肿瘤病因学课件.ppt

1、梅艳芳，香港著名影星、歌星，患宫颈癌，2003年12月30日逝于香港，享年40岁王均瑶，均瑶集团创始人。全国政协第十届委员、全国青联委员、浙江省青联常委，2004年7月罹患肠癌，于2004年11月7日逝世，年仅38岁。肿瘤的病因学肿瘤的病因学肿瘤病因学概述 目前大多数肿瘤的病因都没有完全了解 基本共识：多因素协同作用 肿瘤肿瘤基因基因环境环境 Highest North AmericaNorthern EuropeWestern EuropeOceaniaIsrael Intermediate Southern Europe Eastern Europe South America Lowes

2、tAsia(except Israel)Middle EastSouthern Asia Eastern Asia Middle AsiaNorthern AsiaIsrael(Jew)Reasons Account for the Reasons Account for the DifferenceDifference Race Genetic factor Environment Life style Food intake Pattern of reproductive behaviorRacial VariationWhite womenAfrican-Americanwomen13.

3、1%Lifetime risk of breast cancer in U.S.AAsian migrants(1973-1986)MMigrationLow-risk countryHigh-risk countryRiskReported by Ziegler et al肿瘤的环境因素 化学因素 物理因素 生物因素 医源性因素化学致癌物的认识 1775 Percivall Pott 扫烟囱工人 阴囊皮肤癌 1895 Ludwig Rehn 燃料工人 膀胱癌 1915 Yamagiwa Ichikawa 煤焦油兔皮肤癌实验 1941 NCI 696种化学物质调查 169种会动物致癌 1969

4、 国际癌症研究中心 628种化学物质分类阴囊湿疹样癌阴囊湿疹样癌皮肤癌皮肤癌化学致癌物动物实验化学致癌物动物实验化学致癌物的性质 共同特征 通过代谢活化形成的亲电子的衍生物，与DNA结合从而造成DNA的损伤 主要共价键结合，与DNA形成复合物 DNA单链或双链断裂、交联、碱基结构改变等化学致癌物分类与人类肿瘤关系的强度分类 肯定致癌物：经过肿瘤流行病学研究证实，在动物致癌实验中证实其致癌作用具有剂量-效应关系，为临床医师和科学研究者所公认的对人体和实验动物均有致癌作用的化学物质。氮芥、联苯胺、多环芳香烃、润滑油、石棉等 与人类肿瘤关系的强度分类 可能致癌物：虽已证明具有体外转化能力而且接触时间

5、与发病率相关，动物致癌实验阳性但结果不恒定，或缺乏流行病学证据支持的化学物质。亚硝胺类、黄曲霉素、碱性品红、二氯联苯胺、铍、镉等与人类肿瘤关系的强度分类 潜在致癌物：化学结构与肯定致癌物相似，动物致癌实验可获得某些阳性结果，但缺乏对人体同样具有致癌性的证据的化学物质。烷化剂、邻位氨基偶氮甲苯、肼、四氯化碳、钴、铅等化学致癌物作用方式作用方式分类 直接致癌物：进入体内后不需代谢活化作用就能对正常细胞产生诱癌作用的化学物质 间接致癌物：进入体内后需经过氧化酶的代谢活化作用方能产生致癌作用的化学物质 促癌物：单独作用于机体无致癌作用，但能促进其他致癌物导致肿瘤形成的化学物质。化学致癌的基本原理 化学

6、致癌物的致癌过程 化学致癌物的作用机制化学致癌过程正正常常细细胞胞基基因因突突变变异异形形细细胞胞克克隆隆生生长长癌癌前前期期病病变变遗遗传传物物质质重重大大改改变变恶恶性性肿肿瘤瘤特特性性基因基因毒性毒性物质物质启动阶段启动阶段促促癌癌剂剂促进阶段促进阶段侵袭性侵袭性转移性转移性无限生长无限生长发展阶段发展阶段自发或自发或演变因演变因素作用素作用较易干较易干扰，最扰，最可能预可能预防肿瘤防肿瘤的途径的途径化学致癌的基本原理 基因机制：致癌物导致的体细胞的基因突变为中心的DNA损伤 基因外机制：蛋白质结构或构象的改变、致癌物与RNA聚合酶的结合、致癌物导致的机体免疫功能的改变等化学致癌物与人类

