药物流行病学――临床试验课件.pptx

1、L o g o药物流行病学（四）药物流行病学（四）药物临床试验（药物临床试验（Clinical Trial）v I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。依据。v II期临床试验：治疗作用初步评价阶段期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供

2、依据。此阶段的研究试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。对照临床试验。v III期临床试验：治疗作用确证阶段期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。有足够样本量的随机盲法对照

3、试验。v IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。按照按照GCP要求进行临床试验要求进行临床试验v执行赫尔辛基宣言，遵循伦理原则，熟悉审评法执行赫尔辛基宣言，遵循伦理原则，熟悉审评法规，达到规，达到GCP指导原则中规定的伦理与科学两方面的指导原则中规定的伦理与科学两方面的要求。要求。如何进行临床试验如何进行临床试验1新药临床试验必

4、须有我国药政管理当局（国家食品药品监督管理局新药临床试验必须有我国药政管理当局（国家食品药品监督管理局）的批的批件。件。2应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规，应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规，GCP指导原则，对新药临床指导原则，对新药临床试验的要求，和国际临床试验的标准，国际协调会议制定的临床试验管理试验的要求，和国际临床试验的标准，国际协调会议制定的临床试验管理规范（规范（ICHGCP）。）。3伦理道德方面的考虑。伦理道德方面的考虑。4学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试验科学设计的原则与方法。学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试验科学设计的原则与方法。5制定制定II期临床试验

5、方案（期临床试验方案（protocol）与临床试验标准操作规程（与临床试验标准操作规程（SOP）。）。6建立确定临床试验质量的质控组织系统。建立确定临床试验质量的质控组织系统。新药临床药理评价与临床试验规范新药临床药理评价与临床试验规范新药临床试验方案设计需遵循的基本原则和指导原则：新药临床试验方案设计需遵循的基本原则和指导原则：l 赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言l 中华人民共和国药品注册管理办法中华人民共和国药品注册管理办法l 中国中国GCP指导原则指导原则l WHO GCP指导原则指导原则l ICHGCP指导原则指导原则，应同时执行我国，应同时执行我国GCP与与ICHGCP。l 新药（西药）临床

6、研究指导原则新药（西药）临床研究指导原则新药临床试验前应考虑的伦理原则新药临床试验前应考虑的伦理原则v 应遵照执行以下应遵照执行以下几条几条：赫尔辛基宣言伦理原则、赫尔辛基宣言伦理原则、GCP 指导指导原则、原则、SFDA注册要求注册要求。v 在制订试验方案前应充分评估这项试验的在制订试验方案前应充分评估这项试验的利益与风险利益与风险v 确保试验设计中充分考虑到确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、安全与隐私受试者的权利、利益、安全与隐私v 临床试验方案、病例报告表、受试者知情同意书临床试验方案、病例报告表、受试者知情同意书应在试验开始前报送伦理应在试验开始前报送伦理委员会审议批准，并获

7、得批准件委员会审议批准，并获得批准件v 治疗开始前应从每名受试患者中获得治疗开始前应从每名受试患者中获得自愿签署自愿签署的知情同意书的知情同意书v 参加试验的医生时刻负有医疗责任参加试验的医生时刻负有医疗责任v 每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训练每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训练v 应在试验前作好临床试验质量控制的准备。应在试验前作好临床试验质量控制的准备。临床试验设计临床试验设计(design of clinical trial)1对照试验对照试验(controlled clinical trial)2随机化随机化(randomization)3盲法试

8、验盲法试验(blind trial technique)4安慰剂安慰剂(placebo)5病例选择标准病例选择标准(inclusion criteria)6病例淘汰标准病例淘汰标准(exclusion criteria)7剂量与给药方法剂量与给药方法(dosage and administration)8药效评价药效评价(assessment of responses)9不良反应评价不良反应评价(evaluation of adverse drug reactions)临床试验设计临床试验设计(续续)10病人签署知情同意书病人签署知情同意书(informed consent)11病人依从性病人

