慢性肾脏病的心血管问题课件.ppt

1、慢性肾脏病的心血管问题慢性肾脏病的心血管问题1背景背景 2012.5.8 卫生部等15部门中国慢性病防治规划（2012-2015）ESRD（终末期肾病）透析治疗1999年42.6万，2010年200万以上；1990年4500亿，2010年10000亿以上；发达国家20%治疗率90%，发展中国家80%，治疗率10%；2003年亚洲和中国透析年增长13%，目前已达26%以上 ESRD只不过是CKD冰山一角2CKD是世界性公共健康问题是世界性公共健康问题美国美国*日本日本*中国中国*CKD的发病率的发病率10.9%NDCKD病人总数病人总数2千万千万1亿亿透析、移植病人数透析、移植病人数32.0万万

2、20.6万万8.0万万ESRD年增长速度年增长速度3.0%7.0%10.0%每年医药费用每年医药费用$100亿亿$100亿亿￥48亿亿*USRDS 1998，*JSDT，2000*中华肾脏病学会透析、肾移植登记中华肾脏病学会透析、肾移植登记 19993慢性肾脏病（慢性肾脏病（CKD）的定义）的定义1.肾脏损伤肾脏损伤3个月（肾活检证实或肾损伤个月（肾活检证实或肾损伤标记物阳性）伴或不伴标记物阳性）伴或不伴GFR降低降低2.GFR60ml/min/1.73m2 3个月个月NKF Clinical Practice Guidelines，20024CKD的分期的分期分期分期定义定义GFR（ml/分

3、分/1.73m2）US Prevalence（%）1肾损伤，肾损伤，GFR正常或增加正常或增加903.32肾损伤，肾损伤，GFR轻度降低轻度降低60893.03GFR中度降低中度降低30594.34GFR严重降低严重降低15290.25肾衰竭肾衰竭15或透析或透析0.1NKF Clinical Practice Guidelines，20025慢性肾脏病的心血管问题慢性肾脏病的心血管问题*CKD是是CVD的危险因素的危险因素*CKD病人病人CVD的类型和表现的类型和表现*CKD病人病人CVD的危险因素的危险因素*CKD非传统非传统CVD危险因素的防治危险因素的防治6CKD是心血管病的危险因素是

4、心血管病的危险因素*心血管病（心血管病（CVD）是肾衰病人死亡的首）是肾衰病人死亡的首位原因（位原因（USA：44%，中国：，中国：47%）*CKD病人病人CVD死亡率较一般人群高死亡率较一般人群高1030倍倍NEJM 1998：339：799中华肾脏病杂志中华肾脏病杂志 20007CKD病人病人CVD的发生率高于一般人群的发生率高于一般人群CKDCKD病人病人CVDCVD的发生率（美国）的发生率（美国）CAD(临床临床)LVH(超声超声)CHF(临床临床)一般人群一般人群813（5564岁）岁）2036（5564）CKD伴伴GFR降低降低NA2550NACKD、血透、血透407540CKD、

5、腹透、腹透407540Sarnak MJ，AJKD 2003；41：S118CKD病人病人CVD的死亡率高于一般人群的死亡率高于一般人群25-3425-3435-4435-4445-5445-5455-6455-6465-7465-7475-8475-848585GP FemeleGP FemeleGP WhiteGP WhiteGP MaleGP MaleGP BlackGP BlackTransplantTransplantDialysis FemalDialysis FemalDialysis BlackDialysis BlackDialysis WhiteDialysis White

6、Age（years）Annual mortality（%）1001010.10.010.001NCHSUSRDSAJKD 2003；41（Suppl 5）：）：s119慢性肾脏病的心血管问题慢性肾脏病的心血管问题*CKD是是CVD的危险因素的危险因素*CKD病人病人CVD的类型和表现的类型和表现*CKD病人病人CVD的危险因素的危险因素*CKD非传统非传统CVD危险因素的防治危险因素的防治10CKD病人病人CVD的主要类型的主要类型CKD动脉血管病动脉血管病心肌病心肌病动脉粥样硬化动脉粥样硬化小动脉硬化小动脉硬化大血管扩张大血管扩张血管顺应性血管顺应性向心性向心性LVH远心性远心性LVH11C

7、KD病人病人CVD的表现的表现CVD分类分类/病理病理标标 志志临床表现临床表现动脉血管病动脉血管病 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 ECG缺血表现，负荷试缺血表现，负荷试验（验（+），颈动脉），颈动脉IMT，EBCT（诊断价值不如（诊断价值不如GP）IHD（MI、心绞痛、心绞痛、猝死）脑血管病、猝死）脑血管病、外周血管病、外周血管病、HF 小动脉硬化：大小动脉硬化：大 血管顺应性血管顺应性主动脉脉波速度主动脉脉波速度，动脉，动脉钙化，脉压钙化，脉压，LVHIHD、HF心肌病心肌病 左室向心性肥厚左室向心性肥厚 左心室扩张左心室扩张超声心动图示收缩、舒超声心动图示收缩、舒张功能障碍，张功能障碍，LV

