氯吡格雷在冠心病中的应用及药物相互作用-课件.ppt

1、氯吡格雷在冠心病中的应用及药物相互作用_孙福成内内 容容氯吡格雷临床应用；氯吡格雷临床应用；氯吡格雷药物相互作用；氯吡格雷药物相互作用；新型抗血小板药物简介；新型抗血小板药物简介；20112011年年ACC/AHAACC/AHA关于关于UA/NSTEMIUA/NSTEMI指南解读；指南解读；目前问题；目前问题；2009 Focused Updates:ACC/AHA 2009 Focused Updates:ACC/AHA Guidelines for PCIGuidelines for PCISTEMISTEMI非直接非直接PCIPCI者者如果患者已经接受溶栓治疗，并且已经开始服如果患者已经

2、接受溶栓治疗，并且已经开始服用氯吡格雷，则继续服用氯吡格雷治疗；用氯吡格雷，则继续服用氯吡格雷治疗；如果患者接受溶栓治疗，但是没有接受噻吩吡如果患者接受溶栓治疗，但是没有接受噻吩吡啶类药物，则给予氯吡格雷啶类药物，则给予氯吡格雷300mg300mg或或600mg600mg负荷，负荷，然后维持；然后维持；如果没有接受溶栓治疗，应该给予氯吡格雷如果没有接受溶栓治疗，应该给予氯吡格雷300-600mg300-600mg；或者如果计划进行；或者如果计划进行PCIPCI治疗，应该治疗，应该及时服用普拉格雷及时服用普拉格雷60mg60mg，最迟不晚于介入治疗，最迟不晚于介入治疗后后1 1小时；小时；噻吩吡

3、啶类药物在噻吩吡啶类药物在PCIPCI中的使用中的使用噻吩吡啶类药物的使用时间如下噻吩吡啶类药物的使用时间如下ACSACS患者接受支架植入（患者接受支架植入（BMS BMS 或或DESDES）时）时clopidogrel 75 mg/dclopidogrel 75 mg/d，或，或prasugrel 10mg/d,prasugrel 10mg/d,至少至少12 12 个月个月;如果噻吩吡啶类药物引起出血风险明显高于治如果噻吩吡啶类药物引起出血风险明显高于治疗益处时，可以提前停药；疗益处时，可以提前停药；噻吩吡啶用药噻吩吡啶用药如果患者计划进行如果患者计划进行CABGCABG术，并且可以等待时，

4、术，并且可以等待时，应该停药等待血小板的功能恢复应该停药等待血小板的功能恢复氯吡格雷至少停药氯吡格雷至少停药5 5天；天；普拉格雷至少停药普拉格雷至少停药7 7天；天；除非血运重建或噻吩吡啶服药的益处大于出血除非血运重建或噻吩吡啶服药的益处大于出血风险；风险；氯吡格雷药物相互作用氯吡格雷药物相互作用Drug MetabolismDrug MetabolismCytochrome P450(CYP)CYPCYP同工酶主要在肝脏表达，但是也见于其他组织，同工酶主要在肝脏表达，但是也见于其他组织，包括小肠及皮肤；包括小肠及皮肤；药物排泄的第一步是氧化代谢；主要在肝脏进行；药物排泄的第一步是氧化代谢；

5、主要在肝脏进行；如果几种药物同时进行，则产生药物相互作用；如果几种药物同时进行，则产生药物相互作用；ClopidogrelDrug InteractionsClopidogrelDrug Interactions参与氯吡格雷代谢的参与氯吡格雷代谢的CYPCYP同工酶同工酶主要参与的同工酶：主要参与的同工酶：CYP3A4/5 CYP3A4/5 及及 CYP2C19 CYP2C19；较少参与的同工酶：较少参与的同工酶：CYP2B6,CYP1A2,and CYP2C9CYP2B6,CYP1A2,and CYP2C9氯吡格雷与他汀类药物的相互作用氯吡格雷与他汀类药物的相互作用影响他汀类药物代谢的因素影

