出血性与血栓性疾病研究进展优选课件.ppt

1、阮长耿出血性与血栓性疾病研究进展文档pptHematology:the diagnosis,treatment,prevention,and investigation of disorders of the hematopoietic,hemostatic and lymphatic systems and disorders of the interaction of the blood and blood vessel wall.血液学研究血液学研究:从事造血和淋巴系统疾病以及从事造血和淋巴系统疾病以及血液与血管壁相互作用异常性疾病血液与血管壁相互作用异常性疾病的诊断、治疗、预防研究的诊

2、断、治疗、预防研究血液转化医学血液转化医学苏州大学唐仲英血液学研究中心苏州大学唐仲英血液学研究中心初期止血机制初期止血机制 TXA2 ADP纤维蛋白原凝血酶 PF4 -TGPDGF纤维蛋白PGI2聚集白色血栓释放粘附 v WFECSE什么是动脉粥样血栓形成什么是动脉粥样血栓形成?Atherothrombosis:a systemic,inflammatory disease.动脉粥样血栓形成的特征是动脉粥样硬化斑块突然（不可预知）破裂（破裂或侵蚀），导致血小板激活以及血栓形成斑块破裂11.Falk E et al.Circulation 1995;92:65771.2.Arbustini E

3、et al.Heart 1999;82:26972.心绞痛心绞痛:稳定性稳定性 不稳定性不稳定性心肌心肌梗塞梗塞外周动脉疾病外周动脉疾病:间歇性跛行间歇性跛行 静息痛静息痛 坏疽坏疽 坏死坏死卒中和卒中和 TIATIA血栓栓子的形成血栓栓子的形成血液与血管壁相互作用血液与血管壁相互作用The platelet vWF-subendothelial Axis Immunoinhibitory probes using GPIb MoAb(单抗单抗)AN 51 suggest that GPIb on the platelet membrance is the vWF receptor.(Ruan

4、 C,Tobelem G,Caen JP,et al3 血浆纤维蛋白原测定静脉血栓栓塞症（VTE）形式表现，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE）。John Gallin，美国转化医学创始人Dr.脐带血：APTT 86.BT 20分钟，APTT 44.Risto(1,25)12.SZ 22 GPIIb Thromb.同一疾病,不同发病部位,不同阶段的不同表现VWF:RCo(U/dL,均数 SD)血小板不仅是动脉粥样血栓形成的主要成分,而且是动脉粥样硬化炎症因子的主要来源。江苏省血液研究所确诊的34例TTP患者中，29例为获得性TTP，临床试验证实 UFH与LMWH的预防应用可减少

5、VTE风险并改善临床状况。6月24日 特 邀 演 讲0 0.8:30-8:55SZ 22 GPIIb Thromb.SZ 51 GMP140 (活化)John Gallin，美国转化医学创始人Dr.什么是动脉粥样血栓形成?Atherothrombosis:a systemic,inflammatory disease.血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能活化 聚集粘附（Fn：纤维结合蛋白，Coll：胶原，Ec：内皮细胞）SZ 1 GPIX 中国科学1986,Blood 1987SZ 2 GPIb (粘附)中国科学1986,Blood 1987SZ 21 GPIIIa

6、 Thromb.Hemostas.1987 (聚集)中华内科杂志 1987SZ 22 GPIIb Thromb.Hemostas.1987 中华血液杂志 1987 SZ 51 GMP140 (活化)(P-Selectin)Nouv.Rev.Fr.Hematol.1990Abciximab(阿昔单抗阿昔单抗)and AMI:EPICAbciximabPlacebo%patients30 daysP=0.06-83%26.14.54.54.56 months 47.8%patients-91%p=0.002EP:Death+MI+urgent revascularizationThe EPIC I

7、nvestigators am J Cardiol 1996;77:1045-51替代治疗使用血源性或重组VWF制剂；血常规：Hb 82g/L WBC 6.2.洛克菲勒大学临床与转化医学研究院院长,血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能vWF:Ag 21.第二代 Reopro GPIIb-IIIa受体抑制剂 临床应用GPIIb-IIIa拮抗剂达肝素钠（即法安明）最早应用。VWF:RCo(U/dL,均数 SD)1，1-去氨基-8-右旋-精氨酸血管加压素（DDAVP）药物 作用环节癌瘤病人VTE发生率高至25%。3 血浆纤维蛋白原测定0 0.VWF:Rco:16%血常规：Hb 82g/L WBC 6.替

