血管内皮细胞的病理生理学课件.ppt

1、血管内皮细胞的病理生理学1血管内皮细胞的病理生理学2血管内皮细胞（血管内皮细胞（vascular endothelial cells,VEC）功能复杂而）功能复杂而重要，各种因素使重要，各种因素使VEC功能异常或功能异常或损伤，常是原发或继发性心血管病损伤，常是原发或继发性心血管病变及器官功能发生障碍的重要原因变及器官功能发生障碍的重要原因血管内皮细胞的病理生理学3VEC附着在以纤维连接蛋白（附着在以纤维连接蛋白（fibronectin,FN）为主要成分的基底膜上形成血管壁与血液的界面。为主要成分的基底膜上形成血管壁与血液的界面。血管系统各部位血管系统各部位VEC的形态、大小、细胞间连接紧的形

2、态、大小、细胞间连接紧密度、生化特点和功能不尽相同密度、生化特点和功能不尽相同 屏障和物质转运；屏障和物质转运；物质代谢；物质代谢；止血和抗栓功能；止血和抗栓功能；调节血管舒缩活性；调节血管舒缩活性；参与免疫和细胞反应参与免疫和细胞反应VECVEC的绝大多数功能是与它能产生、释放、活化多的绝大多数功能是与它能产生、释放、活化多种不同作用的生物活性物质种不同作用的生物活性物质，以及，以及能调节各种活性物能调节各种活性物质的功能相关联的质的功能相关联的血管内皮细胞的病理生理学4血管内皮细胞的病理生理学5毛细血管由单层毛细血管由单层EC构成，中介血液构成，中介血液与组织细胞的物质交换与组织细胞的物质

3、交换（1 1）连续内皮）连续内皮：见于皮肤、骨骼肌、：见于皮肤、骨骼肌、平滑肌、心肌和肺等。平滑肌、心肌和肺等。细胞间裂隙小细胞间裂隙小，允许水、离子、比血浆蛋白分子小的其允许水、离子、比血浆蛋白分子小的其他溶质通过。水和脂溶性的他溶质通过。水和脂溶性的O O2 2、COCO2 2可可经细胞膜和胞浆通透，也可经吞饮囊泡经细胞膜和胞浆通透，也可经吞饮囊泡转运物质转运物质血管内皮细胞的病理生理学6（2）有孔内皮细胞）有孔内皮细胞：存在于：存在于胃肠粘膜、腺体、肾小球和肾胃肠粘膜、腺体、肾小球和肾小管周围的毛细血管。细胞厚小管周围的毛细血管。细胞厚度薄，且有小孔，小孔外仍有度薄，且有小孔，小孔外仍有

4、基膜，对水和小的溶质通透性基膜，对水和小的溶质通透性较高较高血管内皮细胞的病理生理学7（4）紧密连接内皮细胞：分布于中枢）紧密连接内皮细胞：分布于中枢神经系统（血脑屏障）神经系统（血脑屏障）和视网膜。细胞和视网膜。细胞较高大，细胞连接紧密，胞内少有吞饮较高大，细胞连接紧密，胞内少有吞饮囊泡，一般只允许水和脂溶性物质通过，囊泡，一般只允许水和脂溶性物质通过，离子、葡萄糖或氨基酸需经载体转运离子、葡萄糖或氨基酸需经载体转运（3）非连续内皮细胞）非连续内皮细胞：存在于肝、骨：存在于肝、骨髓和脾血窦。细胞间的间隙宽达髓和脾血窦。细胞间的间隙宽达1 m血管内皮细胞的病理生理学8（2）滤过与重吸收）滤过与

5、重吸收：低分子可溶性物质随：低分子可溶性物质随水移动进行物质交换。滤过和重吸收的决定水移动进行物质交换。滤过和重吸收的决定因素是有效滤过压。其大小等于血浆静水压因素是有效滤过压。其大小等于血浆静水压（血压）细胞间液胶体渗透压血浆胶体（血压）细胞间液胶体渗透压血浆胶体渗透压细胞间液静水压。主要影响因素是渗透压细胞间液静水压。主要影响因素是血管内平均血压和血浆胶体渗透压血管内平均血压和血浆胶体渗透压 血液经毛细血管壁与细胞间液进行物质交换的血液经毛细血管壁与细胞间液进行物质交换的方式有扩散、滤过与重吸收、吞饮三种方式有扩散、滤过与重吸收、吞饮三种（1）扩散）扩散：是主要的物质交换方式。物：是主要的

6、物质交换方式。物质以分子热运动扩散，交换方向和速率与物质以分子热运动扩散，交换方向和速率与物质分子大小及血管壁两侧浓度差的大小有关。质分子大小及血管壁两侧浓度差的大小有关。非脂溶性物质经细胞间隙、脂溶性物质经细非脂溶性物质经细胞间隙、脂溶性物质经细胞扩散胞扩散（3）吞饮）吞饮：较大的分子如血浆蛋白质，可：较大的分子如血浆蛋白质，可经内皮细胞血液一侧的膜形成吞饮囊泡，被经内皮细胞血液一侧的膜形成吞饮囊泡，被运送到另一侧，再经胞吐作用向细胞外排出运送到另一侧，再经胞吐作用向细胞外排出 血管内皮细胞的病理生理学9血管内皮细胞的病理生理学10VEC的物质代谢高度复杂，包括的物质代谢高度复杂，包括蛋白质

