脑缺血缺氧的病理生理及研究进展解析课件.ppt

1、脑缺血缺氧的病理生理及研究进展 脑的重量：脑的重量：占全身体重的占全身体重的2%-3%2%-3%脑的血流量：脑的血流量：占全身血流量占全身血流量15-20%15-20%脑的氧糖耗量：占全身的脑的氧糖耗量：占全身的20-2520-25，且几乎无氧糖储备且几乎无氧糖储备脑缺血脑缺血brain ischemia 是指脑循环血流量减少为特征的中枢神经系是指脑循环血流量减少为特征的中枢神经系统疾病。统疾病。临床较为常见，因其发病率、致残率和致死临床较为常见，因其发病率、致残率和致死率均较高，严重影响生存质量。率均较高，严重影响生存质量。脑缺血及研究意义脑缺血及研究意义脑血管的入颅路径脑血管的入颅路径颈内

2、动脉系统颈内动脉系统 internal carotid artery systeminternal carotid artery system 眼动脉眼动脉 optic arteryoptic artery 大脑前动脉大脑前动脉 anterior cerebral arteryanterior cerebral artery 前交通动脉前交通动脉 anterior communication arteryanterior communication artery 大脑中动脉大脑中动脉 middle cerebral arterymiddle cerebral artery 后交通动脉后交通动脉

3、 posterior communication arteryposterior communication artery 脉络膜前动脉脉络膜前动脉 anterior choroidal arteryanterior choroidal artery 主要供应主要供应:眼及以下组织眼及以下组织 额叶额叶 frontal lobefrontal lobe 顶叶顶叶 parietal lobeparietal lobe 颞叶颞叶 temporal lobetemporal lobe 基底节基底节 basal ganglionbasal ganglion 椎椎-基底动脉系统基底动脉系统vertebr

4、al-basilar arteryvertebral-basilar artery 小脑后下动脉小脑后下动脉 posterior inferior cerebellar arteryposterior inferior cerebellar artery 小脑前下动脉小脑前下动脉 anterior inferior cerebellar arteryanterior inferior cerebellar artery 桥脑支桥脑支 pons arterypons artery 内听动脉内听动脉 internal auditory arteryinternal auditory artery

5、小脑上动脉小脑上动脉 superior cerebellar arterysuperior cerebellar artery 大脑后动脉大脑后动脉 posterior cerebral arteryposterior cerebral artery 主要供应：主要供应：枕叶枕叶 occipital lobeoccipital lobe 脑干脑干 brain stembrain stem 小脑小脑 cerebellumcerebellum 急性脑血管病的分类急性脑血管病的分类 出血性脑血管病出血性脑血管病 缺血性脑血管病缺血性脑血管病 高血压性高血压性 蛛网膜蛛网膜 一过性短暂性一过性短暂性

6、脑梗死脑梗死 脑出血脑出血 下腔出血下腔出血 脑缺血发作脑缺血发作 （TIATIA）动脉硬化性动脉硬化性 脑栓塞脑栓塞 脑血栓形成脑血栓形成 急性脑血管病的分类急性脑血管病的分类 概念:血液由脑血管内逸出，称为脑出血。血液由脑血管内逸出，称为脑出血。内出血内出血血液进入器官、组织或体腔。血液进入器官、组织或体腔。外出血外出血血液流出体外。血液流出体外。cerebral hemorrhage 概念：概念：颈动脉或椎动脉系统颈动脉或椎动脉系统-过性供血不足，过性供血不足，导致供血区的局灶性神经功能障碍，出导致供血区的局灶性神经功能障碍，出现相应的症状及体征。现相应的症状及体征。特点：特点：一般症状

7、在一般症状在5 5分钟内即达高峰，一次发分钟内即达高峰，一次发作常持续作常持续5-205-20分钟，最长不超过分钟，最长不超过2424小时，小时，但可反复发作。但可反复发作。transient ischemic attack,TIA在脑血管腔内，在脑血管腔内，血液发生凝固或血液发生凝固或血液中某些成分血液中某些成分凝集形成的固体凝集形成的固体质块称为脑血栓。质块称为脑血栓。cerebral thrombosis概念:由各种原因导致脑动由各种原因导致脑动脉血流中断，局部脑组脉血流中断，局部脑组织发生缺血缺氧性坏死或织发生缺血缺氧性坏死或脑软化而出现相应神经功能缺损。脑软化而出现相应神经功能缺损。