8、代治疗使用血源性或重组VWF制剂；8:55-9:20ADP（2um)53.Spectrum of VWF gene mutations and Mutations Identified in Our CenterSZ-123 (VWF A3)J Thromb Haemost,2007从左到右分别为戴克戎院士，从左到右分别为戴克戎院士，NIHNIH临床研究中心主任临床研究中心主任Dr.John GallinDr.John Gallin，美国转化医学创始人美国转化医学创始人Dr.Barry CollerDr.Barry Coller“20112011年中美临床和转化医学国际论坛年中美临床和转化医学

9、国际论坛”定于定于20112011年年6 6月月24-2624-26日在上海召开日在上海召开:6 6月月2424日日 特特 邀邀 演演 讲讲 8:30-8:558:30-8:55National Strategy in Drug Development and Regulatory National Strategy in Drug Development and Regulatory Science:Science:桑国卫教授桑国卫教授,中国工程院中国工程院8:55-9:208:55-9:20Developing Rational Antiplatelet Agents:From Bedsi

10、de to Developing Rational Antiplatelet Agents:From Bedside to Bench and BackBench and Back Barry Coller Barry Coller 教授教授,美国临床和转化科学学会创始人及首任主席美国临床和转化科学学会创始人及首任主席,洛克菲勒大学临床与转化医学研究院院长洛克菲勒大学临床与转化医学研究院院长,洛克菲勒大学医学院血液和血管生物中心主任洛克菲勒大学医学院血液和血管生物中心主任 ProfessorRuan,IhaveacceptedaninvitationtospeakattheBiotechnol

11、ogymeetinginShanghaionJune2426,2011andIwantedtoknowifitwouldbepossibleformetovisityouinSuzhousometimeduringmyvisit.IhavewantedtovisitSuzhouforalongtimeandIlookforwardtohearingfromyou.BarryBarryS.Coller,MDDavidRockefellerProfessorofMedicineHead,AllenandFrancesAdlerLaboratoryofBloodandVascularBiologyR

12、ockefellerUniversity1230YorkAve,NewYork,NY10065SZ 1 GPIX 中国科学1986,Blood 1987SZ 2 GPIb (粘附)中国科学1986,Blood 1987SZ 21 GPIIIa (普莱单抗)Thromb.Hemostas.1987 (聚集)中华内科杂志 1987SZ 22 GPIIb Thromb.Hemostas.1987 中华血液杂志 1987 SZ 51 GMP140 (活化)(P-Selectin)Nouv.Rev.Fr.Hematol.1990SZ-123 (VWF A3)J Thromb Haemost,2007SZ

13、-125 (粘附)“十一五十一五”863计划生物和医药技术领域重大项目计划生物和医药技术领域重大项目 疫苗与抗体工程疫苗与抗体工程 抗体抗体临床研究项目临床研究项目(11项项)1.肿瘤抗体药物肿瘤抗体药物2.心血管疾病抗体药物心血管疾病抗体药物 抗血小板糖蛋白抗血小板糖蛋白IIb/IIIa抗体抗体 (2006AA02A247)3.自身免疫病抗体药物自身免疫病抗体药物抗自身免疫病拮抗剂抗自身免疫病拮抗剂 苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所普莱单抗药效学 实验结果小结(观察给药前后1小时内CFRs发生次数的变化。)Folts 模型 0.0 3.0 6.0 0.0 2.5不同剂量不同剂量813-

14、F(ab)2、Reopro对猴股动脉对猴股动脉CFRs发生的影响发生的影响0204060801001201401CFR（of pre-control)0.0 3.0 6.0 0.0 2.5813-F(ab)2 Reopro*0.01P20分钟，APTT 44.也可以静注或静脉滴注长春新碱，或选用其他免疫抑制剂。SZ 22 GPIIb Thromb.发生于造血干细胞移植后、或有药物服 用、中毒、妊娠、流产、感染及自身免疫病等病史。4）蛋白S缺乏 10）纤溶酶原不良血症I have wanted to visit Suzhou for a long time and I look forward

15、to hearing from you.Res.Group of Thrombosis and Haemostasis,Chinese Society of Hematology (Hemostasis Scientific Advisory Committee)Working on:ITPHemophiliaVWD,TTPDIC Atherothrombosis VTE 血浆中血管性血友病因子（血浆中血管性血友病因子（von Willebrand von Willebrand Factor,VWFFactor,VWF）是血浆中重要的止血相关蛋白，）是血浆中重要的止血相关蛋白，参与血小板粘附、

16、聚集，并作为凝血因子VIII载体。VWF数量/质量调节异常出血性疾病出血性疾病 (VWD)血栓形成倾向血栓形成倾向 (TTP)释放异常江苏省血液研究所确诊的江苏省血液研究所确诊的34例例TTP患者中，患者中，29例为获得性例为获得性TTP，6例为遗传性例为遗传性TTP（其中（其中1例为男性，例为男性，5例为首次妊娠女性例为首次妊娠女性)VWF VWF 介导血小板黏附于损伤的血管壁介导血小板黏附于损伤的血管壁.VWF VWF 是凝血因子是凝血因子VIIIVIII载体，稳定和保护因子载体，稳定和保护因子VIIIVIII.病例病例2 2,病例病例1 1 VWFVWF多聚物，血小板黏附多聚物，血小板黏