7、、脂质和醣类代谢；生物活蛋白质、脂质和醣类代谢；生物活性物质分泌、活化、转化、灭活；性物质分泌、活化、转化、灭活；对有害物质的清除对有害物质的清除 结缔组织成分（蛋白和醣类）：胶原、结缔组织成分（蛋白和醣类）：胶原、FN、凝血酶敏感蛋白（、凝血酶敏感蛋白（TSP）与蛋白酶类；）与蛋白酶类；多糖类物质（硫酸软骨素和类肝素）多糖类物质（硫酸软骨素和类肝素）膜上受体和多种肽类活性物质：膜上膜上受体和多种肽类活性物质：膜上脂蛋白酯酶降解甘油三酯；脂蛋白酯酶降解甘油三酯；LDL受体、受体、HDL与乙酰与乙酰LDL受体分别参与脂质代谢受体分别参与脂质代谢产生产生NO和内皮素（和内皮素（ET）；）；血管紧张

8、素转换酶的作用；血管紧张素转换酶的作用；膜上的凝血酶调节蛋白（膜上的凝血酶调节蛋白（TM）；）；分泌分泌vW 因子（因子（vWF）、肝素类物质、抗凝血）、肝素类物质、抗凝血酶酶III（ATIII）、）、t-PA和和PAI等；等；超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（SOD）能灭活超氧阴离子；）能灭活超氧阴离子；单胺氧化酶对儿茶酚胺类起代谢作用单胺氧化酶对儿茶酚胺类起代谢作用 血管内皮细胞的病理生理学11血管内皮细胞的病理生理学12 VEC的抗栓作用的抗栓作用：正常：正常VEC主要表现为主要表现为具有强大的抗凝作用具有强大的抗凝作用 VEC的促栓作用的促栓作用：正常：正常VEC能分泌释放能分泌释放vW

9、F，其结构的多聚化程度直接影响，其结构的多聚化程度直接影响FVIII促凝活性，它又是血小板粘附于内皮促凝活性，它又是血小板粘附于内皮下以及血小板粘附延伸的主要粘附分子，下以及血小板粘附延伸的主要粘附分子，VEC膜表面的膜表面的vWF可吸附可吸附FVIII。在受刺。在受刺激或损伤时，激或损伤时，VEC的抗栓作用明显降低，的抗栓作用明显降低，且出现各种有利止血或血栓形成的作用且出现各种有利止血或血栓形成的作用血管内皮细胞的病理生理学13 、TM：99%TM以跨膜形式存在于毛细血管的以跨膜形式存在于毛细血管的VEC膜上（中枢神经系统除外），血小板也少量存膜上（中枢神经系统除外），血小板也少量存在在T

10、M。血清中有微量。血清中有微量TM，可能是膜上，可能是膜上TM的各种的各种水解片段。水解片段。、蛋白酶连接抑制素、蛋白酶连接抑制素I：蛋白酶连接抑制素：蛋白酶连接抑制素I在在VEC膜上可与凝血酶形成复合物。膜上可与凝血酶形成复合物。、粘多糖物质、粘多糖物质：VEC表面存在硫酸乙酰肝素表面存在硫酸乙酰肝素（HS）和少量硫酸软骨素）和少量硫酸软骨素B（皮肤素，（皮肤素，DS-B）；细）；细胞外基质中有硫酸软骨素、胞外基质中有硫酸软骨素、DS-B和和HS。VEC表面表面的的HS通过大量吸附通过大量吸附TFPI和和ATIII对凝血功能起调节对凝血功能起调节作用；作用；HC-II 与与DS结合，其中和凝

11、血酶的速度可提结合，其中和凝血酶的速度可提高高50100倍。倍。、TFPI：TFPI曾被称为脂质相关凝血抑制物曾被称为脂质相关凝血抑制物（LACI）和外源凝血途径抑制物（）和外源凝血途径抑制物（EPI）。它主要）。它主要由肝脏和由肝脏和VEC产生，是产生，是MW为为40 000和和30 000的两的两种单链蛋白质，存在于血浆吸附于种单链蛋白质，存在于血浆吸附于VEC表面，也存表面，也存在于血小板的在于血小板的 颗粒内。颗粒内。、ATIIIVEC负电表面使之不与血小板、白细胞等负电表面使之不与血小板、白细胞等接触，防止细胞间发生反应接触，防止细胞间发生反应血管内皮细胞的病理生理学14 VEC膜上

12、有大量膜上有大量HMW-K受体。在生理浓度受体。在生理浓度Ca2 及及Zn2 存在条件下与激肽原结合，能有存在条件下与激肽原结合，能有效地激活效地激活PK生成生成KK；使前尿激酶（；使前尿激酶（pro-UK，scu-PA）转化为）转化为tcu-PA，其活性明显增高；，其活性明显增高；另外也能阻断凝血酶诱导的血小板聚集。在另外也能阻断凝血酶诱导的血小板聚集。在KK激活激肽原生成激活激肽原生成BK时可刺激时可刺激VEC释放释放t-PA和合成和合成PGI2VEC能合成、分泌能合成、分泌t-PA和和u-PA（即尿激（即尿激酶）。酶）。t-PA是循环血液中抗血栓形成最重是循环血液中抗血栓形成最重要的一种

