巴韦林在临床抗病毒治疗中的重要作用解析课件.ppt

1、1.McHutchison JG et al.N Engl J Med.1998:1485-1492.2.Lindsay K et al.Hepatology.2001:395-403.3.徐道振,等.中华传染病杂志.2004;22:221.4.Fried MW,et al.N Engl J Med.2002;347(13):975-82.5.Manns MP,et al.Lancet.2001;358(9286):958-65.6.Zeuzem S,et al.J Hepatol.2005;43(2):250-7.治愈率(%)134466010203040506070普通干扰素1998年1普

2、通干扰素+利巴韦林2002年4派罗欣+利巴韦林2005年680派罗欣2004年34225PEG-IFN-2b(12KD)2001年2PEG-IFN-2b(12KD)+利巴韦林2001554单药治疗方案联合治疗方案997名经派罗欣单药治疗或联合利巴韦林治疗后，达到SVR的患者，历经5年的长期随访，仅有8例在平均2年后HCV RNA转为阳性，且不排除他们属于再次感染的可能性。0204060随访期间病毒维持阴性的患者比例(%)80100总体单药治疗99.2%99.2%98.8%100%人数=997 163 666 75 9398.9%联合治疗联合治疗ALT正常患者单药或联合治疗HIVHCV共感染患者

3、 Adapted from Ferenci P,et al.Viral Hep Rev 1999;5:229701st dose1428 dayslog HCV RNAMaintenance phaseDetection limitInhibition ofviral replicationImmune system eliminationof infected cells2448 weeksInduction phaseAPCAPCCTLNKNKLymphocyteTh hB cellPIFNIFN直接抑制病毒复制RNA聚合酶将聚合酶将RTP（三磷酸盐）错误插入后，导致（三磷酸盐）错误插入后

4、，导致RNA链合成提前中链合成提前中止从而抑制了病毒复制。止从而抑制了病毒复制。竞争性抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶利巴韦林磷酸化后产物（利巴韦林磷酸化后产物（RMP）是单磷酸次黄嘌呤脱氢酶）是单磷酸次黄嘌呤脱氢酶(IMPDH)的竞的竞争性抑制剂，它可以导致病毒争性抑制剂，它可以导致病毒RNA合成所需合成所需GTP的耗竭，从而部分抑制的耗竭，从而部分抑制HCV病毒复制病毒复制免疫调节利巴韦林可以使利巴韦林可以使Th1/Th2平衡转向平衡转向Th1反应优势，有利于病毒的清除反应优势，有利于病毒的清除诱导丙肝病毒的变异利巴韦林的致死性诱变作用降低了病毒的免疫逃避和对抗抗病毒压力的利巴韦林的致死性诱变作用

5、降低了病毒的免疫逃避和对抗抗病毒压力的能力，从而增强了能力，从而增强了IFN的作用的作用56%29%患者比例(%)0102030405060708090100 n=224 453 224 453 132 313SVR复发派罗欣 180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天派罗欣 180g/周51%19%所有患者治疗48周69%59%EOTEOT：疗程结束时HCV RNA为阴性Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007Shiffman,EASL 2003疗程中途停药疗程中途停药24周内周内依从性依从性80%020406080100SVR(%)

6、917533u 对患者采用适当的起始剂量u 疗程中尽可能维持足量用药如果患者对此剂量无法耐受则建议小幅度减量使用细胞生长因子维持利巴韦林用量*与派罗欣联合使用（COPEGUS处方说明）*与佩乐能联合使用（Rebetol处方说明）随访随访随访佩乐能 1.5 g/kg/周+利巴韦林按体重给药(800-1400mg/天)佩乐能 1.0 g/kg/周+利巴韦林按体重给药(800-1400mg/天)派罗欣 180 g/周+利巴韦林1000-1200 mg基因基因1型，初治患者型，初治患者n=2880设盲治疗组设盲治疗组非盲治疗组http:/www.schering-01020304085-105 kg1

