（LPL）活性的作用，）活

2、性的作用，促进血浆促进血浆TG的水解的水解l作用机制？作用机制？l减少减少Apo AI分解代谢分解代谢l与与TG降低有关降低有关lVLDL向向LDL的转化减少的转化减少 抑制肝脏合成抑制肝脏合成VLDL 并促进并促进VLDL分解分解l烟酸能在辅酶烟酸能在辅酶A（CoA）的作用下与）的作用下与甘氨酸合成烟尿酸，从而阻碍肝细甘氨酸合成烟尿酸，从而阻碍肝细胞利用胞利用CoA合成胆固醇。合成胆固醇。l主要作用主要作用降低降低LDL-C 525%降低降低TG 2050%升高升高HDL-C 1535%l副作用副作用:面部发红、高糖血症、高尿面部发红、高糖血症、高尿酸血症、酸血症、上消化道不适、肝毒性。上消

3、化道不适、肝毒性。l禁忌证：肝脏疾病、严重痛风、消禁忌证：肝脏疾病、严重痛风、消化性溃疡。化性溃疡。已证实的治疗益处已证实的治疗益处l减少主要冠脉事件减少主要冠脉事件l可能降低总死亡率可能降低总死亡率l不良反应太常见不良反应太常见l病人耐受性差病人耐受性差l改变剂型有可能减少不良反改变剂型有可能减少不良反应发生率应发生率药物剂型药物剂型 Drug Form Dose Range立即释放立即释放 Immediate release1.53 g (crystalline)延长释放延长释放 Extended release12 g 持续释放持续释放 Sustained release12 g+12+

4、2+1+273Placebo13+20128761500 mg qhsPlacebo2000 mg qhs1000 mg qhsDose0103TC404141n+4+22+18HDL-C012814215TGLDL-CMean Percent Change From Baseline to Week 16*Lipid Response to NIASPAN Therapy*Mean percent change from baseline for all NIASPAN doses was significantly different(P 0.05)from placebo for all

5、 lipid variables shown.n=number of patients at baseline.NIASPAN package insert.Miami Fla:Kos Pharmaceuticals,Inc.;2003.Davis,PhD.The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes(FIELD)Trial增强脂蛋白脂酶（LPL）活性的作用，促进血浆TG的水解1000 mg qhs对以TG升高及以TG升高为主的混合型血脂异常的患者可选贝特类药53 g (crystalline)剂量大（超过作为维生素用途

6、），能明显调节血脂代谢Davis,PhD.减少Apo AI分解代谢N Engl J Med 1997 Aug 7;337(6):418-9在抗衰老作用和治疗免疫性疾病方面有独特作用。入选前，大部分患者(95.HATS:Percent Change in Stenosis目前仍然是临床常用的四大类调脂药物之一纤维芳酸类（贝特类）Dose,mg 500 1000 1500 2000 Placebo3025201510 5 010%15%*22%*26%*5%Change From BaselineNIASPANPlacebo*P 0.05 vs placebo.n=number of patien

7、ts enrolled.NIASPAN package insert.Miami,Fla:Kos Pharmaceuticals,Inc.;2003.Dose,mg 500 1000 1500 2000 Placebo (n=87)(n=44)-1.0-1.0-0.5-0.50.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.5%*P=0.16 for comparison with placebo;P3倍倍3%1%CK2倍倍3%4%尿酸升高尿酸升高18%15Zhao XQ et al.Am J Cardiol 2004;93:

8、307Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol(ARBITER)2降低胆固醇对动脉生物学影响的调查降低胆固醇对动脉生物学影响的调查2 2Taylor AJ,Sullenberger LE,Lee HJ et al.Circulation 2004;l随机、双盲、安慰剂对照研究随机、双盲、安慰剂对照研究l受试者：受试者：167167名冠心病患者名冠心病患者l患者患者HDL-C45 mg/dLHDL-C45 mg/dLlLDL-CLDL-C平均基线水平平均基线水平8

9、9892020 mg/dL mg/dL（100 mg/dL200mg/dL),肝功能异常的高脂血症患者或使用他汀类药和/或贝特类药物后出现肝损害的患者肾损害的高脂血症患者51g,3次/dTC 下降18%、n=number of patients enrolled.FIELD Study Investigators.烟酸能在辅酶A（CoA）的作用下与甘氨酸合成烟尿酸，从而阻碍肝细胞利用CoA合成胆固醇。消胆胺 Cholestyramine416 g05)from placebo for all lipid variables shown.贝特类调脂作用机制（三）还可以升高Apo-A1。安慰剂组：