13、纤溶系统的激活物。只有当纤溶要的一种纤溶系统的激活物。只有当纤溶酶原（酶原（PLg）和）和t-PA集合在集合在VEC表面时使表面时使纤溶活性的增高更加有效。纤溶活性的增高更加有效。VEC上的两歧上的两歧性性annexin，可经结合，可经结合PLg和和t-PA增强局增强局部纤溶功能。部纤溶功能。血管内皮细胞的病理生理学15 NO和和PGI2具有强大的抑制血小板活化的具有强大的抑制血小板活化的作用。在高浓度和高切变率条件下作用。在高浓度和高切变率条件下PGI2抑制抑制血小板粘附的作用最强。体内少量血小板粘附的作用最强。体内少量NO和和PGI2能协同地抑制血小板的粘附和聚集。能协同地抑制血小板的粘附

14、和聚集。VEC生成的生成的6 酮酮 PGE1（6 O PGE1）和）和13羟十八碳二烯酸（羟十八碳二烯酸（13-HODE）也能抑制血小）也能抑制血小板激活。板激活。VEC膜上表达的膜上表达的ADP酶活性也有助酶活性也有助于抑制血小板的活化和聚集。于抑制血小板的活化和聚集。血管内皮细胞的病理生理学16 VEC能生成和释放内皮衍生松弛因能生成和释放内皮衍生松弛因子（子（EDRF，化学本质为，化学本质为NO）、前列环）、前列环素（素（PGI2）等舒张血管的因子。一定程）等舒张血管的因子。一定程度的血管舒张是抗血栓形成和防止血栓度的血管舒张是抗血栓形成和防止血栓阻断血流的主要因素。阻断血流的主要因素。

15、血管内皮细胞的病理生理学17 TM PCt-PA u-PA(1)(1)产生抗凝产生抗凝物质：物质：TFPI、AT、肝素样肝素样物质物质、2-MG(1)产生抗凝物质产生抗凝物质(2)膜上吸附膜上吸附大量抗凝物质大量抗凝物质(2)膜上吸附大量膜上吸附大量 抗凝物质抗凝物质(3)膜上表达膜上表达TM：抑制凝抑制凝血酶的作用，血酶的作用，使使PC激活激活(3)膜上表达膜上表达TM(4)具有强大具有强大的纤溶功能：的纤溶功能：释放释放PA多于多于PAI，膜上有激，膜上有激肽原受体肽原受体(4)具有强大的具有强大的 纤溶功能纤溶功能(5)抑制血小板抑制血小板活化和聚集：活化和聚集：产生和释放产生和释放PA

16、I2等多种物质等多种物质;膜膜上结合激肽原上结合激肽原血管内皮细胞的病理生理学18血管内皮细胞的病理生理学19（1）VEC损伤、损伤、脱落脱落,局部形成局部形成血小板血栓。血小板血栓。（2）表达表达粘附粘附分子分子（ICAM-1、VCAM-1）,促促进与白细胞间的进与白细胞间的反应，引起反应，引起TF大量表达；分泌大量表达；分泌FN、VN,经经Fbg引起引起血小板等细血小板等细胞的粘附胞的粘附（3）表达表达Fa、Fa的结合位点；的结合位点；也可表达也可表达FV或或F；分泌；分泌vWF,增强增强FV作用；作用；PGI2产生产生减少。结果使减少。结果使血血小板粘附、聚集小板粘附、聚集和易于活化，和

17、易于活化，促促进进凝血反应凝血反应（4）分泌较多分泌较多PAI，使纤溶功使纤溶功能降低能降低（5）正常正常VEC的各种抗栓功的各种抗栓功能降低。能降低。血管内皮细胞的病理生理学20这类成分种类繁多，大多为一些超家族成员，如这类成分种类繁多，大多为一些超家族成员，如整合素、整合素、Ig基因家族、选择素等，此外尚有基因家族、选择素等，此外尚有CD9、CD13、CD34、CD41、CD44、CD46、CD47、CD49b、CD55、CD71、MHC 1、钙粘素和、钙粘素和GPIV。其中某些粘附分子是其它粘附蛋白分子的受体其中某些粘附分子是其它粘附蛋白分子的受体 TSP是一种由三个相同的亚基以二硫键连

18、接构成的相对是一种由三个相同的亚基以二硫键连接构成的相对分子质量为分子质量为450 000的糖蛋白。体外培养时成纤维细胞、的糖蛋白。体外培养时成纤维细胞、VEC和平滑肌细胞都能产生和分泌和平滑肌细胞都能产生和分泌TSP。血小板的。血小板的TSP存在存在于于 颗粒中，在激活时释放出来；而颗粒中，在激活时释放出来；而VEC产生的产生的TSP在结构在结构上与血小板的上与血小板的TSP有一些不同。有一些不同。TSP是一种具有较广泛粘附性的分子。它与是一种具有较广泛粘附性的分子。它与FN相互结相互结合，并可结合于合，并可结合于V型胶原、型胶原、Fbg和和Fbn。TSP和和FN对对VEC粘粘附在细胞外基质

