侵袭性肺真菌病-课件.ppt

1、齐鲁医院齐鲁医院齐鲁医院IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染，分为原发性和继发性2种类型。引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌(主要指毛霉)和肺孢子菌等IPFI的诊断由宿主因素、临床特征、微生物学检查和组织病理学四部分组成临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病诊断IPFl分确诊、临床诊断及拟诊3个级别齐鲁医院宿主宿主因素因素齐鲁医院临床临床特征特征齐鲁医院、胸液标本微生物学微生物学齐鲁医院宿主宿主因素因素临床临床特征特征组织侵入组织侵入证据证据真菌学真菌学至少符合至少符合1 1项宿主因素，项宿主因素，1 1项

2、主要或项主要或2 2项次要临床特征和下列项次要临床特征和下列1 1项组织病理学或微项组织病理学或微生物学依据生物学依据1.1.霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体，并发现伴霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。2.2.酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌和（或）假菌丝酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培

3、养阳性，或经镜检发现隐球菌。3.3.肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。小体。齐鲁医院宿主宿主因素因素临床临床特征特征真菌学真菌学 至少符合至少符合1 1项宿主因素，项宿主因素，1 1项主要或项主要或2 2项次要临床特征项次要临床特征和和1 1项微生物学检查依据项微生物学检查依据齐鲁医院宿主因素宿主因素临床特征临床特征至少符合至少符合1 1项宿主因素，项宿主因素，1 1项主要或项主要或2 2项次要临床特征项次要临床特征齐鲁医院侵袭性肺部真菌感染的诊断要点侵袭性肺部真菌感染的诊断要点级别 宿主因

4、素临床特征 微生物学 组织病理学确诊临床诊断拟诊注：原发感染者可无宿主因素；确诊者微生物学检查是指肺组织、胸液血液注：原发感染者可无宿主因素；确诊者微生物学检查是指肺组织、胸液血液 真菌培养阳性（除肺孢子菌外）真菌培养阳性（除肺孢子菌外）齐鲁医院遵循指南 原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗(确诊治疗)。继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗(经验治疗)或临床诊断治疗治疗时机：预防，经验，抢先？药物选择：？齐鲁医院

5、不同的治疗人群不同的治疗人群齐鲁医院高危因素高危因素高危因素高危因素既往真既往真菌感染菌感染持续抗生持续抗生素治疗无素治疗无效的发热效的发热发热发热+异常实异常实验室验室/影像学影像学检查检查临床诊断或临床诊断或确诊真菌感确诊真菌感染染预防治疗预防治疗二级预防二级预防经验治疗经验治疗抢先治疗抢先治疗确诊治疗确诊治疗抗真菌治疗起始抗真菌治疗起始点点不同的治疗起始点不同的治疗起始点齐鲁医院齐鲁医院 临床表现缺乏特异性，经常误诊 深部感染菌株培养很难获得 血培养阳性率低（55-70）1-3 尸检发现播散性念珠菌病生前诊断率很低，多数未经抗真菌治疗4-5 早期治疗则显著改善预后1.Telenti A,

6、Roberts GD.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.1989；8：825-31.2.Murray PR,Hollick GE,et al.JCM.1998；36：1601-3.3.Horvath LL,Hospenthal DR,et al.JCM.2003；41：4714-17.4.Chandrasekar PH,Weinmann A,et al.BMT 1995；16：675-81.5.Brandt G.MMW Munchener Medizinische Wocheschrift.1976；118：1453-56.齐鲁医院侵袭性肺曲霉病诊断阳性率低标本标

7、本阳性率阳性率（%）痰痰8-34BALF45-6250-67经皮针吸肺活检经皮针吸肺活检Kotloff RM,Am J Respir Crit Care Med,2004,107:22齐鲁医院移植患者侵袭性曲霉菌感染的死亡率仍较高Clin Microbiol Rev,2005,18:4469.齐鲁医院85%93%91%Case fatality rate(%)100%100%100%COPD系统性疾病系统性疾病肝硬化肝硬化其他疾病其他疾病整体死亡率整体死亡率SOT确诊确诊/临床诊断临床诊断曲霉病的粗死亡率曲霉病的粗死亡率非恶性肿瘤患者IA死亡率极高Invasive Aspergillosis