10、1年时CIMT增加0.044 0.011 mm（P0.001）ER烟酸组：1年时CIMT增加0.014 0.011 mm(P=0.23).l对于确诊对于确诊CHDCHD合并低合并低HDL-CHDL-C患者患者,在长期应用他汀的基础上在长期应用他汀的基础上,加用加用缓释烟酸治疗可以延缓动脉粥样缓释烟酸治疗可以延缓动脉粥样硬化的进展硬化的进展.l氯贝特氯贝特(clofibrate)，安妥明，安妥明l吉非贝齐（吉非贝齐（gemfibrozil），诺衡），诺衡l非诺贝特非诺贝特(fenofibrate)，力平之，力平之l苯扎贝特苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他，阿贝他l益多酯（益多酯（eto

11、fylline clofibrate),多利酯多利酯l利贝特（利贝特（lifibrate)，降脂新，降脂新l辛普贝特（辛普贝特（ciprofibate）l增强增强脂蛋白酯酶的活性。脂蛋白酯酶的活性。从转录水平诱导脂蛋白酯酶表达。从转录水平诱导脂蛋白酯酶表达。促进促进VLDLVLDL、CMCM、IDLIDL等富含等富含TGTG的脂蛋的脂蛋白颗粒中甘油三酯的水解。白颗粒中甘油三酯的水解。抑制肝细胞载脂蛋白抑制肝细胞载脂蛋白C-C-（ApoC-ApoC-）基因的转录。基因的转录。l抑制肝脏合成甘油三酯。抑制肝脏合成甘油三酯。抑制脂肪组织的激素敏感性酯酶，以抑制脂肪组织的激素敏感性酯酶，以减少游离脂肪

12、酸的生成。减少游离脂肪酸的生成。减少肝脏中减少肝脏中VLDLVLDL的合成与分泌的合成与分泌 。l增加高密度脂蛋白合成。增加高密度脂蛋白合成。促进胆固醇逆转运。促进胆固醇逆转运。激活激活PPARPPAR，诱导肝细胞载脂蛋白，诱导肝细胞载脂蛋白A-A-(ApoA-)(ApoA-)和载脂蛋白和载脂蛋白A-(ApoA-)A-(ApoA-)基因的表达。基因的表达。l主要作用主要作用降低降低LDL-C 520%(TG正常者正常者)可能升高可能升高LDL-C(TG升高者升高者)降低降低TG 2050%升高升高HDL-C 1020%l副作用副作用:消化不良、胆石症、肌病消化不良、胆石症、肌病l禁忌证禁忌证:

13、严重肾病或肝病严重肾病或肝病已证实的治疗益处已证实的治疗益处l减慢冠脉病变的进展减慢冠脉病变的进展l减少主要冠脉事件减少主要冠脉事件副作用:面部发红、高糖血症、高尿酸血症、上消化道不适、肝毒性。Libby P,et al.减少肠内胆固醇向肝脏输送抑制肝细胞载脂蛋白C-（ApoC-）基因的转录。消除跟腱黄瘤作用居调脂药首位*Mean percent change from baseline for all NIASPAN doses was significantly different(P 0.吉非贝齐（gemfibrozil），诺衡Miami Fla:Kos Pharmaceuticals,

14、Inc.HATS:Percent Change in StenosisLancet 2005,e-publication November 14n=number of patients enrolled.为什么烟酸在临床应用不广泛？*Median percent change;*p2.26mmol/L(200mg/dL),TC 5.2mmol/L(200mg/dL),首选首选,单一用。单一用。v型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症即家族性异常即家族性异常脂蛋白血症（脂蛋白血症（FB）。）。特点：（特点：（1）VLDL升高（升高（VLDL）；（）；（2）IDL升高；（升高；（3）LDL低；（低；（4）H

15、DL低。低。贝特类能有效地降低贝特类能有效地降低FB患者的患者的TG和和TC浓度浓度,，主要是降低主要是降低VLDL-C和和IDL-C，并升高原本偏，并升高原本偏低的低的HDL-C水平。水平。l混合型高脂蛋白血症混合型高脂蛋白血症 其特点为：其特点为：TC和和TG均升高；表现为均升高；表现为VLDL-C、LDL-C浓度增高，浓度增高，sLDL增多，增多，HDL-C降降低。低。贝特类能有效地降低血浆贝特类能有效地降低血浆TC、TG和和VLDL-C浓度，升高浓度，升高HDL-C水平。也可中度降低水平。也可中度降低LDL-C水平及水平及sLDL颗粒。颗粒。FIELD Study Investigat