7、肿瘤 生活方式 工作环境 医学诊断和治疗生活中的化学致癌实例 生活方式 吸烟 肺癌、口腔癌、咽喉癌、食管癌、膀胱癌等 高脂饮食 大肠癌、胆囊癌 黄曲霉毒素 肝癌 槟榔 口腔癌 乙醇饮料 食管癌、肝癌、喉癌工作中的化学致癌实例 职业性肿瘤 由于工作环境中长期接触某些致癌因素，经过较长的潜伏期，发生某种特定的肿瘤称为。我国政府规定的8种职业性肿瘤 联苯胺 膀胱癌 石棉 肺癌、间皮瘤 苯 白血病 氯甲醚 肺癌 砷 肺癌、皮肤癌 氯乙烯 肝血管肉瘤 焦炉逸散物 肺癌 铬酸盐制造业 肺癌 医学上的化学致癌实例 医学诊断和治疗 常见的有化疗药物和激素 烷化剂 膀胱癌、白血病 氯霉素 白血病 己烯雌酚 阴道

8、透明细胞癌 紫外线 皮肤癌肿瘤的环境因素 化学因素 物理因素 生物因素 医源性因素物理因素 电离辐射 紫外线 DNA损伤 皮肤癌（基底细胞癌、鳞癌）矿物纤维 DNA损伤、促分裂、激活炎症反应 （石棉）（石棉）肺癌、恶性间皮瘤肺癌、恶性间皮瘤电离辐射 机制：电离产生自由基，导致DNA单链或双链断裂以及碱基结构的改变。特点：与其他致癌因素相比，电离辐射所产生的DNA改变强度更为剧烈，往往导致大量的基因改变，其中抑癌基因的失活是最关键的变化之一。射线直接射线直接电离辐射 影响电离辐射致癌的因素人种和民族人种和民族性别性别年龄年龄遗传易感性遗传易感性器官易感性：乳腺、器官易感性：乳腺、甲状腺甲状腺、骨

9、髓、肺、骨髓、肺总放射剂量总放射剂量照射剂量方式照射剂量方式照射剂量和致照射剂量和致癌概率关系癌概率关系小次数大剂量小次数大剂量多次数小剂量多次数小剂量宿主因素宿主因素放射物理因素放射物理因素物理因素 电离辐射 紫外线 DNA损伤 皮肤癌（基底细胞癌、鳞癌）矿物纤维 DNA损伤、促分裂、激活炎症反应 （石棉）（石棉）肺癌、恶性间皮瘤肺癌、恶性间皮瘤肿瘤的环境因素 化学因素 物理因素 生物因素病毒寄生虫与细菌 医源性因素肿瘤病毒发现简史 1908年 Ellermann,Bang用鸡白血病组织无细胞滤液白血病 1911年 Rous 发现 Rous 鸡肉瘤病毒 (RSV)1936 年 Bittner

10、 发现小鼠乳腺癌病毒(MMV/Bittner 因子)1954 年Gross 发现小鼠白血病病毒(MuLV)1964 年 Epstein、Barr 发现 EB 病毒（EBV)1980 年 Gallo、Yoshida发现人类 T 细胞白血病病毒（HTLV)病毒 病毒致癌理论 病毒侵入人体正常细胞，使细胞发生转化进而大量繁殖形成肿瘤。由病毒引起的肿瘤称为病毒性肿瘤，如果病毒为其中一种重要的发病因素，则称为病毒相关肿瘤 常见病毒和肿瘤的关系：乙肝病毒 肝癌 乳头状瘤病毒 宫颈癌 EB病毒 Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌 证明病毒致癌的必要证据 流行病学：感染发生在肿瘤之前，感染此病毒得肿瘤发生率大于未感