7、4%40-65 kg75-85 kg65-75 kg105-125 kg8001200140010001200100018%22%34%11%2、IDEAL研究佩乐能组和派罗欣组的利巴韦林剂量调整方案不同3、EPO（促红素）的使用时机不同40 65 kg65 75 kg75 85 kg85 105 kg105 125 kg80010001000100010001200120012001200140012.3202515.413.311.815.415.415.413.31614.114.114.111.413.311.211.49.611.4051015202530 4周时的利巴韦林血药浓度和

8、SVR相关研究设计：Peginterferon-2b(1.5 g/kg/week)+利巴韦林(800-1200 mg/day);n22,G1 48周,G2/3 24周RBV的浓度（分界值为2 mg/L）和SVR有显著相关性Maynard M,et al.EASL 2007.Abstract 619.SVR*(%)4周时周时RBV血药浓度血药浓度(mg/L)2.434周时周时RBV的血药浓度的血药浓度(mg/L)206502040608010033506805SVR*(%)2 22715702040608010086P=.05P=.03n=n=*Measured through quantita

9、tive PCR.200 mg200 mg200 mg1000 mg83%400 mg1000 mg71%400 mg600 mg60%6585 kg1000 mg4065 kg800 mg85105kg1200 mg105125kg1400 mg 75 kg1200 mg600 mg体重利巴韦林起始剂量 利巴韦林首次减量标准600 mg75%800 mg80%600 mg50%首次减量之后利巴韦林剂量起始剂量的百分比(%)IDEAL研究佩乐能组和派罗欣组的利巴韦林起始剂量不同EPO（促红素）的使用时机不同01020304085-105 kg14%40-65 kg75-85 kg65-75 k

10、g105-125 kg6001000100060060080018%22%34%11%40 65 kg65 75 kg75 85 kg85 105 kg105 125 kg600600800600800600100060060010009.215159.210.69.410.612.39.2887.111.87.19.59.585.74.85.7051015202530体重分层体重分层佩乐能组佩乐能组派罗欣派罗欣 组组2组组RBV剂量差异剂量差异mg/kgmg/kgmg%50 kg12120-60 kg10100-70 kg11.58.62.9+34%80 kg107.52.5+34%90 k

11、g11.26.74.5+67%100 kg106.04.0+67%110 kg9.15.53.6+65%120 kg8.45.03.4+68%67%36%69%65%52%010203040506070n=4利巴韦林累计剂量的水平利巴韦林累计剂量的水平(13-48周周)变化趋势变化趋势P=0.0103 97%8097%6080%60%总体总体146*4516211Reddy K et al.EASL 13-48周的利巴韦林累积剂量对基因1型患者SVR的影响010203040506021%10%SVR率30%22%复发率Jacobson IM，Hepatology.2007 Oct;46(4):

12、982-90 010203040506041%38%40%SVR率SVR（%）基线基线治疗过程治疗过程复发HCV RNA阴性阴性HCV RNA水平水平检测限Strader D,et al.Hepatology 2004;39:1147；Farci P,et al.PNAS 2002;99:3081u EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性；u 复发：疗程结束时HCV RNA为阴性，随访结束时转为阳性；u SVR：随访结束时HCV RNA为阴性。疗程结束疗程结束随访随访随访结束随访结束复发率=(EOT率SVR率)EOT率0102030405060佩乐能1.5 g/kg+利巴韦林(800-1400 mg)佩乐能1.0 g/kg+利巴韦林(800-1400 mg)派罗欣 180 g+利巴韦林(1000-1200 mg)41%38%40%SVR率率24%20%32%复发率复发率 起始足量起始足量 争取保量争取保量 全程使用全程使用 小幅度减量小幅度减量C.提高SVR率的同时也提高了复发率A.极有可能由于复发而无法获得SVRB.可以有效降低复发率，提高SVR率D.降低复发率的同时也降低了SVR率C.提高SVR率的同时也提高了复发率A.极有可能由于复发而无法获得SVRB.可以有效降低复发率，提高SVR率D.降低复发率的同时也降低了SVR率