9、依从性(patient compliance)12病例数估计病例数估计(assessment of trial size)13病例记录表病例记录表(case reporting forms,CRF)14数据处理数据处理(data management)15统计分析统计分析(statistical analysis)16终止试验终止试验(termination of trial)17试验总结报告试验总结报告(final report)我国我国GCP规定临床试验方案内容规定临床试验方案内容(1)v 我国我国GCP规定，临床试验前应制定试验方案。该方案由研究者与申办者共规定，临床试验前应制定试验方案

10、。该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。临床试验方案应包括以下内容：同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。临床试验方案应包括以下内容：(1)临床试验的题目和立题理由。临床试验的题目和立题理由。(2)试验的目的、目标；试验的背景，包括试验用药品的名称、非临床研究试验的目的、目标；试验的背景，包括试验用药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与试验有关的临床试验发现，已知对人体的可能中有临床意义的发现和与试验有关的临床试验发现，已知对人体的可能危险与受益。危险与受益。(3)进行临床试验的场所，申办者的姓名、地址；试验研究者的姓名、资格进行临床试验的场所，申办者的姓名、地址

11、；试验研究者的姓名、资格和地址。和地址。(4)试验设计包括对照或开放、平行或交叉、双盲或单盲、随机化方法和步试验设计包括对照或开放、平行或交叉、双盲或单盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心等骤、单中心或多中心等(5)受试者的入选标准、排除标准；选择受试者的步骤；受试者分配的方法受试者的入选标准、排除标准；选择受试者的步骤；受试者分配的方法和时间；受试者退出的标准。和时间；受试者退出的标准。(6)根据统计学原理计算出要达到试验预期目的所需病例数。根据统计学原理计算出要达到试验预期目的所需病例数。我国我国GCP规定临床试验方案内容规定临床试验方案内容(2)(7)根据药效学与药代动力学研究的结果及量

12、效关系制订试验药和对照药根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制订试验药和对照药的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定。的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定。(8)拟进行的临床和实验室检查项目、拟进行的临床和实验室检查项目、测定次数和药代动力学分析等。测定次数和药代动力学分析等。(9)试验用药，包括安慰剂、对照药的登记、试验用药，包括安慰剂、对照药的登记、使用记录、使用记录、递送、分发方式、递送、分发方式、储藏条件的制度。储藏条件的制度。(10)临床观察、实验检查的项目和测定次数、随访步骤，保证受试者依从临床观察、实验检查的项目和测定次数、随访步骤，保证受试者

13、依从性的措施。性的措施。(11)中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。(12)疗效评定标准、规定疗效评定参数的方法、观察时间、记录与分析。疗效评定标准、规定疗效评定参数的方法、观察时间、记录与分析。(13)受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告表的保存手续。受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告表的保存手续。(14)不良反应的评定记录和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施不良反应的评定记录和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施以及事后随访的方式和时间。以及事后随访的方式和时间。(15)试验密码的建立、保存、紧急情况下

14、何人破盲和破盲方法的规定。试验密码的建立、保存、紧急情况下何人破盲和破盲方法的规定。我国我国GCP临床试验方案内容临床试验方案内容(3)(16)评价试验结果采用的方法（如统计学方法）和从总结报告中剔除病例评价试验结果采用的方法（如统计学方法）和从总结报告中剔除病例的依据。的依据。(17)数据处理与记录保存的规定。数据处理与记录保存的规定。(18)临床试验的质量控制与质量保证。临床试验的质量控制与质量保证。(19)临床试验预期的进度和完成日期。临床试验预期的进度和完成日期。(20)试验结束后的医疗措施。试验结束后的医疗措施。(21)如该试验方案同时作为合同使用时，应写明各方承担的职责和论文发如该

15、试验方案同时作为合同使用时，应写明各方承担的职责和论文发表等规定。表等规定。(22)参考文献参考文献各期临床试验受试人数的估计各期临床试验受试人数的估计(1)1按按SFDA发布的药品注册管理办法中规定的例数进行。发布的药品注册管理办法中规定的例数进行。v II期临床试验期临床试验：按规定需进行盲法随机对照试验：按规定需进行盲法随机对照试验100对，即试验药与对照药对，即试验药与对照药个个100例共例共200例。例。v III期临床试验期临床试验：至少：至少300例。试验组与对照组各例。试验组与对照组各100例（例（100对），另对），另200例例试验药进行开放试验。试验药进行开放试验。v IV