6、响他汀类药物代谢的因素药理学研究；药理学研究；临床研究；临床研究；影响氯吡格雷代谢的因素影响氯吡格雷代谢的因素物理及遗传因素物理及遗传因素降低，竞争，或抑制降低，竞争，或抑制CYPCYP活性，继而影响其抗血小板作用；活性，继而影响其抗血小板作用；包括包括CYP3A4CYP3A4代谢活性；代谢活性；CYP2C19CYP2C19酶基因多态性；酶基因多态性；他汀类药物：他汀类药物：亲脂性他汀药物亲脂性他汀药物-lovastatin,simvastatin,and-lovastatin,simvastatin,and atorvastatinatorvastatin通过通过CYP3A4CYP3A4代谢

7、；代谢；亲水性他汀：亲水性他汀：fluvastatin,pravastatin,and rosuvastatinfluvastatin,pravastatin,and rosuvastatin受影响小；受影响小；药理学研究药理学研究19941994年由年由ViaVia首先证实：在人体氯吡格雷通过首先证实：在人体氯吡格雷通过CYP3A4CYP3A4代谢，而非在兔子实验中证实的在代谢，而非在兔子实验中证实的在 CYP1A2 CYP1A2 代谢；代谢；发现：服用阿托伐他汀者使用氯吡格雷发现：服用阿托伐他汀者使用氯吡格雷300mg300mg负荷剂量，没有达到预期的抗血小板作用；负荷剂量，没有达到预期的

8、抗血小板作用；此后的药理研究没有重复出以上结果：此后的药理研究没有重复出以上结果：方法不同？方法不同？人群不同？人群不同？剂量不同？剂量不同？基因多态性的影响？基因多态性的影响？氯吡格雷与阿托伐他汀相互作用试验氯吡格雷与阿托伐他汀相互作用试验年年设计设计人群人群终点终点N N结果结果建议建议20032003回顾回顾登记登记20862086名名ACSACS1414月死亡月死亡atovast:883atovast:883其他其他statinstatinAtovast:3.2%Atovast:3.2%Other Other statin:2.7%statin:2.7%OROR：1.261.26无危险

9、无危险20032003回顾回顾性性11591159名名PCIPCI1 1年死亡、年死亡、MIMI、卒中卒中Atovast:564Atovast:564Pravast:142:Pravast:142:其他：其他：994994Atovast:6.5%Atovast:6.5%Pravast:4.6%Pravast:4.6%No No statin:10.1%statin:10.1%无危险无危险20062006回顾回顾登记登记29272927名名PCI PCI 死亡、死亡、MIMI、UAUA再次再次PCIPCI、卒中，、卒中，TIATIAAtovast:727Atovast:727No No stat

10、in:2200statin:2200Atovast:4.54%Atovast:4.54%No No Statin:3.09%Statin:3.09%OROR：1.651.65危险增危险增加加20072007回顾回顾性性RCTRCT1560315603名高危名高危CVCV危险危险2828月月CVCV死亡、死亡、MIMI、卒中、卒中Atovast:412Atovast:4127 7Pravast:144Pravast:1440 0No No statin:5496statin:5496Atovast:5.7%Atovast:5.7%Pravast:5.1%Pravast:5.1%No statin

11、:8.7%No statin:8.7%无危险无危险clopidogrelatorvastatin 相互作用临床相互作用临床研究研究登记研究登记研究The MITRA-Plus(Maximal Individual Therapy The MITRA-Plus(Maximal Individual Therapy of Acute Myocardial Infarction PLUS)of Acute Myocardial Infarction PLUS)registryregistry：2,0862,086名名ACSACS患者服用氯吡格雷与阿托伐患者服用氯吡格雷与阿托伐他汀钙或其他他汀药物；他

12、汀钙或其他他汀药物；死亡率分别是死亡率分别是3.2%3.2%（atorv.)atorv.)与与 2.7%2.7%（other other）；）；住院病例资料住院病例资料2,9272,927名名PCIPCI出院患者出院患者3030天死亡、天死亡、MIMI、UAPUAP、脑血管事、脑血管事件及再次件及再次PCIPCI在在atorvastatinatorvastatin组明显增加组明显增加(4.54%vs.(4.54%vs.3.0%)3.0%)；另一项研究发现另一项研究发现CYPCYP代谢的他汀比非代谢的他汀比非CYPCYP代谢的他汀代谢的他汀未增加未增加不良预后风险；不良预后风险；SPICE(Ev