19、具有支撑作用。附在细胞外基质具有支撑作用。TSP与血小板表面的与血小板表面的GPIIIb、Fbg或或GPIIIa与与VN受体受体(V 3)的的 链构成的复合物等结合，链构成的复合物等结合，参与血小板的聚集。参与血小板的聚集。包括包括III、IV、V和和VIII型胶原，弹性蛋白，型胶原，弹性蛋白，LN，FN和和VN等。在这些分子中，某些成分如层素能调等。在这些分子中，某些成分如层素能调节节VEC粘附、促进细胞生长和维持细胞分化；粘附、促进细胞生长和维持细胞分化；FN作为基质成分与层素、胶原、蛋白多糖相互结合构作为基质成分与层素、胶原、蛋白多糖相互结合构成基质网，能促进成基质网，能促进VEC的粘附

20、和生长，的粘附和生长，FN的片段的片段则对则对VEC的生长有抑制作用，血小板上的的生长有抑制作用，血小板上的FN受体受体与内皮下的与内皮下的FN结合也是血小板发生粘附的机制之结合也是血小板发生粘附的机制之一。一。VN有与有与FN相类似的作用。相类似的作用。血管内皮细胞的病理生理学21 PAF是一种脂质代谢产物，具有很强的血小板是一种脂质代谢产物，具有很强的血小板诱聚作用。诱聚作用。TNF、IL 1、凝血酶、白三烯、凝血酶、白三烯、AGTII、组胺等多种因素能刺激组胺等多种因素能刺激VEC产生产生PAF。PGI2则抑制则抑制PAF的形成。除的形成。除VEC外，单核细胞、肺巨噬细胞、外，单核细胞、

21、肺巨噬细胞、各种粒细胞和血小板也能在凝血酶和胶原刺激下产各种粒细胞和血小板也能在凝血酶和胶原刺激下产生生PAF。PAF能作用于能作用于VEC、单核细胞和中性粒细、单核细胞和中性粒细胞产生和释放胞产生和释放TF，促发凝血反应和促进血栓形成；，促发凝血反应和促进血栓形成；也能引起单核细胞、中性粒细胞的聚集与粘附，增也能引起单核细胞、中性粒细胞的聚集与粘附，增强细胞的趋化性和释放各种炎性因子；能使平滑肌强细胞的趋化性和释放各种炎性因子；能使平滑肌收缩和增强血管的通透性收缩和增强血管的通透性血管内皮细胞的病理生理学22、VEC在接触内毒素和凝血酶酶后在接触内毒素和凝血酶酶后TF活性明活性明显增高，显增

22、高，干扰素（干扰素（IFN-）、）、TNF-、IL-1、免疫、免疫复合物、缺氧以及洗涤的血小板、巨噬细胞、中性复合物、缺氧以及洗涤的血小板、巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞都可刺激粒细胞和淋巴细胞都可刺激TF活性活性、VEC机械性受损能分泌表达机械性受损能分泌表达FV、VEC膜上有结合膜上有结合FIXa和和Xa的位点的位点、VEC含有钙依赖的组织型转谷氨酰胺酶，含有钙依赖的组织型转谷氨酰胺酶，能使纤维蛋白交叉连接能使纤维蛋白交叉连接与与VEC促凝作用相关的尚包括促凝作用相关的尚包括PF4结合活性；分结合活性；分泌胶原、泌胶原、TSP；能间接地结合；能间接地结合Fbg和和Fbn等等 VEC能合成、

23、分泌能合成、分泌PAI-1、PAI-2、u-PA和和t-PA。在在VEC功能受损时功能受损时PAI-1产生增多，明显抑制纤溶产生增多，明显抑制纤溶功能，客观上起有利于血栓形成的作用。如组胺、功能，客观上起有利于血栓形成的作用。如组胺、凝血酶和切变应力增高能刺激人凝血酶和切变应力增高能刺激人VEC释放释放u-PA和和t-PA；TNF-、IL-1、维生素、维生素E（生育酚）可抑制（生育酚）可抑制t-PA 释放；释放；TNF-、IL-1、凝血酶、内毒素和类固、凝血酶、内毒素和类固醇能刺激醇能刺激PAI-1的合成；缺氧时的合成；缺氧时VEC的的PAI释放增释放增加而加而PA则减少则减少血管内皮细胞的病

24、理生理学23血管内皮细胞的病理生理学24血管内皮细胞的病理生理学25血管内皮能产生和释放多种收缩因子血管内皮能产生和释放多种收缩因子和舒张因子，对调节血管正常的舒缩活性和舒张因子，对调节血管正常的舒缩活性有重要的生理意义。在一定病理条件下，有重要的生理意义。在一定病理条件下，内皮源性收缩与舒张因子内皮源性收缩与舒张因子量量和（或）它们和（或）它们的的活性活性发生异常变化，引起血管舒缩功能发生异常变化，引起血管舒缩功能失调，是某些心血管疾病发生发展的重要失调，是某些心血管疾病发生发展的重要病理基础，也可能成为机体止血功能障碍病理基础，也可能成为机体止血功能障碍或发生血栓形成倾向的机制之一或发生血