16、ors.Lancet 2005,e-publication November 149,795 PatientsFenofibrate 200 mg/day,n=4,895Placebo,n=4,900 Average Follow-up:5 Yearsand 500CHD EventsFIELD Study Investigators.Lancet 2005,e-publication November 145-year double blind,placebo controlled study against a background of usual care,including the

17、option to add other lipid-modifying therapies-11.4%-12.0%5.1%-28.6%-30-25-20-15-10-50510TCLDL-CHDL-CTGPercentage ChangeFrom Baseline After 4 Months(corrected for placebo effect)Lipid Effects of Fenofibrate After 4 Months-11%-19%-20-18-16-14-12-10-8-6-4-20CHD EventsCHD EventsRelative Risk,%PrimaryEnd

18、 PointPrimary End Point Adjusted for New Lipid Lowering TherapyPrimary End Point:CHD Events(Non fatal MI+CHD Death)HR=0.8995%CI=(0.80 0.99)p=0.035NNT 70PlaceboFenofibrateYears from randomisationCumulative risk(%)0123456051015Placebo490047624586441942572340750Fenofibrate 489547714604446943072370775l贝

19、特类药能明显地降低贝特类药能明显地降低TG、升高、升高HDL-C浓度，浓度，也能降低也能降低TC或或LDL-Cl对以对以TGTG升高及以升高及以TGTG升高为主的混合型血脂异常升高为主的混合型血脂异常的患者可选贝特类药的患者可选贝特类药l长期服用贝特类药能延缓冠状动脉粥样硬化病长期服用贝特类药能延缓冠状动脉粥样硬化病变的进展，降低冠心病事件发生的危险性。变的进展，降低冠心病事件发生的危险性。l贝特类药物降低冠心病死亡率和总死亡率仍需贝特类药物降低冠心病死亡率和总死亡率仍需更多的临床试验证实。更多的临床试验证实。l依折麦布分布在小肠刷状依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收缘并在此抑制胆固

20、醇吸收（NPC1L1）l导致导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除血液内的胆固醇清除l依折麦布抑制全部肠内胆依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的固醇吸收的 54%l不影响胆酸、不影响胆酸、TG和脂溶和脂溶性维生素的吸收性维生素的吸收照片提供者Harry R.Davis,PhD.同位素标记的依折麦布同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘局限在小肠刷状缘胆固醇胆固醇肠内腔肠内腔刷状缘刷状缘肠上皮细胞肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来，胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理在肠上皮细胞内处理双重抑制针对胆固醇的两个来源

21、双重抑制针对胆固醇的两个来源强效降低强效降低LDL-C血浆胆固醇水平血浆胆固醇水平 取决于取决于合成和吸收两方面合成和吸收两方面*Median percent change;*p400mg/dL)已证实的治疗益处已证实的治疗益处l减少主要冠脉事件减少主要冠脉事件l减少冠心病死亡率减少冠心病死亡率l化学名：阿魏酰甲烷化学名：阿魏酰甲烷l英文名：英文名：TurmericTurmericl分子式：分子式：C C2121H H2020O O6 6R1HOOOROH2OCHOCH3 3OCHOCH3 31.降血脂降血脂2.清除氧自由基，抑制清除氧自由基，抑制OX-LDL形成形成3.遏制遏制AS斑块中斑块

22、中ICAM-1表达（内皮细表达（内皮细胞粘附分子）胞粘附分子）4.抗脂质过氧化、及抗炎作用抗脂质过氧化、及抗炎作用5.抗血拴、保护内皮细胞抗血拴、保护内皮细胞l每天每天300300毫克的脂可平可以使：毫克的脂可平可以使：TC TC 下降下降18%18%、LDL-C LDL-C 下降下降25%25%、HDL-C HDL-C 升高升高9%9%、TG TG 下降下降36%36%、还可以升高还可以升高Apo-A1Apo-A1。1.1.100mg/100mg/次，次，3 3次次/日日2.2.混合型高脂血症患者，以甘油三酯增高混合型高脂血症患者，以甘油三酯增高为主的患者为主的患者3.3.肝功能异常的高脂血

23、症患者或使用他汀肝功能异常的高脂血症患者或使用他汀类药和类药和/或贝特类药物后出现肝损害的或贝特类药物后出现肝损害的患者肾损害的高脂血症患者患者肾损害的高脂血症患者l 主要为二十碳戊烯酸主要为二十碳戊烯酸(EPA(EPA，C20:5n-3)C20:5n-3)和二和二十二碳已烯酸十二碳已烯酸(DHA(DHA，C22:6n-3)C22:6n-3)，二者为海鱼，二者为海鱼油的主要成分，制剂为其乙酯。油的主要成分，制剂为其乙酯。l主要的作用：降低主要的作用：降低 TG TG 和稍升高和稍升高HDL-C,HDL-C,对对TCTC和和LDL-CLDL-C无影响。当用量为无影响。当用量为2-4g/d2-4g