13、aluation of the Influence of Statins and SPICE(Evaluation of the Influence of Statins and Proton Pump Inhibitors on Clopidogrel Antiplatelet Proton Pump Inhibitors on Clopidogrel Antiplatelet Effects)trialEffects)trial320 320 名植入裸支架患者；名植入裸支架患者；双抗血小板药物治疗至少双抗血小板药物治疗至少6060天；天；阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/d80mg/d或瑞舒伐

14、他汀或瑞舒伐他汀20mg/d20mg/d，1212个个月；月；1 1月后每天接受下列药物之一，共月后每天接受下列药物之一，共1111月：月：omeprazole 20 mgomeprazole 20 mg；或或 pantoprazole 40 mg pantoprazole 40 mg；或或esomeprazole 40 mg,esomeprazole 40 mg,；或或histamine 2-receptor antagonist(H2RA)histamine 2-receptor antagonist(H2RA)ranitidine 300 mgranitidine 300 mg；SPIC

15、ESPICE试验试验实验室观察指标（实验室观察指标（3030天及天及6060天）天）血小板聚集率变化百分比；血小板聚集率变化百分比；流式细胞仪测定的血小板聚集率变化；流式细胞仪测定的血小板聚集率变化；临床指标（临床指标（3030天，天，6060天，天，1 1年）：年）：死亡、死亡、MIMI、因缺血再次、因缺血再次PCIPCI、卒中，消化道出血、溃疡病；、卒中，消化道出血、溃疡病；没有设计药物相互作用作为终点！没有设计药物相互作用作为终点！Estimated Study Completion Date:April 2011 Estimated Study Completion Date:Apri

16、l 2011 Estimated Primary Completion Date:June 2010 Estimated Primary Completion Date:June 2010(Final data collection date for primary outcome(Final data collection date for primary outcome measure)measure)Clinical StudiesThe clopidogrelatorvastatin interactionCREDOCREDO试验试验ClopidogrelClopidogrel与他汀合

17、用并未增加风险与他汀合用并未增加风险死亡，死亡，MIMI及卒中在两组分别为：及卒中在两组分别为：Atorvastatin Atorvastatin：6.5%6.5%；Pravastatin Pravastatin：4.6%4.6%；ClopidogrelClopidogrel与与atovastatinatovastatin临床试验结果没有一致性结果；临床试验结果没有一致性结果；2 2个试验提示两者合用具有增加风险可能；个试验提示两者合用具有增加风险可能；3 3个其他试验（其中个其他试验（其中2 2个使用大负荷剂量个使用大负荷剂量600mg)600mg)：阿托伐他汀钙与普伐他汀与其他他汀比较，并

18、阿托伐他汀钙与普伐他汀与其他他汀比较，并未使临床预后恶化未使临床预后恶化!氯吡格雷与氯吡格雷与PPIPPI的相互作用的相互作用PPI的细胞色素P450代谢PPIPPI抑制抑制H H+/K/K+-ATP-ATP酶有有特异性；酶有有特异性；不可逆抑制胃酸分泌终末步骤质子泵功能；不可逆抑制胃酸分泌终末步骤质子泵功能；PPIPPI在肝脏在肝脏CYPCYP同工酶不同程度代谢，主要是同工酶不同程度代谢，主要是CYP2C19CYP2C19和和CYP3A4CYP3A4；体外实验：对体外实验：对CYP2C19CYP2C19抑制效能抑制效能兰索拉唑和泮托拉唑最强；兰索拉唑和泮托拉唑最强；其次是奥美拉唑；其次是奥美

19、拉唑；埃索拉唑，雷贝拉唑弱；埃索拉唑，雷贝拉唑弱；临床资料临床资料ClopidogrelClopidogrel与与PPIPPI住院病人资料住院病人资料80258025名名ACSACS出院病人，处方出院病人，处方PPIPPI者，再次住院及者，再次住院及死亡危险增加；死亡危险增加；老年心梗出院服用老年心梗出院服用PPIPPI者再次者再次MIMI住院危险增加；住院危险增加；保险登记资料中，支架植入后处方保险登记资料中，支架植入后处方PPIPPI者，者，1 1年年死亡，死亡，ACSACS，脑血管事件及再次，脑血管事件及再次PCIPCI危险增加；危险增加；荟萃分析荟萃分析13 13 项研究，共项研究，共