25、栓形成倾向的机制之一 血管内皮细胞的病理生理学261、内皮素、内皮素ET是是VEC产生的最主要的产生的最主要的EDCF（1）ET的结构的结构 ET有三种异构体：有三种异构体：ET 1、ET 2和和ET 3，分，分别由三种别由三种ET基因决定。各由基因决定。各由21个氨基酸残基构成个氨基酸残基构成（2）ET的合成的合成 ET 1：微血管和大动脉的：微血管和大动脉的VEC、平滑肌、平滑肌、大脑、心脏、肾的系膜细胞和气管与支气管的上皮大脑、心脏、肾的系膜细胞和气管与支气管的上皮细胞细胞 ET 2：来源于肾与小肠：来源于肾与小肠 ET 3：大脑、肾上腺皮质、小肠、肾和胰：大脑、肾上腺皮质、小肠、肾和胰

26、腺，以脑为主腺，以脑为主 血管内皮细胞的病理生理学27ET 1基因表达最初形成的为内基因表达最初形成的为内皮素原皮素原前体前体（212AA残基），切除信号肽后形成残基），切除信号肽后形成内皮素原内皮素原，在内肽酶作用下生成无活性的，在内肽酶作用下生成无活性的38肽（人）或肽（人）或39肽（猪）的肽（猪）的“大内皮素大内皮素”（big ET 1），），big ET 1在在内皮素转化酶内皮素转化酶 1的作用下使在羧端裂解的作用下使在羧端裂解“色色 缬缬”键成键成为活性为活性ET 1。VEC分泌的分泌的big ET 1可进入可进入血浆，在细胞外间隙转化为血浆，在细胞外间隙转化为ET 1，再作用，再作

27、用于平滑肌细胞于平滑肌细胞血管内皮细胞的病理生理学281、内皮素、内皮素（3）ET的受体的受体有三种有三种ET受体：受体：ET A受体受体、ET B受体受体和和ET C受体受体。ET 1的受体为的受体为ET A 和和ET B型；型；ET 2受体为受体为ET A型，型，ET 3的受体为的受体为ET C和和ET BAGT II、ADH、凝血酶、凝血酶、IL-1、多种生长因子、多种生长因子以及缺血、缺氧、儿茶酚胺水平增高等促进以及缺血、缺氧、儿茶酚胺水平增高等促进ET 1 的产生或受体表达；的产生或受体表达；NO、ANF、亚硝酸化合物与、亚硝酸化合物与PGI2及及PGE2能抑制能抑制ET 1的产生和

28、释放的产生和释放血管内皮细胞的病理生理学291、内皮素、内皮素（4）ET对舒缩血管的作用对舒缩血管的作用ET 1结合于结合于SMC的的后，后，SMC膜的膜的Ca2通道开放，并引起通道开放，并引起PLC和和PLD激活，产生第激活，产生第二信使二信使IP3和和DG 细胞的细胞的Ca2通道开放和通道开放和IP3引起的引起的Ca2流，流，胞内胞内Ca2 浓度迅速增高，导致细胞的收缩反应。所浓度迅速增高，导致细胞的收缩反应。所致缩血管反应较为持久。致缩血管反应较为持久。DG通过激活通过激活PKC可促进可促进SMC分裂、增殖分裂、增殖 ET 1于于SMC和和VEC膜上的膜上的，在，在SMC引起缩血管反应；

29、在引起缩血管反应；在VEC引起舒血管反应，可能引起舒血管反应，可能与诱导与诱导VEC生成生成NO和和PGI2有关。也可能有关。也可能SMC和和VEC的的ET B属于两类不同亚型属于两类不同亚型ET的缩血管作用的缩血管作用对静脉比动脉更强对静脉比动脉更强。其作用能。其作用能被异丙基肾上腺素、心房利钠因子、三硝基甘油等被异丙基肾上腺素、心房利钠因子、三硝基甘油等部分抑制。部分抑制。正常机体血浆正常机体血浆ET浓度极低，浓度极低，起局部的起局部的或或循环激循环激素样素样作用，与作用，与NO共同调节血管的舒缩并使处于动共同调节血管的舒缩并使处于动态平衡态平衡 血管内皮细胞的病理生理学30 对心脏有阳性

30、收缩及变时性作用，该作用可对心脏有阳性收缩及变时性作用，该作用可被被 及及 肾上腺素能、组胺受体的特异性阻滞剂所肾上腺素能、组胺受体的特异性阻滞剂所阻断。阻断。ET 直接作用于心脏可刺激心房利钠因子直接作用于心脏可刺激心房利钠因子（ANF）的释放。）的释放。ET 1及及ET 3在体外能刺激气管、支气管和在体外能刺激气管、支气管和子宫收缩。子宫收缩。1、内皮素、内皮素（5）ET的其它作用的其它作用 使肾血流量减少，使肾血流量减少，GFR降低，使钠和钾排出降低，使钠和钾排出减少，抑制肾素分泌。减少，抑制肾素分泌。增强中枢的升压作用，释放增强中枢的升压作用，释放ADH（VP）和）和促性激素。促性激素

31、。使胃和小肠收缩，可引起溃疡和出血。使胃和小肠收缩，可引起溃疡和出血。加强肝糖原分解。加强肝糖原分解。ET 1能使能使AGTI转化为转化为AGTII的作用增强，的作用增强，AGTII能诱导醛固酮产生与释放。能诱导醛固酮产生与释放。促进二十烷花生四烯酸的释放。促进二十烷花生四烯酸的释放。血管内皮细胞的病理生理学31（1）低氧诱生的内皮源性血管收缩因）低氧诱生的内皮源性血管收缩因子（子（EDCF1）：EDCF1与与ET不同，其缩血不同，其缩血管作用迅速而短暂；钙离子拮抗剂可阻断管作用迅速而短暂；钙离子拮抗剂可阻断其作用，其作用，PLA2和脂加氧酶抑制剂阻断则不和脂加氧酶抑制剂阻断则不能，说明它不是