8、cerebral infarct概念:“半暗带半暗带”缺血区缺血区梗死灶梗死灶梗死灶中心坏死区周围可恢复的部分血流灌注区。梗死灶中心坏死区周围可恢复的部分血流灌注区。脑梗脑水肿 各种病因使脑血管（主要指脑动脉）各种病因使脑血管（主要指脑动脉）发生病变导致脑的急性损害发生病变导致脑的急性损害,称为称为 中风中风 stroke或或卒中卒中apoplexy脑缺血性病变的病理分期脑缺血性病变的病理分期 超早期（16小时）：病变脑组织变化不明显，可见部分血管内皮细胞、神经细胞及星形胶质细胞肿胀，线粒体肿胀空化；急性期（624小时）：缺血区脑组织苍白和轻度肿胀，神经细胞、胶质细胞及内皮细胞呈明显缺血改变；

9、坏死期（2448小时）：大量神经细胞消失，胶质细胞坏变，中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞浸润，脑组织明显水肿；软化期（3天3周）：病变区液化变软；恢复期（34周后）：液化坏死脑组织被格子细胞清除，脑组织萎缩，小病灶形成胶质瘢痕，大病灶形成中风囊，此期持续数月至2年。脑缺血性病变的病理分期脑缺血性病变的病理分期 脑缺血时间 脑组织对缺血缺氧非常敏感，阻断血流30秒钟脑代谢即发生改变，1分钟后神经元功能活动停止，脑动脉闭塞导致缺血超过5分钟可发生脑梗死。脑缺血程度 缺血后神经元损伤具有选择性，轻度缺血时仅有某些神经元丧失，完全持久缺血时缺血区各种神经元、胶质细胞及内皮细胞均坏死。脑缺血脑缺血/缺氧的

10、病理生理缺氧的病理生理急性脑梗死病灶由中心坏死区及周围的缺血半暗带组成。坏死区由于完全性缺血导致脑细胞死亡，但缺血半暗带仍存在侧枝循环，可获得部分血液供应，尚有大量可存活的神经元，如果血流迅速恢复使脑代谢改善，损伤仍然可逆，神经细胞仍可存活并恢复功能。因此，保护这些可逆性损伤神经元是急性脑梗死治疗的关键。脑缺血脑缺血/缺氧的病理生理缺氧的病理生理“半暗带半暗带”缺血区缺血区梗死灶梗死灶脑梗死区血流再通后氧与葡萄糖供应及脑代谢恢复，脑组织损伤理应得到恢复。然而，实际上并非如此，这是因为存在有效时间即再灌注时间窗。如果脑血流再通超过此时间窗时限，脑损伤可继续加剧，产生再灌注损伤。研究证实，脑缺血超

11、早期治疗时间窗为6小时之内。缺血半暗带和再灌注损伤概念的提出，更新了急性脑梗死的临床治疗观念，抢救缺血半暗带的关键是超早期溶栓治疗，减轻再灌注损伤核心是积极采取脑保护措施。脑缺血脑缺血/缺氧的病理生理缺氧的病理生理概念：炎症反应加剧 细胞内钙超载高能磷酸化合物缺乏低氧诱导因子的作用oO2 O2L-精氨酸精氨酸iNOSNADPHNADP+L-胍氨酸胍氨酸+NOO2NO+O2 ONOO-ONOO-NO2 +OH +H+H2OCa2+超载白细胞呼吸爆发产生大量氧自由基白细胞呼吸爆发产生大量氧自由基白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸爆发呼吸爆发。缺血缺血/

12、缺氧缺氧交感交感-肾上腺髓质系统兴奋肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌增多儿茶酚胺分泌增多代偿调节作用代偿调节作用氧化产生氧自由基氧化产生氧自由基儿茶酚胺的自身氧化产生氧自由基儿茶酚胺的自身氧化产生氧自由基-S-S-CH3-S-脂质脂质-脂质交联脂质交联OOHHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸释从氧化的脂肪酸释出的丙二醛出的丙二醛MDAMDA蛋白质断裂蛋白质断裂蛋白质蛋白质-蛋白质交联蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质脂质-脂质交联脂质交联O二硫交联二硫交联脂质脂质-蛋白蛋白 质交联质交联氨基酸氧化氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHHOa physiological bala