8、in Critically Ill Patients without MalignancyAm J Respir Crit Care Med 2004,170:621625 齐鲁医院Journal of Critical Care(2006)21,322 327 曲霉菌气道定植患者预后差预后患者数（N=104）临床诊断/拟诊IPA患者(n=29)气道定植(n=75)P值ICU平均入住时间（天）90023.50.11预期死亡率35.5%35.8%35.5%0.95实际死亡率50%59%47%0.38l曲霉气道定植患者组与临床诊断曲霉气道定植患者组与临床诊断/拟诊拟诊IPA患者组死亡率无显著差异患

9、者组死亡率无显著差异齐鲁医院持续粒缺发热患者持续粒缺发热患者应用广谱抗生素并随机分组应用广谱抗生素并随机分组（n=50例）例）16例例同前抗生素治疗同前抗生素治疗16例例停止抗细菌治停止抗细菌治疗疗18例例加两性霉素加两性霉素B0.5mg/kg/d1例曲霉菌病例曲霉菌病1例细菌真菌混合感染例细菌真菌混合感染4例念珠菌病例念珠菌病1例例曲霉菌病曲霉菌病1例例波氏假性阿利什霉病波氏假性阿利什霉病真菌感染真菌感染6%真菌感染真菌感染 36%真菌感染真菌感染6%6%Pizzo et al.Am J Med,1982;72:101-110.最早的经验治疗报道经验治疗可降低经验治疗可降低IFIIFI的发生

10、率的发生率齐鲁医院拟诊IFI的患者治疗疗效优于确诊或临床诊断患者（P=0.004）拟诊 82%确诊/临床诊断 58%对于造血干细胞移植患者早期开始治疗十分重要O.A.Cornely,Mycoses,2010,11.齐鲁医院侵袭性曲霉菌感染的发生率增加尽早开始治疗使得死亡率较前下降Clin Infect Dis,2007;44:15245时 间（年）急性白血病患者化疗后发生IA的比例及接受经验治疗的疗效齐鲁医院40%50%粒缺发热广谱抗生素无效抗真菌治疗血液肿瘤或移植等免疫低下患者真正 IFI 的发生率10%15%约35%的患者可能接受过度治疗过度有效无效J.Maertens，Clin Infe

11、ct Dis,2005,41:124250齐鲁医院抢抢先先治治疗疗齐鲁医院定义尚不统一：对粒缺或免疫低下患者，出现感染的症状和体征、血清真菌标志物检测阳性（GM、G试验或真菌PCR等）、影像学典型改变（如肺部晕轮征等）时给予的抗真菌治疗培养培养 +GM/GGM/G实验实验+PCRPCR+影像学影像学 齐鲁医院136例次急性白血病高危患者例次急性白血病高危患者117例次发热例次发热并伴粒细胞缺乏并伴粒细胞缺乏19例次例次无发热无发热41例次应进行抗真菌例次应进行抗真菌经验性治疗（经验性治疗（35%）最终只有最终只有9例早期开始例早期开始抗真菌抢先治疗（抗真菌抢先治疗（7.7%）继续继续GM及其他

12、及其他检测和临床观察检测和临床观察GM连续两次连续两次0.5（19例）例）+肺部肺部CT异常和异常和BALF培养阳性培养阳性Johan Maertens,et al.CID,2005,41,1242-50.9例确诊或临床诊断例确诊或临床诊断IA2例死于例死于IA，无患者出现肺外，无患者出现肺外播散性曲霉菌感染播散性曲霉菌感染只有只有1例毛霉菌感染患者漏治例毛霉菌感染患者漏治减少减少78%的治疗的治疗齐鲁医院结果提示：*GM实验与肺CT联合指导的抢先治疗只漏治了1例毛霉菌感染患者 *采取抢先治疗策略对于IA患者3个月的生存率为63.1%，与IFI患者总体生存率63.6%相当136例次急性白血病高