16、期临床试验期临床试验：开放试验，：开放试验，2000例。例。各期临床试验受试人数的估计各期临床试验受试人数的估计(2)2.根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：P1(100-P1)+P2(100-P2)(P2-P1)2n=f(，)n=估算的应试验病例数估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估计有效率标准药（对照药）估计有效率P2=试验药预期优于标准药时的有效率试验药预期优于标准药时的有效率=一类误差（常定为一类误差（常定为0.05）=二类误差（常定为二类误差（常定为0.10,1-=0.90）各期临床试验受试人数估算举例各期临床试验受试人数估算举例

17、(3)P1(100-P1)+P2(100-P2)(P2-P1)2f(，)病例数病例数 n=假设：假设：P190，P295，0.05，0.109010955(95-90)210.5578则则 n=药物对照药物对照(1)新药临床试验为什么必须设对照组？新药临床试验为什么必须设对照组？当当A，B两药治疗结果出现差别时两药治疗结果出现差别时v 首先要确定这种差别（首先要确定这种差别（A优于优于B）是由于药物因素（是由于药物因素（A药确实作用比药确实作用比B强），强），v 还是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性）。还是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性）。v 对照试验的目的即比较对照试验的目的即

18、比较A、B治疗结果的差别治疗结果的差别有无统计学显著性意义有无统计学显著性意义。药物对照药物对照(2)统计学分析统计学分析用统计学的无效假设（用统计学的无效假设（Null hypothesis）来分析来分析先假定先假定A与与B并无差别并无差别所表现出的差别是偶然因素即机遇（所表现出的差别是偶然因素即机遇（Probability，概概率）所造成，率）所造成，称为假阳性。当概率称为假阳性。当概率P值值5，甚至，甚至1，说明，说明A，B之间的之间的差别有差别有95以上甚至以上甚至99以上是药物本身作用所引起，从而排斥了无效假以上是药物本身作用所引起，从而排斥了无效假设。设。说明说明A优于优于B疗效不

19、是概率引起，疗效不是概率引起，具有统计学显著意义。具有统计学显著意义。药物对照药物对照(3)统计学分析统计学分析假阳性误差假阳性误差类误差，用类误差，用 值表示值表示当当=0.05，说明，说明A优于优于B的结论是在的结论是在95%的显著性水平上排斥无效假设，即的显著性水平上排斥无效假设，即由药物因素引起的可能性为由药物因素引起的可能性为95%。愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。假阴性误差假阴性误差类误差，用类误差，用 值表示值表示，1-为把握度。统计学上不超过为把握度。统计学上不超过20。若若=0.1，1-=0.9，说明试验中区别两药差别的能力，即获得，说明试

20、验中区别两药差别的能力，即获得A优于优于B这这一结果的把握度为一结果的把握度为90%，若若=0.2，1-=0.8，说明说明A优于优于B的把握度为的把握度为80%。由此可见，只有设立对照组才能利用二类误差的概念，评价两药之间疗由此可见，只有设立对照组才能利用二类误差的概念，评价两药之间疗效出现的差别是否为假阳性误差，是否具有统计学显著意义，以及判定这效出现的差别是否为假阳性误差，是否具有统计学显著意义，以及判定这种显著意义的把握度有多大。种显著意义的把握度有多大。愈小，愈小，1 愈大，愈大，把握度愈大，所需病例数愈多。把握度愈大，所需病例数愈多。药物对照药物对照(4)对照试验类型对照试验类型平行