13、nce between ROS production and eliminationEnzymes:SOD,CATNon-enzyme antioxidants:vitamines(E,A,C),thiols,ceruloplasmin,transferrin,uric acid,albumin,mitophagy,etc.Molecular mechanisms regulating mitophagy.Increases in cellular ROS lead to loss of mitochondrial membrane potential(DCm)which,in turn,si

14、gnals for mitochondrial fragmentation(fission)and delivery to autophagosomes(mitophagy).Two pathways have been proposed to mediate this process:PINK1 recruits the E3 ligase parkin to damaged mitochondria,which then mediates mitochondrial fragmentation and subsequent targeting to autophagosomes in a

15、process that involves ubiquitination of VDAC and binding to p62.Then p62 targets this complex to autophagosomes by interacting with the autophagic protein LC3.Alternatively,NIX,localized to the mitochondrial outer membrane,interacts directly with GABARAP or LC3 upon decrease of DCm,and thereby media

16、tes the recruitment of damaged mitochondria to autophagosomes.Trends in Biochemical Sciences January 2011,Vol.36.primary hepatocytes28 JANUARY 2011 VOL 331 SCIENCE www.sciencemag.orgmurine liver lysatesRed,mitochondria;blue,cytoplasm;green,nuclei炎症反应加剧 自由基生成增多高能磷酸化合物缺乏低氧诱导因子的作用Na Na+-Ca -Ca 2+2+载体载体

17、Ca2+2+B Pr线粒体线粒体内质网内质网Ca 2+2+Ca 2+2+Ca2+泵Ca2+Ca2+Ca2+e：10-3MCaCa2+2+ii：1010-7-7M MVOCROCCa 2+的稳态调节的稳态调节定义定义12 Na2 Na+/Ca/Ca2+2+交换异常交换异常4.4.儿茶酚胺增多儿茶酚胺增多3 3 活性氧产生增加活性氧产生增加 细胞内钙超载自由基生成增多高能磷酸化合物缺乏低氧诱导因子的作用inflammatory reaction aggravation无复流现象无复流现象(no-reflow phenomenon)恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血流灌注恢复血液灌注后，缺血区依

18、然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象的现象称无复流现象.O2 炎症介质炎症介质Figure 1 Chronology of blood circulation and cerebral expression of cytokines,lymphocyte infiltrationand brain infarct growth after mild to moderate brain ischemia.Treg cells prevent delayed lesionexpansion in an IL-10dependent manner.They also temper the proi

19、nflammatory cytokine burststarting early time points after ischemia.Injection of IL-10 in the brain reduces infarct volume.TNF-,tumor necrosis factor-;IFN-,interferon-.Regulatory T cells protect the brain after strokeVOLUME 15 NUMBER 2 FEBRUARY 2009 NATURE MEDICINETreg cells reduce the early invasio

20、n of neutrophils into the brain and the activation of invading T cells(a,b)Topographic map of five accumulated brain sections and representative histological section 24 h after MCAO showing myeloperoxidase-positive(MPO+)neutrophilic granulocytes predominantlylocated in the necrotic area and the bord

21、er of the ischemic zone.(c,d)Topographic map and representative histological section of CD3+T lymphocytes invadingthe ischemic brain 5 d after MCAO.(e)Immunohistochemical sections showing Treg cells predominantly in the peri-infarct area.Arrows indicate Foxp3+Treg cells.abcdeInfarctareaInfarctarea50

22、 m80 m40 m100 mIpsilateralContralateralMicroglia are activated after ischemia,are the main source of cerebral TNF-a and are more abundant in brains of Treg celldepleted mice.Statistical analysis of counted IBA-1+cells in ipsilateral and contralateral regions in control(PBS)and Treg celldepleted mice