20、48,67448,674名病人；名病人；研究终点为研究终点为MACEMACE，死亡，支架内血栓；，死亡，支架内血栓；结果：结果：MACE 21.8%vs.16.7%;OR:1.41;95%CI:MACE 21.8%vs.16.7%;OR:1.41;95%CI:1.34 to 1.48;p 0.0011.34 to 1.48;p 0.001mortality(12.7%vs.7.4%;OR:1.18;95%mortality(12.7%vs.7.4%;OR:1.18;95%CI:1.07-1.30;p 0.001;CI:1.07-1.30;p 0.001;PPIPPI使用，明显受基础心血管危险影

21、响，仅使用，明显受基础心血管危险影响，仅在高位患者中起作用；在高位患者中起作用；J Am Coll Cardiol 2010;56:13443J Am Coll Cardiol 2010;56:13443ORs for MACE According to PPI Use ORs for MACE According to PPI Use(n=46,037)(n=46,037)J Am Coll Cardiol 2010;56:13443J Am Coll Cardiol 2010;56:13443OCLA(Omeprazole CLopidogrel Aspirin)StudyOCLA(Ome

22、prazole CLopidogrel Aspirin)Study随机对照，双盲试验；目的:评估奥美拉唑对氯吡格雷疗效的影响；治疗：支架植入患者支架植入患者 阿司匹林片阿司匹林片 75mg/d75mg/d clopidogrel 75mg/d clopidogrel 75mg/d奥美拉唑 20mg/d,7天安慰剂 终点：终点：7 7天时血小板活化指数（天时血小板活化指数（platelelt platelelt reactivity index)reactivity index)JACC Vol.51,No.3,2008Mean PRI on Days 1 and 7 in the Two Gr

23、oupsMean PRI on Days 1 and 7 in the Two GroupsJACC Vol.51,No.3,2008VASP vasodilator-VASP vasodilator-stimulatedstimulatedphosphoproteinphosphoproteinVASP是反映血小板对氯吡格雷反应的指标，反应的指标，VASPVASP越高，血栓越高，血栓形成的风险越高。它不受其他形成的风险越高。它不受其他抗血小板药物例如阿司匹林的抗血小板药物例如阿司匹林的影响！影响！OCLAOCLA结果结果 Omeprazole significantly decreased

24、clopidogrel inhibitory effect on platelet P2Y12 as assessed by VASP phosphorylation testJ Am Coll Cardiol 2008;51:25660OmeprazoleOmeprazole与与PantoprazolePantoprazole对对150mg150mg维持剂量维持剂量ClopidogrelClopidogrel的影响的影响-PACA-PACA试验试验前瞻性随机对照研究；前瞻性随机对照研究；NSTEMINSTEMI行行PCIPCI患者患者106106名；名；药物：药物：Aspirin 75mg;

25、Aspirin 75mg;Clopidogrel 150mg;Clopidogrel 150mg;Omeprazole 20mg or Pantoprazole 20mg;Omeprazole 20mg or Pantoprazole 20mg;观察指标：观察指标：Platelet reactivity index(PRI)Platelet reactivity index(PRI)；vasoactive stimulated phosphoprotein vasoactive stimulated phosphoprotein(VASP)(VASP)J Am Coll Cardiol 200

26、9;54:114953Prevalence of Clopidogrel Nonresponders临床试验临床试验1669016690名名PCIPCI患者患者1 1年后临床分析年后临床分析未用未用PPIPPI的患者心血管不良事件发生率的患者心血管不良事件发生率 17.9%17.9%；PPIPPI（平均使用（平均使用9 9月）使用者相对风险增加月）使用者相对风险增加50%50%；包括心梗住院，脑卒中，包括心梗住院，脑卒中，UAPUAP，再次，再次PCIPCI；兰索拉唑兰索拉唑 24.3%;24.3%;埃索美拉唑埃索美拉唑 24.9%;24.9%;泮托拉唑泮托拉唑 29.2%29.2%不同不同P