32、能，说明它不是AA的代谢产物的代谢产物2、其他内皮源性缩血管因子、其他内皮源性缩血管因子（2）EDCF2：指：指VEC经经AA环氧化酶途径环氧化酶途径产生的一类产生的一类EDCF，但不是，但不是TXA2。AA环氧环氧化酶抑制剂可阻断化酶抑制剂可阻断EDCF2的缩血管反应。外的缩血管反应。外源性花生四烯酸或牵张刺激能诱导源性花生四烯酸或牵张刺激能诱导EDCF2的的产生。产生。PGH2、TXA2及超氧阴离子在某些血及超氧阴离子在某些血管和某些条件下，也能起管和某些条件下，也能起EDCF2的作用的作用血管内皮细胞的病理生理学32目前认为目前认为NO是最主要的内皮源性血管是最主要的内皮源性血管舒张因子

33、，其次为舒张因子，其次为PGI2和内皮源性超极化和内皮源性超极化因子（因子（EDHF）。其他尚有活性氧类和一）。其他尚有活性氧类和一氧化碳（氧化碳（CO）能起）能起EDRF的作用的作用 血管内皮细胞的病理生理学331、NO（1）细胞来源）细胞来源神经原、内皮细胞、心肌细胞、血小板、巨噬神经原、内皮细胞、心肌细胞、血小板、巨噬细胞和不同肿瘤细胞等细胞和不同肿瘤细胞等在微生物主要由亚硝酸盐还原酶催化亚硝酸盐在微生物主要由亚硝酸盐还原酶催化亚硝酸盐使还原生成；在哺乳动物由使还原生成；在哺乳动物由NO合成酶（合成酶（NOS）催）催化生成。其前身物质是左旋精氨酸（化生成。其前身物质是左旋精氨酸（L Ar

34、g），在），在NOS作用下经氧化反应，消耗作用下经氧化反应，消耗O2和和NADPH并生成并生成NO、L 胍氨酸和胍氨酸和H2O（2）生成途径）生成途径血管内皮细胞的病理生理学34cNOS存在于存在于VEC者称者称NOS3，在神经细胞者，在神经细胞者称称nNOS或或NOS1。cNOS是细胞内固有的酶，其是细胞内固有的酶，其基因处于基本的表达状态，并受细胞内基因处于基本的表达状态，并受细胞内Ca2 和和Ca2 钙调节蛋白的调控，在切应力或雌激素作钙调节蛋白的调控，在切应力或雌激素作用下用下cNOS表达可上调；表达可上调；NO本身可能是重要的负本身可能是重要的负调节因子；调节因子；NO的氧化产物的氧

35、化产物NO2 和和NO3 也能影响也能影响cNOS活性活性 1、NO（3）NO合成酶合成酶有结构（或基本，有结构（或基本，cNOS）型和诱生型（）型和诱生型（iNOS）两类两类不同不同iNOS异构体在肿瘤细胞、干细胞、心肌细异构体在肿瘤细胞、干细胞、心肌细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞。胞、平滑肌细胞和巨噬细胞。iNOS可在细菌脂多可在细菌脂多糖、糖、IFN-、TNF-、IL 1等诱导下产生。等诱导下产生。TGF-、IL 4、IL 10、糖皮质激素和生长因子可抑制、糖皮质激素和生长因子可抑制iNOS的诱生的诱生血管内皮细胞的病理生理学35 NO易于弥散进入血管平滑肌细胞，使鸟苷易于弥散进入血管平滑肌

36、细胞，使鸟苷酸环化酶激活和酸环化酶激活和cGMP增高，使血管舒张。对静增高，使血管舒张。对静脉的作用更明显。脉的作用更明显。VEC诱生诱生NO对血流、血压自对血流、血压自平衡调节有生理意义平衡调节有生理意义 1、NO（4）VEC产生的产生的NO及其作用及其作用切应力、血管搏动性牵张、缺血或受体介导的切应力、血管搏动性牵张、缺血或受体介导的各种激动剂（各种激动剂（Ach、ATP、凝血酶、组胺、凝血酶、组胺、5 HT、P物质和缓激肽）能诱导物质和缓激肽）能诱导VEC产生产生NO NO能抑制血小板聚集、抑制血小板和单核能抑制血小板聚集、抑制血小板和单核细胞与细胞与VEC间的粘附，作用较短暂，具有抗栓

37、和间的粘附，作用较短暂，具有抗栓和抗细胞增殖的作用抗细胞增殖的作用 在中枢神经系统产生的在中枢神经系统产生的NO可作为神可作为神经递质经递质 在炎症反应中大量产生在炎症反应中大量产生NO具有细胞毒作用。与具有细胞毒作用。与NO 氧化生成大量过氧化亚硝基化合物有关，后者可导致核酸氧化生成大量过氧化亚硝基化合物有关，后者可导致核酸硝基化反应、硝基化反应、DNA断裂及细胞的其他损伤。断裂及细胞的其他损伤。NO既可以被超既可以被超氧阴离子灭活（实际上是相互灭活），氧阴离子灭活（实际上是相互灭活），NO与超氧阴离子之与超氧阴离子之间的作用又能产生超氧亚硝酸根（间的作用又能产生超氧亚硝酸根（ONOO），后