23、(anti-CD25)at 24 h and 5 d after MCAO induction.*P 0.01.炎症反应加剧 细胞内钙超载自由基生成增多低氧诱导因子的作用 1氧化磷酸化脱偶联再灌注 线粒体损伤 氧化磷酸化脱偶联 ATP2高能磷酸化合物缺乏再灌注 腺苷、肌苷、次黄嘌呤等被冲掉 高能磷酸化合物的底物high-energy phosphate compound)Ca2+一系列生化改变一系列生化改变缺血缺血/缺氧缺氧细胞能量储备耗竭细胞能量储备耗竭Na+/K+泵衰竭泵衰竭酸中毒酸中毒细胞膜去极化细胞膜去极化电压控制钙通道开放电压控制钙通道开放谷氨酸释放谷氨酸释放细胞内细胞内Ca2+浓度

24、升高浓度升高激活激活脂酶脂酶NMDA，AMPA及代谢性受体激活及代谢性受体激活NO合成酶合成酶NO自由基生成自由基生成蛋白酶蛋白酶核酸内切酶核酸内切酶细胞死亡细胞死亡再灌注再灌注ABCD图例图例:A:A:钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂B:B:谷氨酸释放抑制剂谷氨酸释放抑制剂C:NMDAC:NMDA及非及非NMDANMDA受体拮抗剂受体拮抗剂D:D:自由基清除剂自由基清除剂炎症炎症炎症反应加剧 细胞内钙超载自由基生成增多高能磷酸化合物缺乏Before HIF-1 was found,HRE had been identified in the 3-enhancer region of the eryt

25、hropoietin gene,whose transcription is up-regulated by more than 100-fold by severe hypoxia.Semenza and Wang defined a binding site critical for the hypoxia-inducible function,which involves a transcription factor induced by hypoxia.DISCOVERY OF HIF-1STRUCTURE OF HIF-1Fig.2.Structures of the Hif1 ge

26、ne and HIF-1 protein.The Hif1 gene is composed of 15 exons and 14 introns.HIF-1 protein possesses a basic helix-loop-helix(bHLH)and a PER-ARNT-SIM(PAS)domain,which are involved in HRE-binding and dimerization with ARNT.Its C-terminal contains two transacting domains(TAD)and a nuclear localization si

27、gnal(NLS).The oxygen-dependent degradation domain(ODDD)contains two proline residues(P402 and P564),targeted by prolyl hydroxylases,and a lysine residue(K532),targeted by ARD1 acetyl transferase.Correlated background HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1)pVHL (von Hippel-Lindau)EGLN(Egl-nine:egg laying

28、nine)Semenza and Wang(1992)identified originally HIF-1 by its binding to a hypoxia response element in the human(EPO)gene.Maxwell et al.(1999)were the first to show that ubiquitination and proteasomal degradation of HIF-1 requires the pVHL,the substrate recognition subunit for an E3 ubiquitin ligase

29、.Ivan et al.and Jaakkola et al.(2001)two laboratories simultaneously reported that oxygen-dependent hydroxylation of a conserved proline residue in HIF-1 was critical for mediating its interaction with pVHL.Epstein et al.(2001)identified the HIF prolyl hydroxylase in C.elegans and provided evidence

30、for a related family of enzymes in humans:EGLN1,EGLN2,EGLN3 Figure 1.Simplified schematic modelof oxygen sensing and HIF regulation.Under hypoxic conditions,HIF-1 isstabilized,undergoes modifications,translocates into the nucleus,recruitscofactors,and activates gene expression.Under normoxic conditi

31、ons,theODD domain of HIF-1 is hydroxylatedby oxygen-dependent prolyl hydroxylases(targeting HIF-1 forpVHL-mediated proteolytic destruction)and the carboxyl-terminal TAdomain is hydroxylated by an oxygendependentasparaginyl hydroxylase(blocking the interaction with theCBP/p300 coactivator).For detail

32、s.see text.bHLH,basic helix-loop-helix;HBS,HIF-1 binding site;HRE,hypoxiaresponse element;ODD,oxygen-dependentdegradation;OH,hydroxylation;P,phosphorylation;PAS,Per-AhR/ARNT-SIM;TA trans-activation;Ub,ubiquitin.CELLULAR ADAPTATION治治 疗疗 病因治疗病因治疗 药物治疗药物治疗 外科治疗外科治疗 病因治疗病因治疗控制血压；控制血压；降低血糖；降低血糖；降低血液粘稠度；降