21、对照试验平行对照试验(随机双盲或随机开放对照设计随机双盲或随机开放对照设计)交叉对照试验交叉对照试验(自身交叉或拉丁方设计自身交叉或拉丁方设计)二组比较二组比较二药比较二药比较(设二个治疗组设二个治疗组)治疗组治疗组A 治疗组治疗组I(先先A药后药后B药药)对照组对照组B 治疗组治疗组II(先先B药后药后A药药)三组比较三组比较 三药比较三药比较(设三个治疗组设三个治疗组)治疗组治疗组A 治疗组治疗组I(ABC)治疗组治疗组B 治疗组治疗组II(CAB)对照组对照组C 治疗组治疗组III(BCA)四组比较四组比较 四药比较四药比较(设四个治疗组设四个治疗组)治疗组治疗组A 治疗组治疗组I(AB

22、CD)治疗组治疗组B 治疗组治疗组II(D ABC)治疗组治疗组A+B 治疗组治疗组III(CD AB)对照组对照组C 治疗组治疗组IV(BCDA)药物对照药物对照(5)对照药的选择对照药的选择阳性对照药阳性对照药已进口或国内已批准生产的疗效肯定的药物。已进口或国内已批准生产的疗效肯定的药物。v 选同一家族中公认较好的品种选同一家族中公认较好的品种v 选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。v 如果阳性对照药的疗效很好，如一种新的降压药与络活喜比较疗效，可能如果阳性对照药的疗效很好，如一种新的降压药与络活喜比较疗效，可能要比不过（但价格和不良

23、反应方面有优点），可以用等效性或非劣效性试要比不过（但价格和不良反应方面有优点），可以用等效性或非劣效性试验。验。阴性对照药（安慰剂）阴性对照药（安慰剂）某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。v 常用于轻症或功能性疾病患者常用于轻症或功能性疾病患者药物对照药物对照(6)安慰剂安慰剂(placebo)1.安慰剂效应安慰剂效应(placebo effect)(1)安慰剂的药理效应安慰剂的药理效应剂量效应相关性剂量效应相关性 镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率 35%(2)安慰剂的不良反应安慰剂的不良反应 剂

24、量效应相关性剂量效应相关性2.安慰剂在药物评价中的作用安慰剂在药物评价中的作用 (1)排除非药物因素的作用，降低假阳性排除非药物因素的作用，降低假阳性 (2)监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性 (3)排除精神作用在治疗中的作用排除精神作用在治疗中的作用 (4)排除疾病本身的自发变化排除疾病本身的自发变化安慰剂安慰剂降压药降压药A舒张压舒张压mmHg时间时间安妥明安妥明Clofibrate不良反应不良反应(恶心恶心)对照研究对照研究药物对照药物对照(7)安慰剂应用安慰剂应用1.要求在各方面和试验药相同。要求在各方面和试验药相同。2.要符合伦理的要求。

25、要符合伦理的要求。3.如果已有有效的药物，宜做阳性对照。如果已有有效的药物，宜做阳性对照。4.应在有经验临床药理医生与应在有经验临床药理医生与/或有经验临床医生指导下进行。或有经验临床医生指导下进行。5.试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病人不设安慰剂对照。应确试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病人不设安慰剂对照。应确保危重病人不被选入试验对象，并规定终止试验的指针。保危重病人不被选入试验对象，并规定终止试验的指针。6.在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行医疗监护。在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行医疗监护。7.参加试验的医生、护士应经过临床药理培训，掌握必要

26、的随机对照临床试验参加试验的医生、护士应经过临床药理培训，掌握必要的随机对照临床试验知识。知识。药物对照药物对照(8)安慰剂应用安慰剂应用v 选用一种不含有效成分，各方面与试验药一致的试验药物。选用一种不含有效成分，各方面与试验药一致的试验药物。外型、颜色、味道等外型、颜色、味道等。v 胶囊，内容为淀粉或乳糖。胶囊，内容为淀粉或乳糖。为了做到外观一致而用胶囊技术。但剂型的改变可能改变药物代谢动力为了做到外观一致而用胶囊技术。但剂型的改变可能改变药物代谢动力学或药效学的特性。因此，需要建立剂型的生物等效性。学或药效学的特性。因此，需要建立剂型的生物等效性。药物对照药物对照(9)无处理对照无处理对