27、PIPPI间并无明显差异；间并无明显差异；奥美拉唑与氯吡格雷奥美拉唑与氯吡格雷 2006 2006年发表了服用奥美拉唑者对氯吡格雷低反应，尽管年发表了服用奥美拉唑者对氯吡格雷低反应，尽管服用服用150mg/d150mg/d剂量；剂量；奥美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板作用奥美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板作用OmeprazoleOmeprazole是是CYP2C19CYP2C19的底物与抑制剂，影响氯吡格雷的的底物与抑制剂，影响氯吡格雷的抗血小板作用；抗血小板作用；泮托拉唑对氯吡格雷的作用不明显；泮托拉唑对氯吡格雷的作用不明显；与氯吡格雷没有相互作用的药物与氯吡格雷没有相互作用的药物Pantopraz

28、olePantoprazole；EsomeprazoleEsomeprazole；LansoprazoleLansoprazole；The clopidogrelomeprazole interactionThe clopidogrelomeprazole interaction小小 结结回顾性研究结果提示：回顾性研究结果提示：PPIPPI与氯吡格雷合用时，与不良事件相关；与氯吡格雷合用时，与不良事件相关；研究结果的不一致性；相关或不相关！研究结果的不一致性；相关或不相关！前瞻性研究前瞻性研究COGENTCOGENT试验：试验：ACSACS接受接受PCIPCI患者；患者；双抗血小板治疗：阿司匹

29、林与氯吡格雷基础上，双抗血小板治疗：阿司匹林与氯吡格雷基础上，随机给予奥美拉唑或安慰剂；随机给予奥美拉唑或安慰剂；36273627例入选，平均随访时间例入选，平均随访时间133133天；天；因资金而提前因资金而提前终止（计划终止（计划50005000例）。例）。PPIPPI与不良事件间没有相关性！与不良事件间没有相关性！奥美拉唑明显减少胃肠道出血，症状性消化道溃奥美拉唑明显减少胃肠道出血，症状性消化道溃疡，胃肠道梗阻或穿孔。疡，胃肠道梗阻或穿孔。有关有关ClopidogrelClopidogrel的要点的要点应用抗血小板治疗应用抗血小板治疗GIGI出血危险因素出血危险因素既往出血史；既往出血史

30、；年龄增加；年龄增加；激素；激素；NSAIDSNSAIDS；抗凝药物应用；抗凝药物应用；Helicobacter pyloriHelicobacter pylori感染；感染；危险因素越多，出血风险越大。危险因素越多，出血风险越大。有关有关ClopidogrelClopidogrel的要点的要点应用应用PPIPPI及及H2H2受体拮抗剂（受体拮抗剂（H2RAH2RA）均能减少）均能减少GIGI出血，出血，PPIPPI的降低优于的降低优于H2RAH2RA；PPIPPI建议用于由上消化道出血史者，适合于有多个建议用于由上消化道出血史者，适合于有多个GIGI出血危险因素，而又需要抗血小板治疗时；出血

31、危险因素，而又需要抗血小板治疗时；GIGI出血低危人群不建议常规预防性使用出血低危人群不建议常规预防性使用PPIPPI或或H2RAH2RA；临床上要平衡使用临床上要平衡使用PPIPPI及抗血小板药物的危险与益及抗血小板药物的危险与益处，考虑到处，考虑到CVCV事件与事件与CICI出血风险！出血风险！PPIPPI应用建议应用建议20082008年年ACCF/AHA/ACG(ACCF/AHA/ACG(心脏，胃肠协会）建议：心脏，胃肠协会）建议：PPIPPI作为防治抗血小板药作为防治抗血小板药物不良反应的首选药物，尤其高危消化道出血风险及需清除幽门螺杆菌物不良反应的首选药物，尤其高危消化道出血风险及

32、需清除幽门螺杆菌的溃疡病；的溃疡病；其他协会发布：联合其他协会发布：联合PPIPPI可能降低氯吡格雷的抗血小板作用；可能降低氯吡格雷的抗血小板作用；缺乏前瞻性临床资料；缺乏前瞻性临床资料；抗血小板作用与出血风险间的平衡；抗血小板作用与出血风险间的平衡；FDAFDA建议：对于服用氯吡格雷治疗者，避免服用质子泵抑制剂。不引起氯建议：对于服用氯吡格雷治疗者，避免服用质子泵抑制剂。不引起氯吡格雷抗血小板活性下降的药物有：雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁，吡格雷抗血小板活性下降的药物有：雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁，但不推荐使用西咪替丁！但不推荐使用西咪替丁！学术界争议学术界争议仍在继续中！仍在继续中！服用