33、低血液粘稠度；控制心律失常、稳定心脏功能；控制心律失常、稳定心脏功能；防止颈部过度活动。防止颈部过度活动。脑血管扩张剂及扩容剂脑血管扩张剂及扩容剂 抗血小板聚集剂抗血小板聚集剂 抗凝治疗抗凝治疗 钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂 药物治疗药物治疗 适用于经血管造影证实颈部血管动适用于经血管造影证实颈部血管动脉硬化斑块引起明显狭窄或闭塞者。脉硬化斑块引起明显狭窄或闭塞者。手术方法手术方法：颈动脉内膜剥离修补术。颈动脉内膜剥离修补术。颅内颅外血管吻合术。颅内颅外血管吻合术。手术治疗手术治疗1.1.缩短缺血时间，尽早恢复血流缩短缺血时间，尽早恢复血流2.2.低压、低流、低温、低低压、低流、低温、低pHpH、

34、低钠、低钙液灌流、低钠、低钙液灌流3.3.清除活性氧清除活性氧4.4.钙拮抗剂的使用钙拮抗剂的使用 5.5.抗白细胞疗法抗白细胞疗法 6.6.补充能量及促进能量生成补充能量及促进能量生成7.7.启动细胞内源性保护机制启动细胞内源性保护机制 防防 治治 原原 则则血液的凝固和溶解血液的凝固和溶解凝凝 血血 系系 统统纤纤 溶溶 系系 统统内源性FaF外源性FF凝血酶纤维纤维蛋白蛋白纤溶酶原纤溶酶纤溶酶原激活抑制酶(PAI)纤维蛋白溶纤维蛋白溶解产物解产物a凝血酶原纤溶酶原激活酶(PA)uPAR尿激酶纤溶酶原激活酶(u-PA)纤维蛋白原纤维蛋白原T-PA溶栓溶栓治疗的适应症治疗的适应症 病人从发病

35、到接受治疗的间隔时间病人从发病到接受治疗的间隔时间6Hs 头颅头颅CT检查没有出血或明显缺血灶检查没有出血或明显缺血灶 年龄年龄 80岁岁溶栓药物溶栓药物一）静脉溶栓一）静脉溶栓 rtPA总量总量0.85mg/kg,其中其中10%静推大于静推大于10分钟，余量一小时内滴完。分钟，余量一小时内滴完。二）动脉溶栓二）动脉溶栓要根据血栓溶解情况而定，一般小于要根据血栓溶解情况而定，一般小于mg。三）动静脉联合溶栓三）动静脉联合溶栓、确诊后，、确诊后，rtPA总量为总量为0.85 mg/kg,其中其中50%静滴；静滴；、动脉溶栓余、动脉溶栓余rtPA 视情况决定用量，一般小于视情况决定用量，一般小于m

36、g。急急 性性 期期 治治 疗疗 溶栓溶栓 栓体舒栓体舒(rt-PArt-PA)降纤降纤 蛇毒制剂蛇毒制剂 抗凝抗凝 肝素、低分子肝素、华法令肝素、低分子肝素、华法令 抗血小板活性抗血小板活性-阿司匹林、噻氯匹定、波力维阿司匹林、噻氯匹定、波力维 关于脑保护关于脑保护必存，恩必普必存，恩必普 控制血压控制血压-血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂ACEIACEI类类,血管紧张素血管紧张素受体阻止剂受体阻止剂ARBARB类等类等 减轻缺血性水肿减轻缺血性水肿 防止并发症防止并发症康康 复复 期期 治治 疗疗 继续改善脑循环，促进脑代谢治疗继续改善脑循环，促进脑代谢治疗 治疗各种诱发病：高血压、糖尿病、治疗各种诱发病：高血压、糖尿病、高脂血症等高脂血症等 加强瘫肢功能训练，提高生存质量。加强瘫肢功能训练，提高生存质量。复习思考题1 1何谓脑缺血？何谓脑缺血？2 2脑缺血脑缺血/缺氧的病理生理机制？缺氧的病理生理机制？