13、危患者例次急性白血病高危患者Johan Maertens,et al.CID,2005,41,1242-50.齐鲁医院齐鲁医院 根据患者的临床症状和体征、高危因素进行抗真菌治疗的研究提示：选择性地给予抗真菌治疗是安全有效的，并且可以减少过度治疗347例中性粒细胞减少伴发热患者例中性粒细胞减少伴发热患者中性粒细胞减少伴发热5天：66例严重的败血症或休克肺,CNS,静脉窦,腹部,皮肤感染且患者具有高危因素接受抗真菌治疗，N=26确诊和临床诊断IFI=11.5%未接受抗真菌治疗，N=40确诊和临床诊断IFI=0%30天死亡率=31%30天死亡率=5%因真菌感染死亡=8%因真菌感染死亡=0%Aquil

14、lar-Guisado et al.Bone Marrow Transplant,2010;45:159-164 齐鲁医院Greene et al.Clin Infect Dis,2007,44:373-9.一项回顾研究：分析235例IPA患者，其中143例（61%）有晕轮征，79例为其他影像学表现。前者对抗真菌治疗的反应明显优于后者，治疗后12周的生存率明显高于后者。提示肺部提示肺部CT可作为可作为抢先治疗的起始标志抢先治疗的起始标志齐鲁医院连续入组造血干细胞移植患者(N=99)移植后发热患者(N=89)中性粒细胞减少伴抗生素治疗72小时无效的持续发热患者(N=53)54%HRCT阳性(N=

15、15)有临床症状的患者(N=2)接受卡泊芬净抢先治疗(N=17)17%11例有效，6例换两性霉素B治疗其中1例临床诊断IA患者死亡Dignan et al.Bone Marrow Transplant,2009;44:51-56.下降68%齐鲁医院Lin et al.Clin Infect Dis,2001;33:16217.以巢式PCR连续两次阳性作为抢先治疗起点的研究42例粒缺发热的肿瘤例粒缺发热的肿瘤患者进入研究患者进入研究未接受抗真菌治疗未接受抗真菌治疗无发生无发生IFI者者全部接受全部接受AmB治疗治疗13例存活，例存活，4例死亡例死亡但无死于但无死于IC者者全部接受全部接受AmB治

16、疗治疗7例全部确诊例全部确诊IC3例死于例死于IC 结果显示：PCR阳性早于血培养18天，5例患者(23%)在发热的3天内出现PCR阳性，因此基于PCR的抢先治疗可以达到早期治疗的目标。总体死亡率29%，明显低于47%-75%的文献报道。齐鲁医院齐鲁医院从发热4-14天开始治疗经验治疗组以持续发热为治疗起点抢先治疗组伴肺炎，感染性休克，鼻窦炎，眼眶病变,肝脓肿，4级粘膜炎，曲霉定植，或GM抗原阳性为起点化疗患者随机分组：经验治疗和抢先治疗组 根据每天对肌酐清除率的评估结果，两组均使用两性霉素B(1mg/kg/天)或两性霉素B脂质体(3mg/kg/天）Cordonnier et al.Clin

17、Infect Dis 2009;48:1042-1051一项前瞻随机对照研究：齐鲁医院Cordonnier et al.Clin Infect Dis 2009;48:1042-1051接受抗真菌治疗比例接受抗真菌治疗比例发热至开始治疗时间发热至开始治疗时间治疗后持续发热时间治疗后持续发热时间治疗费用治疗费用p0.01实验结果p0.001p38C的天数4（2.7%）0（0）13（521）13（9.1%）3（2.1%）12（520）0.020.11NS副作用 肌酐清除率下降水平 尽管抢先治疗组的尽管抢先治疗组的IFI发生率高于经验治疗组，但抢先治疗的发生率高于经验治疗组，但抢先治疗的花费降低且患

18、者总体的生存率疗效与经验治疗相当。花费降低且患者总体的生存率疗效与经验治疗相当。实验结果齐鲁医院Cordonnier et al.Clin Infect Dis 2009;48:1042-1051根据不同危险度分层抗真菌治疗总体生存率P0.01P120h粒缺发热120hn=112n=76临床恶化：L-AmB 3mg/kgH Hebart,et al.Bone Marrow Transplant,2009;43:553-61.经验治疗组（n=207）齐鲁医院H Hebart,et al.Bone Marrow Transplant,2009;43:553-61.抢先治疗组抢先治疗组n=196经验