33、氯吡格雷患者PPI使用决策消化道出血风险消化道出血风险-高危高危首先开始应用首先开始应用H2H2受体拮抗剂治疗；受体拮抗剂治疗；限制限制NSAIDsNSAIDs使用；使用；检查治疗幽门螺杆菌；检查治疗幽门螺杆菌；评估激素和评估激素和/或抗凝药物使用指证；或抗凝药物使用指证；减少阿司匹林用量；减少阿司匹林用量；以上处理症状持续者以上处理症状持续者PPIPPI治疗；治疗；消化内镜检查评估；消化内镜检查评估；新型的噻吩吡啶类抗血小板药物新型的噻吩吡啶类抗血小板药物普拉格雷（普拉格雷（PrasugrelPrasugrel）第三代噻吩吡啶类抗血小板药；第三代噻吩吡啶类抗血小板药；直接阻断直接阻断P2Y1

34、2P2Y12受体；受体；作用是氯吡格雷的作用是氯吡格雷的10-10010-100倍；倍；受代谢影响小；受代谢影响小；临床疗效肯定：较氯吡格雷减少临床疗效肯定：较氯吡格雷减少MIMI，心因死亡等，心因死亡等终点；终点；出血风险增加，严重出血增加（出血风险增加，严重出血增加（2.4%2.4%与与1.8%1.8%）；）；20102010年年FDAFDA批准用于急性心肌梗死和不稳定性心绞批准用于急性心肌梗死和不稳定性心绞痛进行介入治疗患者；痛进行介入治疗患者；负荷剂量负荷剂量60mg60mg，维持剂量，维持剂量10mg/d;10mg/d;New P2Y12 Inhibitors Versus Clop

35、idogrelNew P2Y12 Inhibitors Versus Clopidogrelin Percutaneous Coronary Interventionin Percutaneous Coronary InterventionA Meta-AnalysisA Meta-Analysis4859948599名患者，名患者，94%94%为为ACSACS，84%84%接受接受PCIPCI治疗；治疗；主要有效终点：全因死亡；主要有效终点：全因死亡；主要安全终点：主要安全终点：TIMITIMI严重出血；严重出血；结果结果新型的新型的P2Y12P2Y12抑制剂较氯吡格雷明显降低死亡率；抑制剂

36、较氯吡格雷明显降低死亡率；危险危险/效益比主要有益于效益比主要有益于STEMISTEMI的介入治疗；的介入治疗；J Am Coll Cardiol 2010;56:154251PrasugrelPrasugrel在在ACSACS患者中早期及后期益处患者中早期及后期益处 TRITONTIMI 38 TRITONTIMI 38随机收入随机收入13,60813,608名名UAP,NSTEMI,STEMIUAP,NSTEMI,STEMI患者；患者；终点：终点：MI,MI,急诊急诊TVR,TVR,支架血栓，支架血栓，TIMITIMI严重严重非非CABGCABG相关出血及净临床益处；相关出血及净临床益处；

37、随访时间：随访时间：3030天，天，9090天，以后每天，以后每3 3月间隔，月间隔，最少最少6 6个月，最发个月，最发1515月；月；氯吡格雷与普拉格雷治疗氯吡格雷与普拉格雷治疗MIMI比较比较支架内血栓比较支架内血栓比较uTVRuTVR的比较的比较PrasugrelPrasugrel与与ClopidogrelClopidogrel安全性比较安全性比较PrasugrelPrasugrel与与ClopidogrelClopidogrel净临床效益比较净临床效益比较TRITONTIMI 38TRITONTIMI 38结论结论在降低缺血事件方面，在降低缺血事件方面，PrasugrelPrasugr