11、染此病毒得肿瘤发生率 免疫学：瘤细胞含病毒特异抗原，血清含相应抗体 病毒学：病毒具有体外细胞转化能力，瘤细胞内含病毒颗粒，接种此病毒产生肿瘤 预防学：接种病毒疫苗可减少肿瘤形成肿瘤病毒的分类 DNA肿瘤病毒（DNA tumor viruses)RNA肿瘤病毒（RNA tumor viruses）DNA DNA 病毒的形态特征1 外形呈20面体对称型，大小悬殊（45-300）2 没有病毒包膜（疱疹病毒例外）3 病毒核心含DNA,外有壳体乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒DNA肿瘤病毒的分类和生物学特性 多瘤病毒科 乳头状瘤病毒科 疱疹病毒科 腺病毒科 嗜肝病毒科DNA肿瘤病毒的致癌机制 转化基因编码产物直

12、接致癌。转化基因编码产物间接致癌。转化基因编码产物反式致癌。DNA肿瘤病毒 乳头状瘤病毒科（HPV）：低危亚型（6、11）中危亚型（31、33、35）高危亚型（16、18）疱疹病毒科 可以引起潜伏感染，与人关系最密切的是EB病毒 EB病毒 鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤 嗜肝病毒科 乙肝病毒皮肤皮肤粘膜粘膜基底基底细胞细胞乳头状瘤乳头状瘤纤维瘤纤维瘤疣疣宫颈癌等宫颈癌等亚硝胺、黄亚硝胺、黄曲霉毒素等曲霉毒素等肝癌肝癌RNA肿瘤病毒分类依据分类依据分类分类区别区别来源来源外源性外源性出生后获得，水平传播出生后获得，水平传播内源性内源性出生前获得，垂直传播出生前获得，垂直传播病程缓急病程缓急急性急性

13、潜伏期短，缺陷病毒，增殖需要辅助性病毒协助潜伏期短，缺陷病毒，增殖需要辅助性病毒协助慢性慢性潜伏期长，非缺陷病毒，独立产生子代潜伏期长，非缺陷病毒，独立产生子代所致肿瘤所致肿瘤白血病病毒白血病病毒白血病白血病乳腺癌病毒乳腺癌病毒乳腺癌乳腺癌肉瘤病毒肉瘤病毒肉瘤肉瘤电镜下形态电镜下形态A型型未成熟病毒颗粒未成熟病毒颗粒B型型完整病毒颗粒完整病毒颗粒CD基因组结构与基因组结构与致癌机制致癌机制转导性反转录病毒转导性反转录病毒具有病毒癌基因，能转导入宿主细胞具有病毒癌基因，能转导入宿主细胞顺式激活反转录病毒顺式激活反转录病毒不整合病毒癌基因，能激活近旁细胞癌基因不整合病毒癌基因，能激活近旁细胞癌基因

14、反式激活反转录病毒反式激活反转录病毒编码调节蛋白激活癌基因编码调节蛋白激活癌基因RNA肿瘤病毒形态结构 RNA病毒中仅逆转录科可引起肿瘤 特征：核心含RNA，具有逆转录酶（RT)形态：呈圆形或类圆形，直径80-110nm。结构：RNA+Pr.RT Core（核心）Capsid（衣壳）拟核（拟核（nucleoid)被膜（包膜，被膜（包膜，envelope）RNATVRNA肿瘤病毒的致癌机制 转导性逆转录病毒的致癌机制。顺式激活逆转录病毒的致癌机制。反式激活逆转录病毒的致癌机制。生物因素 细菌和寄生虫 幽门螺杆菌（HP）胃癌 埃及血吸虫 膀胱癌 日本血吸虫 结直肠癌 肝吸虫 肝癌、胆管癌肿瘤的环境