27、照v 对照组不用药物则更能确定受试药的疗效，但这时病人和医生都很清楚那对照组不用药物则更能确定受试药的疗效，但这时病人和医生都很清楚那一组病人在用药，因而，偏性可能很大。也无法进行双盲试验。一组病人在用药，因而，偏性可能很大。也无法进行双盲试验。盲法试验（盲法试验（Blind Trial Technique）v 单盲法试验单盲法试验 Single Blind Trial Techniquev 双盲法试验双盲法试验 Double Blind Trial Techniquev 双盲、双模拟法试验双盲、双模拟法试验 Double-blind，Double-dummy Trial Technique盲

28、法试验盲法试验(1)设盲设盲v 设盲（设盲（BlindingMasking）：）：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。分配的程序。v 单盲单盲指受试者不知。指受试者不知。v 双盲双盲指受试者、研究者均不知治疗分配。指受试者、研究者均不知治疗分配。盲法试验盲法试验(2)开放开放v 开放开放（open label）本应当是指不设盲。国内常用于指不设对照。要注意。）本应当是指不设盲。国内常用于指不设对照。要注意。v 不设对照常用于第不设对照常用于第期临床试验。期临床试验。盲法试验盲法试验(3)设盲的理由设盲的理由偏性的避免：偏性的避免：v 医生的偏

29、性医生的偏性v 病人的偏性病人的偏性v 评定者的偏性评定者的偏性盲法试验盲法试验(3)设盲的理由设盲的理由v 医生方面：医生方面：v 知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：评定的偏性（对新疗法的倾向）；评定的偏性（对新疗法的倾向）；检查病人的频度；检查病人的频度；辅助治疗的应用；辅助治疗的应用；护士的关心程度；护士的关心程度；暗示的程度对病人病情的影响。暗示的程度对病人病情的影响。v 病人方面：病人方面：v 心理作用。知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：心理作用。知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：对治疗的态度；对治疗的态度；对研究的配合；对研究的配合

30、；对问题的回答；对问题的回答；影响病情。影响病情。盲法试验盲法试验(4)药物的编码及分配药物的编码及分配v 由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药物进行分配编由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药物进行分配编码的过程称为药物码的过程称为药物编盲编盲。v 随机安排表随机安排表 随机化的结果列出一张随机安排表。随机化的结果列出一张随机安排表。随机安排表中按病人入组顺序写出病人所在组别。如：随机安排表中按病人入组顺序写出病人所在组别。如：病人顺序病人顺序组别组别1A2B3B4B5A6Al 多中心研究在每一个中心建立一张随机安排表。多中心研究在每一个中心建立一张随机安排表。l

31、其他层的考虑。考虑区组随机化。其他层的考虑。考虑区组随机化。盲法试验盲法试验(4)药物的编码及分配药物的编码及分配v 按照随机安排表对药物进行编码。如：按照随机安排表对药物进行编码。如：病人顺序病人顺序组别组别药物编号药物编号1A12B23B34B45A56A6盲法试验盲法试验(4)药物的编码及分配药物的编码及分配v 列出两张随机安排表：列出两张随机安排表：A药分配表：药分配表：B药分配表：药分配表：药盒编号药盒编号 药盒编号药盒编号 1 2 5 3 6 4v A药和药和B药分开两处编号。编好后按编号排好。药分开两处编号。编好后按编号排好。v 第一位病人给第一位病人给1号药；第二为病人给号药；

32、第二为病人给2号药号药盲法试验盲法试验(4)随机化随机化(Randomization)对照试验中各组病例的分配必须实行随机化对照试验中各组病例的分配必须实行随机化 随机化随机化是指将病例分配进入试验药组或对照药组不以人们的意志为转移，完是指将病例分配进入试验药组或对照药组不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。全按照随机编排的序号入组。随机化目的：随机化目的：1.试验对象均匀分配到各试验组试验对象均匀分配到各试验组 2.排除分配误差排除分配误差盲法试验盲法试验(4)常用的随机化方法常用的随机化方法l掷币法掷币法l随机数字表随机数字表l区组随机化区组随机化 采用区组随机表采用区组随机表