38、者是强氧），后者是强氧化剂，可使蛋白质硝基化和化剂，可使蛋白质硝基化和DNA损伤，产生细胞毒作用损伤，产生细胞毒作用 血管内皮细胞的病理生理学362、PGI2（1）PGI2的生成的生成前列环素（前列环素（PGI2）是一种）是一种AA代谢产物。在代谢产物。在PLA2作用下使膜磷脂释放作用下使膜磷脂释放AA，再在环氧化酶，再在环氧化酶（COX）作用下使）作用下使AA生成内过氧化物生成内过氧化物PGG2和和PGH2。这些内过氧化物在血小板经血栓烷合成酶。这些内过氧化物在血小板经血栓烷合成酶转变为血栓烷转变为血栓烷A2（TXA2）。）。VEC能摄取能摄取60%80%由血小板产生的前列腺素内过氧化物由血

39、小板产生的前列腺素内过氧化物PGH2，经经PGI2合成酶合成合成酶合成PGI2多种因素能刺激多种因素能刺激PGI2的合成。的合成。NO、成纤维细、成纤维细胞生长因子、胞生长因子、PLn、药物阿司匹林和吲哚美辛（消、药物阿司匹林和吲哚美辛（消炎痛）等能抑制炎痛）等能抑制PGI2的合成，吸烟、的合成，吸烟、FXa、亚油酸、亚油酸和和12羟花生四烯酸能抑制羟花生四烯酸能抑制PGI2的释放的释放血管内皮细胞的病理生理学372、PGI2（2）PGI2的作用机制的作用机制PGI2使血管平滑肌舒张和抑制血小板活化的机使血管平滑肌舒张和抑制血小板活化的机制，与引起细胞内腺苷酸环化酶激活使制，与引起细胞内腺苷酸

40、环化酶激活使cAMP形成形成增多有关。增多有关。PGI2的生物半衰期极短，仅数秒，属的生物半衰期极短，仅数秒，属于在局部释放并起作用的血管活性物质于在局部释放并起作用的血管活性物质（3）PGI2的作用的作用 PGI2具有强大的扩血管和抑制血小板活化、具有强大的扩血管和抑制血小板活化、聚集的作用，故聚集的作用，故PGI2可与可与TXA2之间保持一定的平之间保持一定的平衡状态，在微血管部位对保持血流通畅有十分重要衡状态，在微血管部位对保持血流通畅有十分重要的作用的作用 PGI2还具有刺激还具有刺激NO释放、抑制释放、抑制ET-1生成并生成并减弱其效应、抗心律失常等作用。减弱其效应、抗心律失常等作用

41、。大剂量大剂量PGI2能抑制血小板粘附、抑制能抑制血小板粘附、抑制SMC增殖。增殖。PGI2能诱导能诱导PA活性促进纤溶。活性促进纤溶。能促进能促进SMC和巨噬细胞（和巨噬细胞（M）内胆固醇脂）内胆固醇脂水解参与胆固醇代谢水解参与胆固醇代谢 血管内皮细胞的病理生理学383、内皮源性超极化因子、内皮源性超极化因子 内皮源性超极化因子（内皮源性超极化因子（EDHF）的化学本）的化学本质未明，对质未明，对EDHF的生物学检测也比较困难。的生物学检测也比较困难。研究表明研究表明VEC能分泌能分泌EDHF，它可引起血管，它可引起血管平滑肌细胞的膜发生超极化反应，进而引起平滑肌细胞的膜发生超极化反应，进而

42、引起舒血管反应。舒血管反应。Ach、组胺、组胺、P物质和缓激肽等受体依赖物质和缓激肽等受体依赖性激动剂能使性激动剂能使VEC产生和释放产生和释放EDHF。NO和前列腺素在多数血管引起舒血管反应时并和前列腺素在多数血管引起舒血管反应时并不伴有平滑肌细胞膜的超极化变化。应用不伴有平滑肌细胞膜的超极化变化。应用NOS和和/或或COX的抑制剂可以阻断的抑制剂可以阻断NO和和PGI2的生成，却不能抑制平滑肌超极化反应所引的生成，却不能抑制平滑肌超极化反应所引起的舒张作用起的舒张作用血管内皮细胞的病理生理学393、内皮源性超极化因子、内皮源性超极化因子 EDHF不是单一的一种或一类物质。目前不是单一的一种

43、或一类物质。目前有关有关EDHF的作用，较为重要的认识是的作用，较为重要的认识是（1）作为具有调节血管舒缩功能的作为具有调节血管舒缩功能的EDHF，在，在不同动物、器官或部位的血管其作用的重要性和敏不同动物、器官或部位的血管其作用的重要性和敏感性可不同。感性可不同。在鼠颈动脉能产生作为在鼠颈动脉能产生作为AA的细胞色素单氧化酶的细胞色素单氧化酶代谢产物的代谢产物的EDHF，NO能抑制其释放，故当能抑制其释放，故当NO 生生成减少时，它的合成与释放增加就可能是成减少时，它的合成与释放增加就可能是NO释放释放减少的一种代偿方式；在牛的冠状动脉，由减少的一种代偿方式；在牛的冠状动脉，由VEC释放的释