19、治疗组经验治疗组n=207P值值接受治疗患者例数112（57.1%）76（36.7%）0.0001开始治疗标志 PCR阳性 粒缺持续发热 肺部浸润影49.7%27.2%12.4%58%22.6%IFI 的发生率 接受L-AmB治疗 未接受L-AmB治疗16/196（8.2%）15/16（93.7%）1/16（6.3%）17/207（8.2%）13/17（76.5%）4/17（23.5%）NS0.335总体死亡率22（19.6%）18（23.7%）NS 德国的一项随机对照研究：齐鲁医院 在接受抗真菌治疗的两组患者中，IFI的发生率相当（14.3%vs.15.8%）。至少出现1次 PCR 阳性的抢

20、先治疗组较经验治疗组有更低的 IFI发生率（11.0%vs.18.8%）。H Hebart,et al.Bone Marrow Transplant,2009;43:553-61.IFI 发生率齐鲁医院 抢先治疗组早期死亡率低于经验治疗组 抢先治疗组IFI相关死亡率低于经验治疗组H Hebart,et al.Bone Marrow Transplant,2009;43:553-61.P=0.015死亡率P=0.106齐鲁医院关键取决于开始抢先治疗标志的准确性关键取决于开始抢先治疗标志的准确性同时也与不同人群相关同时也与不同人群相关齐鲁医院经验治疗经验治疗抢先治疗抢先治疗地位定义明确被广泛接受和

21、指南推荐定义不明确尚未被广泛接受和应用开始时间更早稍晚起始标志以持续或反复的发热为抗真菌治疗起点基于患者的危险因素、临床表现、真菌标志物检测、影像学检查结果，但判断标准不统一治疗精确度治疗缺乏特异性，30%左右的粒缺发热患者存在过度治疗可能治疗更有针对性，但存在漏治的可能性，效果取决于指导治疗开始的方式或标志治疗费用药物费用高可减少治疗费，但检测费用更高治疗效果以联合终点评估，各种药物的治疗效果相似；IFI的发生率低于抢先治疗，感染相关死亡率与抢先治疗相似可以减少发生药物副作用的风险，减少发生真菌耐药的可能齐鲁医院 抗真菌药抗菌谱 参照指南 临床研究齐鲁医院齐鲁医院治疗治疗情况情况一线药物一线

22、药物二线药二线药物物评论评论经验与抢先抗真经验与抢先抗真菌治疗菌治疗经验性抗真菌治疗用药经验性抗真菌治疗用药如下：如下：L-AMB(3-5mg/kg/d L-AMB(3-5mg/kg/d IV)IV)；卡泊芬净（第一天卡泊芬净（第一天 70mg IV70mg IV，随后，随后50 mg/d 50 mg/d IVIV）；）；伊曲康唑（伊曲康唑（200mg/d IV200mg/d IV或或 200mg bid 200mg bid 口服）口服）；伏立康唑（第一天伏立康唑（第一天6mg/kgIV q12h6mg/kgIV q12h，随后，随后3mg/kg IV q12h3mg/kg IV q12h；口

23、服；口服剂量为剂量为200mg q12h200mg q12h）对于有真菌感染证对于有真菌感染证据的高危患者进行据的高危患者进行的抢先治疗是经验的抢先治疗是经验治疗的合理扩展（治疗的合理扩展（如肺部浸润影或半如肺部浸润影或半乳甘露聚糖检测阳乳甘露聚糖检测阳性）性）齐鲁医院治疗治疗情况情况一线药一线药物物二线药物二线药物评论评论侵袭性肺侵袭性肺曲霉病曲霉病伏立康唑伏立康唑（静点第一天静点第一天6mg/kg 12小时小时1次，次，随后随后4mg/kg 12小时小时1次次；口服；口服200mg 12小小时时1次）次）脂质体两性霉素脂质体两性霉素B（35mg/kg/d静静点）点）安浮特克安浮特克（5mg

24、/kg/d静点）静点）卡泊芬净卡泊芬净（第一天（第一天70mg静点，此后静点，此后50mg/d静点）静点）米卡芬净米卡芬净（100150mg/d静点，剂静点，剂量未明确）量未明确）泊沙康唑泊沙康唑（初始（初始200mg 每天每天4次口次口服，此后为服，此后为400mg 每天每天2次）次）伊曲康唑伊曲康唑（根据剂型选择药量）（根据剂型选择药量）初始便进初始便进行联合治行联合治疗是不推疗是不推荐的。荐的。阿尼芬净阿尼芬净临床应用临床应用经验较少经验较少齐鲁医院 传统治疗为两性霉素B(或含脂制剂)。但目前通常选用伊曲康唑治疗，危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治