17、附 能力下降能力下降VWFVWF多聚物，与血小板多聚物，与血小板VWFVWF多聚物分布正常，血小板黏附能力下降多聚物分布正常，血小板黏附能力下降VWFVWF多聚物分布正常，多聚物分布正常，3 3型型 VWDVWD病例介绍病例介绍先征者先征者1.1.12 12 岁，男性岁，男性2.2.反复鼻出血、外伤后脑出血反复鼻出血、外伤后脑出血 3.3.APTT 89.4s APTT 89.4s （正常值：（正常值：20-4020-40）4.4.血小板聚集试验血小板聚集试验 ADPADP（2um)81.5%(Max)2um)81.5%(Max)Risto(1.25mg/L)14.9%(Max)Risto(1

18、.25mg/L)14.9%(Max)5.5.VWF:Ag:5%,VWF:Rco:1%VWF:Ag:5%,VWF:Rco:1%6.6.父母非近亲婚配父母非近亲婚配7.7.基因诊断（继续）基因诊断（继续）先征者母亲第二次怀孕先征者母亲第二次怀孕3 3月出现宫内死胎，原因不详；月出现宫内死胎，原因不详；本次再孕本次再孕5 5月，要求产前诊断月，要求产前诊断脐带血脐带血 ：APTT 86.4APTT 86.4 (正常值正常值:83-250:83-250,19-23 weeks),19-23 weeks)*FVIII:C:43%(FVIII:C:43%(正常值正常值:18-50%,19-23 weeks

19、):18-50%,19-23 weeks)*VWF:Ag:42%VWF:Ag:42%VWF:Rco:16%VWF:Rco:16%微卫星分析证实：脐血未被母亲血或组织沾染微卫星分析证实：脐血未被母亲血或组织沾染3 3型型 VWDVWD病例介绍病例介绍 1型VWD右下肢肿胀一天。长跑后右下肢肿胀，疼痛。右下肢肿胀一天。长跑后右下肢肿胀，疼痛。PE:轻度贫血貌，右下肢肿胀，局部皮温正常，压痛明轻度贫血貌，右下肢肿胀，局部皮温正常，压痛明显。有鼻衄，月经量增多史。显。有鼻衄，月经量增多史。血常规：血常规：Hb 82g/L WBC 6.8X1OX1O9 9，PLT 96X10PLT 96X109 9CT

20、：右下肢软组织肿胀。右下肢软组织肿胀。BT 20分钟分钟，APTT 44.7，PT 11.7，TT15.2ADP（2um)53.4,53.2,59.8Risto(1,25)12.7,10.1,15.3 (2.5)48.3 51.6 53.9vWF:Ag 21.7%,血浆中存在各种分子量的多聚物。血浆中存在各种分子量的多聚物。（1）血浆置换疗法：为首选治疗，应采用新鲜血浆、新鲜冰冻血浆作血浆置换。VWF 介导血小板黏附于损伤的血管壁.A Disintegrin-like And MetalloproteaseFVIII:C(U/dL,均数 SD)刺激血管内皮细胞释放VWF的药物；3.参与血小板粘

21、附、聚集，并作为凝血因子VIII载体。(注：禁忌使用EDTA抗凝血)。GPIIb-IIIa受体应注意与HUS、DIC、HELLP综合征、Evans综合征、子痫等鉴别。反复鼻出血、外伤后脑出血3.1 血浆VWF多聚体分析EP:Death+MI+urgent revascularization3.ADAMTS13基因突变。抗体临床研究项目(11项)Disintegrin(聚集)中华内科杂志 1987第一代 阿司匹林 环氧酶抑制剂 临床应用脐带血：APTT 86.John Gallin，美国转化医学创始人Dr.2型血管性血友病 2型VWD是指VWF质的异常，占总病例的20%30%根据遗传特点、临床表

22、现、VWF多聚体结构及分子病理机制的不同，2型VWD又分为2A、2B、2M和2N四种亚型D1D2 D D3 A1 A2 A3 D4 B1-C1 C2 CK血管性血友病2型突变图谱 Type 2BGPIb结合增强酶解异常Type 2A多聚化异常转运异常Type 2MGPIb结合减弱胶原结合减少Type 2NFVIII结合减弱U.of U.of Sheffield(Ian Peake)Spectrum of VWF gene mutations and Mutations Identified in Our Center*Arg1374His+Ala1500GluArg1593Trp#Arg130