33、随机数字表随机数字表 设设04为为A组，组，59为为B组组 05 27 84 37 41 68 38 51 56 96AB AB BA AB AA BB AB BA BB BBA:B为为8:12 不均匀分配不均匀分配区组随机表区组随机表 设设09为为A组，组，1019为为B组组11 19 15 5 9 0 6 13 7 2 16 1 12 18 4 17 10 8 3 14 B B B A A A A B A A B A B B A B B A A BA:B为为10:10 均匀分配均匀分配14 12 0 1 19 8 7 17 11 18 2 15 5 9 4 16 10 6 13 3B B

34、A A B A A B B B A B A A A B B A B AA:B为为10:10 均匀分配均匀分配盲法试验盲法试验(5)双盲试验双盲试验v 研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是对照药。研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是对照药。v 一般不知道的还有评定者、监查员、数据管理员和统计分析者等。一般不知道的还有评定者、监查员、数据管理员和统计分析者等。v 其优点是对疗效和不良反应的评定更为客观。使试验更为科学。其优点是对疗效和不良反应的评定更为客观。使试验更为科学。盲法试验盲法试验(6)双盲试验的困难双盲试验的困难v 由于伦理问题不能进行双盲：由于伦理问题不能进行双盲：

35、链霉素治疗肺结核。不能给对照组进行许多次注射。链霉素治疗肺结核。不能给对照组进行许多次注射。v 不可行：不可行：手术与保守疗法的比较。手术组可以用安慰剂，对照组不能开一刀。手术与保守疗法的比较。手术组可以用安慰剂，对照组不能开一刀。肿瘤化疗需要经常调节剂量。肿瘤化疗需要经常调节剂量。v 药物反应对双盲有时有影响：药物反应对双盲有时有影响：塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便，这塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便，这也是塞尼可在胃肠道抑制脂肪的吸收，发挥其药物作用的表现。也是塞尼可在胃肠道抑制脂肪的吸收，发挥其药物作用的表现。盲法试验盲法试验(6)双

36、盲试验的困难双盲试验的困难v 药物外型无法一致的双盲试验药物外型无法一致的双盲试验v 双模拟技术：即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试双模拟技术：即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。这一技术有时验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。这一技术有时也会使用药计划较难实施，以至影响受试者的依从性。也会使用药计划较难实施，以至影响受试者的依从性。息斯敏组息斯敏组克敏能组克敏能组 A药：息斯敏药：息斯敏 A药：克敏能药：克敏能 B药：克敏能样药：克敏能样 B药：息斯敏样药：息斯敏样 安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂双盲法和双盲双模拟法示意图双盲

37、法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲法双盲双模拟法双盲双模拟法A药药B药药A药药B药药试验药试验药 1A药安慰剂药安慰剂对照药对照药 2B药安慰剂药安慰剂服服A药组：药组：(A试验药，试验药，B安慰剂安慰剂 14)服服B药组：药组：(B试验药，试验药，A安慰剂安慰剂 23)34不同用药方法的两种药物不同用药方法的两种药物v 新药每天用一次；旧药每天用两次。新药每天用一次；旧药每天用两次。早早 晚晚 新药用法新药用法 新药新药 安慰剂安慰剂 旧药用法旧药用法 旧药旧药 旧药旧药v 如果是注射药则有道德问题。如果是注射药则有道德问题。盲法试验盲法试验(7)盲法试验准备工作盲法试验准备工作1.制备用于双

38、盲试验的试验药与对照药，标以制备用于双盲试验的试验药与对照药，标以A药、药、B药或不标明药或不标明A药、药、B药，药，只标明入试病例序号。只标明入试病例序号。2.编随机表编随机表 盲底分别盲底分别2个信封，由试验负责医师与试验申办单位分别保存，试验结束后个信封，由试验负责医师与试验申办单位分别保存，试验结束后全部病例报告表（全部病例报告表（CRF）验收后启盲（或总结后启盲）。必要时由试验负验收后启盲（或总结后启盲）。必要时由试验负责医师启盲，需通知和试验申办单位。责医师启盲，需通知和试验申办单位。3.药盒上编号（病人序号）药盒上编号（病人序号）4.试验人员通过培训，掌握随机双盲试验方法与注意事