38、el明显优于明显优于比比ClopidogrelClopidogrel；严重出血事件主要发生在维持治疗时；严重出血事件主要发生在维持治疗时；ACSACS患者患者PCIPCI使用或无使用或无GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa时时PrasugrelPrasugrel与氯吡与氯吡格雷有效性与安全性比较格雷有效性与安全性比较A TRITONTIMI 38(Trial to Assess Improvemen in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With A TRITONTIMI 38(Trial to Assess

39、 Improvemen in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With PrasugrelThrombolysis In Myocardial Infarction 38)AnalysisPrasugrelThrombolysis In Myocardial Infarction 38)Analysis目的：评估目的：评估PrasugrelPrasugrel与与clopidogrelclopidogrel在使用在使用GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa时的有效性及安全性；时的有效性及安全性；根据是否使用根据是

40、否使用GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa，分析，分析3030天终点情天终点情况；况；54.5%54.5%的受试验的患者使用的受试验的患者使用GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa；J Am Coll Cardiol 2009;54:67885Kaplan-Meier Curves DemonstratingKaplan-Meier Curves Demonstratingthe Efficacy of Prasugrel Versus Clopidogrelthe Efficacy of Prasugrel Versus ClopidogrelJ Am Coll Cardiol 200

41、9;54:67885Kaplan-Meier Curves DemonstratingKaplan-Meier Curves Demonstratingthe Efficacy of Prasugrel Versus Clopidogrelthe Efficacy of Prasugrel Versus ClopidogrelJ Am Coll Cardiol 2009;54:67885Safety outcomes of 30 daysJ Am Coll Cardiol 2009;54:67885结结 论论PrasugrelPrasugrel在使用或未使用在使用或未使用GPIIb/IIIaG

42、PIIb/IIIa时均时均较氯吡格雷明显减少心血管事件，包括较氯吡格雷明显减少心血管事件，包括MIMI、再次再次PCIPCI、卒中、支架内血栓等；、卒中、支架内血栓等；GPIIb/IIIa GPIIb/IIIa 的使用并不增加的使用并不增加PrasugrelPrasugrel及及clopidogrelclopidogrel的出血风险；的出血风险；J Am Coll Cardiol 2009;54:67885ACSACS患者从氯吡格雷更换为普拉格雷血小板患者从氯吡格雷更换为普拉格雷血小板抑制明显抑制明显 SWAPSWAP试验试验2 2期，多中心，随机双盲，活性药对照试验；期，多中心，随机双盲，活

43、性药对照试验；氯吡格雷氯吡格雷75mg/d75mg/d后，随机分为后，随机分为下列三组下列三组安慰剂负荷（安慰剂负荷（LDLD）/氯吡格雷氯吡格雷75mg/d75mg/d维持维持(MD);(MD);安慰剂安慰剂LD/LD/普拉格雷普拉格雷10mg10mg维持；维持；普拉格雷普拉格雷60mgLD60mgLD，10mg10mg维持；维持；与用药后与用药后2 2小时、小时、2626小时，小时，7 7天，天，1414天血小天血小板功能测定；板功能测定；J Am Coll Cardiol 2010;56:101723SWAPSWAP结果结果SWAPSWAP结果结果 vasodilator-stimula

44、ted phosphoprotein phosphorylationvasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylationSWAPSWAP结论结论服用氯吡格雷维持剂量的服用氯吡格雷维持剂量的ACSACS患者，换用普患者，换用普拉格雷时，血小板抑制进一步增强：拉格雷时，血小板抑制进一步增强：换用普拉格雷维持量时换用普拉格雷维持量时1 1周达最大；周达最大；应用普拉格雷负荷量时应用普拉格雷负荷量时2 2小时达最大；小时达最大；J Am Coll Cardiol 2010;56:101723替卡格雷（替卡格雷（ticagrelorticagrelo

45、r）环戊三唑吡啶类药物；环戊三唑吡啶类药物；直接作用于直接作用于ADPADP受体，抑制为可逆性；受体，抑制为可逆性；不经肝脏代谢，不受体内代谢影响；不经肝脏代谢，不受体内代谢影响；ACSACS患者（患者（PLATOPLATO试验）中与氯吡格雷比较降低试验）中与氯吡格雷比较降低者死亡率和心血管死亡；者死亡率和心血管死亡；不增加出血风险；不增加出血风险；不良反应：尿酸增加，呼吸困难和心动过缓增不良反应：尿酸增加，呼吸困难和心动过缓增加；加；需要更多随机、双盲、前瞻性、多中心临床试需要更多随机、双盲、前瞻性、多中心临床试验进一步证实！验进一步证实！坎格雷洛（坎格雷洛（cangrelorcangrel