25、疗。齐鲁医院疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗(非粒缺)氟康唑，800mg(12mg/kg)，+400 mg(6 mg/kg)Qd；棘白菌素 两性霉素B脂质体(B-III)，35 mg/kg Qd；两性霉素B(B-III)，0.51 mg/kg Qd对于中重度患者和/或近期使用过唑类药物者推荐选择棘白菌素；患者选择需基于临床高危因素、血清学试验和培养结果；疗程尚无定论，但当培养和/或血清学试验结果阴性时应停止治疗疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗(粒缺)两性霉素B脂质体，35 mg/kg Qd；卡泊芬净，70mg+50mg Qd；伏立康唑400 mg(6 mg/kg)X 2,+200 mg Q12

26、h氟康唑(B-I)，800mg(12mg/kg)，+400 mg(6 mg/kg)Qd；伊曲康唑(B-I)，200 mg(3 mg/kg)Bid对多数粒缺患者,建议在持续发热4天且抗生素治疗无效时开始经验性抗真菌治疗；血清诊断和CT有助诊断；若先前已使用唑类药物进行预防治疗，则不推荐使用唑类药物进行经验治疗*棘白菌素成人治疗剂量：阿尼芬净 200mg+100mg Qd；卡泊芬净 70mg+50mg Qd；米卡芬净 100mg Qd齐鲁医院慢性播散性念珠菌病病情稳定患者：氟康唑400mg(6mg/kg)Qd(A-III)；病情严重患者：两性霉素B脂质体 3-5mg/kg Qd(A-III)，或两

27、性霉素B 0.5-0.7mg/kg Qd(A-III)，待病情稳定后换为氟康唑治疗(B-III)棘白菌素治疗数周后转换为氟康唑(B-III)两性霉素B脂质体或两性霉素B治疗数周后病情稳定时推荐转换为氟康唑治疗；疗程：持续至病变消失(通常需要几个月)并且应在免疫抑制阶段(如化疗、移植)维持治疗呼吸道分泌物中分离出念珠菌不推荐进行治疗(A-III)念珠菌肺炎和肺脓肿罕见，确诊需要组织病理学依据*棘白菌素成人治疗剂量：阿尼芬净 200mg+100mg Qd；卡泊芬净 70mg+50mg Qd；米卡芬净 100mg Qd齐鲁医院 念珠菌肺炎发生率很低 呼吸道分泌物中分离到念珠菌极为常见，但没有特异性

28、是否开始初始抗真菌治疗不能仅仅依靠从呼吸道中培养到念珠菌来判断 对念珠菌肺部感染的治疗应取决于对临床危险因素、侵袭性念珠菌病的血清标志物和非无菌部位培养结果的综合分析齐鲁医院 菌种 推荐药物白念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净光滑念珠菌 两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑、氟康唑近平滑念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净热带念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净克柔念珠菌 卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B季也蒙念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净葡萄牙念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净支气管肺念珠菌病：白念珠菌感

29、染应用氟康唑，参考病情严重程度确定剂量。亦可选择伊曲康唑、两性霉素B(或含脂制剂)、卡泊芬净(中国食品药品监督管理局尚未批准其用于念珠菌治疗)、伏立康唑。目前非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势，实验室在培养分离出念珠菌后应鉴定出菌种。疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。齐鲁医院Liebowitz LD,et al.Diagnostic microbiology and infectious disease.2001;40:27-33.齐鲁医院氟康唑耐药菌株对伏立康唑的敏感性：氟康唑耐药菌株对伏立康唑的敏感性：交叉耐药交叉耐药(R%)(R%)严重严重 菌属菌属 菌株数菌株数%S%S%SDD%R 白念白念 77 16.9 18.2 64.9 光滑光滑 174 16.1 17.2 66.7 热带热带 51 23.5 19.6 56.9 近平滑近平滑 10 20 30 50 克柔克柔 96 81.3 8.3 10.4 抑菌圈：S,17 mm;SDD,14 to 16 mm;R,13 mm.齐鲁医院