39、项试验人员通过培训，掌握随机双盲试验方法与注意事项5.有确保受试者安全的措施。有确保受试者安全的措施。盲法试验盲法试验(8)盲底的保存盲底的保存v 随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的盲底盲底,用于编盲的随机数产生时间应尽量接近于药物分配包装的时间，编盲过程用于编盲的随机数产生时间应尽量接近于药物分配包装的时间，编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式二份密应有相应的监督措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式二份密封，封，分别交临床研究负责单位和药物注册申请人保存分别交临床研究负

40、责单位和药物注册申请人保存。盲法试验盲法试验(9)紧急破盲紧急破盲v 为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开。面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开。这称为这称为紧急破盲紧急破盲v 应急信件应急信件 为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的是何种药物，可制备为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的是何种药物，可制备“应急信件应急信件”。应急信件内包括病人的编号及所用药物名称。应急信件随所分配的药物应急信件内包

41、括病人的编号及所用药物名称。应急信件随所分配的药物一起一起送交研究者送交研究者。应急信件为密封信件。打开应急信件时要在信封上写。应急信件为密封信件。打开应急信件时要在信封上写上打开应急信件的日期、签名和理由并立即通知主要研究者及申办者。上打开应急信件的日期、签名和理由并立即通知主要研究者及申办者。盲法试验盲法试验(10)盲态审核盲态审核v 按照统计方案的要求进行盲态审核，盲态审核中考虑是否需剔除某些受试按照统计方案的要求进行盲态审核，盲态审核中考虑是否需剔除某些受试者或某些数据；是否需定义离群值；是否需在统计模型中加入某些影响因者或某些数据；是否需定义离群值；是否需在统计模型中加入某些影响因素

42、作为协变量。以上任何决定都需用文件形式记录下来。盲态审核下所作素作为协变量。以上任何决定都需用文件形式记录下来。盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。的决定不应该在揭盲后被修改。盲法试验盲法试验(11)揭盲揭盲v 数据锁定与第一次揭盲数据锁定与第一次揭盲 在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后，由主要研究者、药物注在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后，由主要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁册申请人、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查。然后进行定。锁定后的数据文件不允许再作

43、变动并将数据库保存备查。然后进行第一次揭盲，将数据库交生物统计学专业人员进行统计分析。第一次揭盲，将数据库交生物统计学专业人员进行统计分析。v 第二次揭盲第二次揭盲 当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明即当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明即A、B两组中哪一两组中哪一组为试验组。组为试验组。病人的依从性病人的依从性(Patient compliance)v 病人能否按时服药病人能否按时服药v 方案中设计门诊病例最好不超过方案中设计门诊病例最好不超过1/3疗效评价标准疗效评价标准我国新药有效性评价采用我国新药有效性评价采用4级评定标准：级评定标准：v 痊愈痊愈（Cure）：）：症

44、状、体征、实验室检查（化验等）与专业特异指标均转症状、体征、实验室检查（化验等）与专业特异指标均转为正常。为正常。v 显效显效（Markedly Improvement）：）：以上以上4个方面之一未恢复正常。个方面之一未恢复正常。v 进步进步（Improvement）：）：有有2个方面未恢复正常。个方面未恢复正常。v 无效无效（Failure）：）：治疗治疗3天后无变化或恶化。天后无变化或恶化。以以痊愈显效痊愈显效的病例数统计有效率。的病例数统计有效率。不良反应与药物之间关系的判定标准不良反应与药物之间关系的判定标准七项标准七项标准五项标准五项标准*肯定有关肯定有关肯定有关肯定有关很可能有关很