46、or）不是噻吩吡啶类化合物；不是噻吩吡啶类化合物；新型的经脉抗血小板药物，直接作用于新型的经脉抗血小板药物，直接作用于P2Y12P2Y12血小板受血小板受体，快速可逆性抑制体，快速可逆性抑制ADPADP诱导的血小板聚集，发挥抗血诱导的血小板聚集，发挥抗血小板作用；小板作用；药物半衰期药物半衰期5-95-9分钟，不在体内聚集，很快被体内快速分钟，不在体内聚集，很快被体内快速清除；清除；血小板功能会在口服或静脉注射后血小板功能会在口服或静脉注射后6060分钟内迅速恢复；分钟内迅速恢复；PCIPCI患者术前静脉坎格雷洛与安慰剂比较未能降低主要患者术前静脉坎格雷洛与安慰剂比较未能降低主要终点（死亡，再

47、梗，紧急血运重建），但急性支架内血终点（死亡，再梗，紧急血运重建），但急性支架内血栓减少；严重出血没有增加；栓减少；严重出血没有增加；另外两项临床试验未能证实其优越性，但支架内血栓减另外两项临床试验未能证实其优越性，但支架内血栓减少；少；需要更多研究；需要更多研究；依利格雷（依利格雷（ElinogrelElinogrel）美国生物技术公司美国生物技术公司PortolaPortola研制，诺华进行研制，诺华进行IIIIII期临床研究开发；期临床研究开发；直接作用于血小板，可逆性竞争性抑制血直接作用于血小板，可逆性竞争性抑制血小板药物，作用更强；小板药物，作用更强；静脉或口服用药；静脉或口服用药；

48、氯吡格雷与新型氯吡格雷与新型P2Y12P2Y12抑制剂抑制剂P2Y12P2Y12拮抗剂拮抗剂类型类型用药方用药方式式作用作用负荷负荷/维持量维持量ClopidogrelClopidogrel噻吩吡啶类噻吩吡啶类POPO肝脏代谢为活性形肝脏代谢为活性形式，不可逆抑制式，不可逆抑制300-600mg,75mg300-600mg,75mgPrasugrelPrasugrel新一类噻吩新一类噻吩吡啶类吡啶类POPO肝脏代谢为活性形肝脏代谢为活性形式，不可逆抑制式，不可逆抑制60mg,10mg60mg,10mgTicagrelorTicagrelor环戊三唑吡环戊三唑吡啶类药物啶类药物POPO直接不可逆

49、抑制，直接不可逆抑制，竞争性连接竞争性连接180mg,90mg,bid180mg,90mg,bidCangrelorCangrelorATPATPIVIV直接可逆抑制，竞直接可逆抑制，竞争性连接争性连接30ug/kg 30ug/kg bolus,4um/kg/min,2-4hbolus,4um/kg/min,2-4hElinogrelElinogrel噻吩吡啶类噻吩吡啶类IVIV，POPO直接可逆（直接可逆（8h)8h)抑制，抑制，竞争性连接竞争性连接Bolus 10-60mgBolus 10-60mgJ Am Coll Cardiol 2010;56:15425120112011年年ACCA

50、CC对于对于20072007年年UA/NETEMIUA/NETEMI指南的更新指南的更新(CLASS I)(CLASS I)住院早期使用住院早期使用ASAASA：尽早使用，如果耐受，长期服用：尽早使用，如果耐受，长期服用(level(level A A）；）；氯吡格雷氯吡格雷(负荷量后维持量）用于阿司匹林过敏负荷量后维持量）用于阿司匹林过敏或严重胃肠道副作用不能耐受者或严重胃肠道副作用不能耐受者(level B(level B）；）；变化：证据水平从变化：证据水平从A A降为降为B,B,因为亚组分析没有因为亚组分析没有发现更多证据；发现更多证据；May 10,2011:192059201120