23、8Cys Met800ValGly785Glu*+#2A型和2M型VWD:特征24特征特征2A型型(n=47)2M型型(n=62)P 值值男/女25/2226/36年龄(范围)47(13-87)49(19-96)BS(均数 SD)10 67 50.007FVIII:C(U/dL,均数 SD)54 2446 180.07VWF:Ag(U/dL,均数 SD)44 2027 1420分钟，APTT 44.发生于造血干细胞移植后、或有药物服 用、中毒、妊娠、流产、感染及自身免疫病等病史。4 (正常值:83-250,19-23 weeks)*I have wanted to visit Suzhou f

24、or a long time and I look forward to hearing from you.Circulation 1995;92:65771.局部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶VWF 介导血小板黏附于损伤的血管壁.with ThromboSpondin-1 repeats6）高同型半胱氨酸血症发生于造血干细胞移植后、或有药物服 用、中毒、妊娠、流产、感染及自身免疫病等病史。Disintegrin（Fn：纤维结合蛋白，Coll：胶原，Ec：内皮细胞）有微血管病性溶血的临床及实验室证据；脐带血：APTT 86.3 血浆纤维蛋白原测定(观察给药前后1小时内CFRs发生次数的变化。AjvW

25、2,6B4,SZ-2 “vWF-GPIb”抑制剂 动物实验江苏省血液研究所确诊的34例TTP患者中，29例为获得性TTP，癌瘤病人VTE发生率高至25%。产生抗ADAMTS13自身抗体。Working on:ADAMTS13基因突变。血常规：Hb 82g/L WBC 6.血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能SZ 22 GPIIb Thromb.VWF:RCo(U/dL,均数 SD)PE:轻度贫血貌，右下肢肿胀，局部皮温正常，压痛明Ticlopidine ADP活化抑制剂 临床应用A Disintegrin-like And Metalloprotease4 血浆VWF因子VIII结合活性（VWF:

26、FVIIIB）发生于造血干细胞移植后、或有药物服 用、中毒、妊娠、流产、感染及自身免疫病等病史。（1）血浆置换疗法：为首选治疗，应采用新鲜血浆、新鲜冰冻血浆作血浆置换。VTE可能是肿瘤病人的首发表现。(观察给药前后1小时内CFRs发生次数的变化。未组分肝素(UFH)与低分子肝素（LMWH）：针剂3.抗血小板药物刺激血管内皮细胞释放VWF的药物；BVWF：RCO，VWF多聚体电泳，VWF：FVIIIB。EP:Death+MI+urgent revascularizationColler,MDSZ 22 GPIIb Thromb.SZ-123 (VWF A3)J Thromb Haemost,20

27、07样本送检(VWF,TTP,VTE 检查组套)有微血管病性溶血的临床及实验室证据；（1）血浆置换疗法：为首选治疗，应采用新鲜血浆、新鲜冰冻血浆作血浆置换。GPIIb-IIIa拮抗剂SZ 21 GPIIIa (普莱单抗)Thromb.4）蛋白S缺乏 10）纤溶酶原不良血症SZ 21 GPIIIa (普莱单抗)Thromb.4）蛋白S缺乏 10）纤溶酶原不良血症（Fn：纤维结合蛋白，Coll：胶原，Ec：内皮细胞）SZ 51 GMP140 (活化)vWF:Ag 21.3 VWD分型诊断实验vWF:Ag 21.(观察给药前后1小时内CFRs发生次数的变化。(P-Selectin)Nouv.血小板膜

28、糖蛋白与血小板的止血功能抗体临床研究项目(11项)Risto(1.1 血浆VWF多聚体分析VWF:Rco:16%BT 20分钟，APTT 44.反复鼻出血、外伤后脑出血with ThromboSpondin-1 repeats动脉粥样血栓形成的特征是动脉粥样硬化斑块突然（不可预知）破裂（破裂或侵蚀），导致血小板激活以及血栓形成4）蛋白S缺乏 10）纤溶酶原不良血症SZ-123,SZ-125GPIIb-IIIa受体Castaman et al,摘要 543(ASH 2010)（1）血浆置换疗法：为首选治疗，应采用新鲜血浆、新鲜冰冻血浆作血浆置换。GPIIb-IIIa拮抗剂在ADAMTS家族中该酶排于第13位参与血小板粘附、聚集，并作为凝血因子VIII载体。Circulation 1995;92:65771.(聚集)中华内科杂志 1987SZ 21 GPIIIa (普莱单抗)Thromb.VWF 介导血小板黏附于损伤的血管壁.血常规：Hb 82g/L WBC 6.SZ 21 GPIIIa (普莱单抗)Thromb.谢谢观看！