45、可能有关很可能有关很可能有关可能有关可能有关可能有关可能有关不大可能有关不大可能有关可能无关可能无关可能无关可能无关肯定无关肯定无关肯定无关肯定无关无法评价无法评价*目前临床常用目前临床常用 其中其中肯定有关肯定有关+很可能有关很可能有关+可能有关可能有关统计不良反应发生率统计不良反应发生率不良反应判定标准不良反应判定标准（Karch与与Lasagna提出）提出）肯定有关肯定有关(1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序，或出现反应时，体液或该反应的出现符合用药后合理的时间顺序，或出现反应时，体液或组织中已有相应的药物浓度；组织中已有相应的药物浓度；(2)该反应符合所疑药物已知的反应类型；该反

46、应符合所疑药物已知的反应类型；(3)该反应在停药后改善，重复给药又再现。该反应在停药后改善，重复给药又再现。很可能有关很可能有关(1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序；该反应的出现符合用药后合理的时间顺序；(2)该反应符合所疑药物已知的反应类型；该反应符合所疑药物已知的反应类型；(3)停药后该反应得到改善；停药后该反应得到改善；(4)病人的临床状态不能合理解释该反应。病人的临床状态不能合理解释该反应。可能有关可能有关(1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序；该反应的出现符合用药后合理的时间顺序；(2)该反应符合所疑药物已知的反应类型；该反应符合所疑药物已知的反应类型；(3)病人的临床状态

47、或其它治疗方式也有可能产生该反应。病人的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。可能无关可能无关 不符合上述标准的任何反应。不符合上述标准的任何反应。不良反应与试验药物的关系不良反应与试验药物的关系肯定肯定有关有关很可能很可能有关有关可能可能有关有关可能可能无关无关无关无关与试验药物有合理的时间顺序与试验药物有合理的时间顺序 已知的药物反应类型已知的药物反应类型 停药后反应减轻或消失停药后反应减轻或消失 再次给药后反应反复出现再次给药后反应反复出现？无法用受试者疾病来解释无法用受试者疾病来解释 药物不良反应主观症状评价方法药物不良反应主观症状评价方法1.主诉记分法：主诉记分法：v 将主观症状

48、按程度分为若干等级，分值为将主观症状按程度分为若干等级，分值为0,1,2,3。根据病人回答。根据病人回答 按按程度记分，也可在药后不同时间问答记分。程度记分，也可在药后不同时间问答记分。2.主观症状评价图主观症状评价图(目测划道类推记分法目测划道类推记分法)：v 本法又称本法又称100mm标尺法，由病人在服药后不同时间，根据自觉症状轻标尺法，由病人在服药后不同时间，根据自觉症状轻重，分别在几条重，分别在几条100mm横线上作记号，越靠横线左端表示反应越轻，横线上作记号，越靠横线左端表示反应越轻，越靠横线右端表示反应越重，测量横线左端至记号处的越靠横线右端表示反应越重，测量横线左端至记号处的mm

49、数表示反应数表示反应强度，以此数据作图，可得出量效关系或时效关系图，并可进行不同强度，以此数据作图，可得出量效关系或时效关系图，并可进行不同药物反应强度的定量比较。药物反应强度的定量比较。严重不良事件（严重不良事件（SAE）报告制度报告制度v 在临床试验过程中如发生严重不良事件，在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、申办者和伦理委员会，并在报的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名并注明日期。告上签名并注明日期。方案设计中出现的问题方案设计中出现的问题v 目的不明确目的不

50、明确v 入选标准设置不当或不全入选标准设置不当或不全v 病例排除或剔除标准不全病例排除或剔除标准不全v 诊断标准无依据诊断标准无依据v 试验设计无统计人员参加试验设计无统计人员参加v 各中心病例分配不均匀各中心病例分配不均匀v 未考虑盲法未考虑盲法v 对照药选择不当对照药选择不当v 非随机非随机v 给药剂量与推荐剂量不符给药剂量与推荐剂量不符v 疗效判断标准无依据疗效判断标准无依据v 缺乏客观疗效观察指标缺乏客观疗效观察指标v 不良反应观察指标不全不良反应观察指标不全v 研究流程不合理研究流程不合理v CRF设计不合理设计不合理临床试验标准操作规程临床试验标准操作规程(SOP)v Standa