24、/d时，可使时，可使TGTG下降下降25%30%25%30%。主要用于高甘油三酯血症；可。主要用于高甘油三酯血症；可以与贝特类合用治疗严重高甘油三酯血症，以与贝特类合用治疗严重高甘油三酯血症，也可与他汀类合用治疗混合型高脂血症。也可与他汀类合用治疗混合型高脂血症。Ezetimibe 10 mg依折麦布（益适纯）三期临床研究单药治疗的结果:疗效还可以升高Apo-A1。ATP III 对烟酸的评价（一）苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他100mg/次，3次/日Mean Percent Change From Baseline to Week 16*苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他

25、ER烟酸组：1年时CIMT增加0.依折麦布（益适纯）三期临床研究单药治疗的结果:疗效Eur J Clin Invest,1997;27(4):285Ou J et al.Ezetimibe 10 mgJ Lipid Res 1989 Nov;30(11):1703-10Baumstark MW,et al.目前仍然是临床常用的四大类调脂药物之一贝特类调脂药适应证（三）降低LDL-C 525%TG 下降36%、促进VLDL、CM、IDL等富含TG的脂蛋白颗粒中甘油三酯的水解。HDL-Atherosclerosis Treatment Study.1977年作为降脂药首先在美国上市。HDL-C 升

26、高9%、l心肌梗死后患者经心肌梗死后患者经3.53.5年观察年观察,接受接受n-3n-3脂肪酸组脂肪酸组(800mg/d),(800mg/d),较对照组全因死亡危险降低较对照组全因死亡危险降低20%,20%,冠心冠心病死亡危险降低病死亡危险降低30%,30%,猝死危险减少猝死危险减少45%45%（GISSI GISSI studystudy，19991999）。l不良反应少见，约有不良反应少见，约有2%2%3%3%服药后出现恶心、消化不服药后出现恶心、消化不良、腹胀、便秘；少数病例出现转氨酶或良、腹胀、便秘；少数病例出现转氨酶或CKCK轻度升高。轻度升高。l与他汀类或其他降脂药合用时，无不良药

27、物相互作用。与他汀类或其他降脂药合用时，无不良药物相互作用。ln-3n-3脂肪酸制剂脂肪酸制剂(多烯酸乙酯多烯酸乙酯)中的中的EPA+DHAEPA+DHA含量应大于含量应大于70%70%，否则达不到临床调脂效果。，否则达不到临床调脂效果。n-3n-3脂肪酸制剂的常脂肪酸制剂的常用剂量为用剂量为,0.51g,3,0.51g,3次次/d/d l辅酶辅酶Al黄连素黄连素l其他中药其他中药l虽然他汀类是目前最效强降胆固醇药，但许虽然他汀类是目前最效强降胆固醇药，但许多非他汀类降脂药也具有良好的降脂作用多非他汀类降脂药也具有良好的降脂作用l烟酸和贝特类降具有独特的调脂作用，在临烟酸和贝特类降具有独特的调

28、脂作用，在临床上有其应有的地位床上有其应有的地位l非他汀类与他汀类联合应用很可能是一种较非他汀类与他汀类联合应用很可能是一种较好的降脂治疗方案好的降脂治疗方案ER烟酸组：1年时CIMT增加0.安慰剂与ER烟酸组治疗前后CIMT变化比较普罗布考的主要药理作用Miami,Fla:Kos Pharmaceuticals,Inc.HDL-C 升高9%、丙丁酚加速肝外组织胆固醇的清除烟酸能在辅酶A（CoA）的作用下与甘氨酸合成烟尿酸，从而阻碍肝细胞利用CoA合成胆固醇。激活PPAR，诱导肝细胞载脂蛋白A-(ApoA-)和载脂蛋白A-(ApoA-)基因的表达。为什么烟酸在临床应用不广泛？依折麦布（益适纯）三期临床研究单药治疗的结果:疗效降低TG 2050%1977年作为降脂药首先在美国上市。吉非贝齐（gemfibrozil），诺衡辛普贝特（ciprofibate）减少Apo AI分解代谢N Engl J Med.Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol(ARBITER)2NIASPAN package insert.依折麦布 10 mg(n=1234)