15、因素 化学因素 物理因素 生物因素 医源性因素医源性因素 X线检查和放射治疗：白血病、皮肤癌、甲状腺癌、乳腺癌、食管癌等 放射治疗导致肿瘤的条件：有放射治疗史 诱发的肿瘤在放射野内 较长潜伏期 组织病理学诊断证实医源性因素 放射性核素32P、131I致白血病、甲状腺癌 化疗药物 烷化剂致膀胱癌、白血病 激素口服避孕药致肝癌、乳腺癌等 免疫抑制剂 肾移植患者易发生多种肿瘤肿瘤的遗传性因素 家族性癌和癌家族 遗传性综合症与肿瘤 肿瘤的家族聚集现象家族性癌 癌家族：某些肿瘤具有家族史，其家族成员中肿瘤的发病率比一般人群高，发病年龄一般比较早，肿瘤发生的部位也不局限于某一器官或组织，这样的家族称癌家族

16、。遗传性肿瘤综合征 病因 一般认为为抑癌基因其中一个等位基因的先天性的生殖系突变和另一个等位基因的后天性的体细胞突变 等位基因等位基因先天性突变先天性突变后天性突变后天性突变遗传性综合征与肿瘤家族聚集现象 遗传性综合征：家族性腺瘤病 Gardner综合征 Fanconi贫血 毛细血管扩张共济失调 肿瘤家族聚集现象：发生在同一个家族的肿瘤并非都是遗传性肿瘤，可能为偶发事件或共同生活环境有关，这种称为肿瘤的家族聚集现象。遗传性肿瘤综合征 特点：家族成员患病的危险性明显高于一般人群 发病年龄显著低于一般人群 有些有其独特的癌前病变 罕见肿瘤 常累及双侧 遗传的并非肿瘤本身，而是对肿瘤的易感性肿瘤与基

17、因 肿瘤与基因的关系以大肠癌研究最清楚肿瘤与基因基因的改变和肿瘤相关：u癌基因u抑癌基因uDNA错配修复基因原癌基因（pro-oncogene）定义：即细胞癌基因，通常细胞中的癌基因在正常情况下是以非激活状态存在，称为原癌基因，具有调节细胞生长、增殖、发育和分化的作用。特点:高度保守性 对机体的生长、发育和分化具有重要作用癌基因（Oncogene）定义：病毒或细胞中存在的、能诱导细胞转化，并使其获得更 多新生物学特性的基因。为原癌基因的活化形式，具有恶性转化细胞的能力 病毒癌基因(v-onc)RNA病毒癌基因 DNA病毒癌基因 细胞癌基因(c-onc)癌基因 癌基因致癌机制：与肿瘤有关的癌基因

18、家族：ras家族、src家族、myc家族等原癌基因原癌基因致致癌癌因因素素活活化化癌癌基基因因表达多种表达多种蛋白：生蛋白：生长因子及长因子及受体、蛋受体、蛋白激酶等白激酶等细胞无限细胞无限制失调节制失调节生长生长癌癌抑癌基因 定义：存在于正常细胞内的抑制肿瘤发生的基因。功能 保持染色体稳定、抑制细胞增殖、促进细胞分化 机制 维持正常细胞膜表面、抑制细胞增殖相关基因的表达、调节细胞周期、促进细胞凋亡、调节细胞内信号传导等。抑癌基因 抑癌基因只有其基因座上两个等位基因都发生缺失或失活才会导致肿瘤。散发性肿瘤抑癌基因抑癌基因A抑癌基因抑癌基因A一次打击一次打击抑癌基因抑癌基因A突变突变抑癌基因抑癌

19、基因A二次打击二次打击抑癌基因抑癌基因A突变突变抑癌基因抑癌基因A突变突变癌癌出生后出生后抑癌基因抑癌基因A抑癌基因抑癌基因A一次打击一次打击抑癌基因抑癌基因A突变突变抑癌基因抑癌基因A二次打击二次打击抑癌基因抑癌基因A突变突变抑癌基因抑癌基因A突变突变癌癌出生前出生前出生后出生后出生后出生后错配修复基因 错配修复基因：DNA复制过程中常常会发生复制错误，错配修复基因能够修复这些错误。常见基因有：MSH2,MLH1,MSH3,MSH6等。错配修复基因是看门基因，对于保护基因内部的稳定性和完整性具有重要意义。相关肿瘤：家族性非息肉病性结直肠癌关爱健康，关爱关爱健康，关爱生命是我们共同生命是我们共同的奋斗目标！的奋斗目标！