44、放的EDHF 在生理条件下对对局部血管舒缩有调在生理条件下对对局部血管舒缩有调节作用，在节作用，在NO合成受损的病理条件下合成受损的病理条件下EDHF具有具有同样重要的调节作用同样重要的调节作用（2）EDHF对血管舒缩功能调节的重要性，冠对血管舒缩功能调节的重要性，冠状动脉比颈动脉更明显。在豚鼠以状动脉比颈动脉更明显。在豚鼠以Ach诱导诱导EDHF，冠状动脉的敏感性大于颈动脉。冠状动脉的敏感性大于颈动脉。（3）对同一部位的血管，随血管管径缩小，对同一部位的血管，随血管管径缩小，EDHF的作用会显得重要。如在肠系膜血管中，血的作用会显得重要。如在肠系膜血管中，血管变小则管变小则NOS的表达和的表

45、达和NO作用的重要性降低，而作用的重要性降低，而EDHF作用的重要性随之相应提高作用的重要性随之相应提高 血管内皮细胞的病理生理学40（2）由血红素经两种异构的血红素氧合由血红素经两种异构的血红素氧合酶（酶（HO 1和和HO 2）作用所产生的）作用所产生的内源性内源性CO对某些血管能起内皮源性血管舒张作用。对某些血管能起内皮源性血管舒张作用。已证明已证明HO 2在脑动脉在脑动脉VEC呈基本型表达。呈基本型表达。CO能使包括主动脉在内的一些血管舒张，能使包括主动脉在内的一些血管舒张，在脑动脉不引起直接的舒张反应在脑动脉不引起直接的舒张反应 4、其它内皮源性血管舒张因子、其它内皮源性血管舒张因子（

46、1）研究表明在脑基底动脉和中等大研究表明在脑基底动脉和中等大小的动脉，缓激肽的扩血管反是由生成小的动脉，缓激肽的扩血管反是由生成NO所介导；在脑膜的微型动脉则是通过所介导；在脑膜的微型动脉则是通过诱导诱导VEC产生产生活性氧组分活性氧组分（氧自由基或过（氧自由基或过氧化氢）所介导氧化氢）所介导 血管内皮细胞的病理生理学41儿茶酚胺、血管加压素（儿茶酚胺、血管加压素（VP，ADH）、）、肾素、肾素、AGTII、5-HT（经（经5-HT受体受体II）、）、PGF2、PGH2、白三烯类（、白三烯类（LTC4、LTD4、LTE4、LTF4）、组胺（经）、组胺（经H1受体）、神经受体）、神经肽肽Y（NP

47、Y）等）等 TXA2（血小板）（血小板）/PGI2（VEC）ET 1/NO 血管内皮细胞的病理生理学42缓激肽（缓激肽（BK，经受体，经受体II 使使NO释放；经释放；经受体受体I 使使PGI2释放）、释放）、-内啡肽、内啡肽、Ach（经释（经释放放EDRF）、组胺（经受体）、组胺（经受体H2）等）等血管内皮细胞的病理生理学43血管内皮细胞的病理生理学44 血管内皮细胞参与免疫和细血管内皮细胞参与免疫和细胞反应主要表现于胞反应主要表现于VEC能产生能产生包括包括HLA抗原抗原、粘附分子粘附分子、炎炎性因子性因子及及生长因子生长因子在内的各种在内的各种活性分子，介导各种细胞反应，活性分子，介导各

48、种细胞反应，这种情况在这种情况在VEC受刺激或损伤受刺激或损伤时表现得较为明显时表现得较为明显血管内皮细胞的病理生理学45VEC表面有表面有HLA抗原，可介导抗原，可介导T细胞激活；细胞激活；可合成血小板各种异体抗原可合成血小板各种异体抗原（GPIIb/GPIIIa）；与白细胞的作用可促进）；与白细胞的作用可促进IL 1合成，与合成，与T细胞的作用可促进细胞的作用可促进IL 2的合的合成成 VEC分泌分泌FN、玻璃连接蛋白（、玻璃连接蛋白（VN），介），介导纤原的结合，进而引起多种细胞如血小板的导纤原的结合，进而引起多种细胞如血小板的粘附；也能表达其它粘附分子如粘附；也能表达其它粘附分子如IC

49、AM-1、VCAM-1等，介导与白细胞间的粘附，两种活等，介导与白细胞间的粘附，两种活化细胞间或通过介质化细胞间或通过介质PAF、IL 1、IFN-、肿瘤、肿瘤坏死因子（坏死因子（TNF）等直接或间接地相互作用，）等直接或间接地相互作用，对促进凝血反应、增强血管通透性、诱导白细对促进凝血反应、增强血管通透性、诱导白细胞趋化和聚集等有重要作用胞趋化和聚集等有重要作用 VEC能产生、释放与细胞迁移、生长有关能产生、释放与细胞迁移、生长有关的多种生长因子，如的多种生长因子，如PDGF、FGF（、）、）、TGF、胰岛素样生长因子（、胰岛素样生长因子（IGF 1）等，）等，对对VEC增生或病理条件下动脉粥样硬化发生、增生或病理条件下动脉粥样硬化发生、发展有作用发展有作用 血管内皮细胞的病理生理学46血管内皮细胞的病理生理学47