8、HHF，低血压，低血压，IHD12CKD病人病人CVD的特点的特点 与一般人群比较与一般人群比较动脉粥样硬化动脉粥样硬化*肾衰病人动脉粥样硬化病变常伴钙化而非纤维性粥样肾衰病人动脉粥样硬化病变常伴钙化而非纤维性粥样硬化，钙化多位于中层伴厚度增加硬化，钙化多位于中层伴厚度增加NDT 2000；15：218*透析病人的缺血性心脏病不一定都有冠状血管主支狭透析病人的缺血性心脏病不一定都有冠状血管主支狭窄（容量负荷过度和窄（容量负荷过度和LVH致氧需求致氧需求或小血管病变致氧或小血管病变致氧供应供应）KI 1984；25：653*药物负荷比运动负荷试验更适用于肾衰病人药物负荷比运动负荷试验更适用于肾衰

9、病人13慢性肾脏病的心血管问题慢性肾脏病的心血管问题*CKD是是CVD的危险因素的危险因素*CKD病人病人CVD的类型和表现的类型和表现*CKD病人病人CVD的危险因素的危险因素*CKD非传统非传统CVD危险因素的防治危险因素的防治14CKD病人病人CVD的危险因素的危险因素传统因素传统因素非传统因素非传统因素老年老年男性男性高血压高血压LDL胆固醇胆固醇HDL胆固醇胆固醇糖尿病糖尿病吸烟吸烟体力活动体力活动绝经绝经CVD家族史家族史白蛋白尿或蛋白尿白蛋白尿或蛋白尿贫血贫血钙磷代谢紊乱钙磷代谢紊乱氧化应激氧化应激微炎症微炎症营养不良营养不良同型半胱氨酸血症同型半胱氨酸血症脂代谢紊乱脂代谢紊乱容

10、量负荷过度容量负荷过度高凝状态高凝状态Sarnak MJ。AJKD 2000；35：s11715CKD非传统非传统CVD危险因素的确定危险因素的确定理想标准理想标准1.该因素有增加该因素有增加CVD危险的生物学作用危险的生物学作用2.该因素水平随该因素水平随CKD进展而增加进展而增加3.观察研究证实该因素和观察研究证实该因素和CKD的的CVD有有相关关系相关关系4.对照临床研究证实干预该因素能改善对照临床研究证实干预该因素能改善CVD预后预后16CKD同型半胱氨酸血症同型半胱氨酸血症氧化应激氧化应激微炎症微炎症脂质代谢紊乱脂质代谢紊乱贫血贫血高容量高容量A-V瘘瘘钙、磷代谢紊乱钙、磷代谢紊乱动

11、脉顺应性动脉顺应性LVH动脉粥样硬化动脉粥样硬化IHD、HF、PVD非传统因素与非传统因素与CVD的关系的关系17肾功能减退是肾功能减退是CVD的危险因素的危险因素Unadjusted（GFR Linear）Adjusted（GFR Linear）Adjusted（GFR with Cubic Splines）*肾功能减退使其他肾功能减退使其他CVD危险因素增加危险因素增加*肾功能减退本身是发生肾功能减退本身是发生CVD的危险因素的危险因素Manjunayh G，Kidney Int 2003；63：1121GFR(ml/min/1.73m2）CVD 3-year Pred Prob18蛋白尿

12、是蛋白尿是CVD预后的危险因素预后的危险因素作者作者年份年份对象对象n蛋白尿蛋白尿定义定义CVD定义定义CVD预后预后总死总死亡率亡率Stehouwe20022型型DM，66y363白蛋白尿白蛋白尿NANA+Gerstein2001DM+CVD危险因素危险因素3498白蛋白尿白蛋白尿MI、CD、CVD+Gerstein2001非非DM+血血管病管病5545蛋白尿蛋白尿MI、CD、CVD+De Leeuw2002收缩压收缩压，60y4695蛋白尿蛋白尿IHD、CD+Hillege2002Groningen社区社区40458蛋白尿蛋白尿CVD+Muotner2002NHANES6534蛋白尿蛋白尿

13、CVD+19蛋白尿为何是蛋白尿为何是CVD预后的危险因素？预后的危险因素？1.蛋白尿反映内皮功能障碍、凝血和纤溶蛋白尿反映内皮功能障碍、凝血和纤溶系统异常系统异常2.蛋白尿可能是炎症状态的标志蛋白尿可能是炎症状态的标志3.蛋白尿反映靶器官损伤的程度较重蛋白尿反映靶器官损伤的程度较重20CKD病人的贫血与左心室肥厚病人的贫血与左心室肥厚%基础左心室肥厚基础左心室肥厚*P0.001；Ccr25 vs all others*Ccr（ml/min）50 35-49 25-34 25平均平均Hb（g/dl）14.1 13.2 12.5 11.4*Levin A.Am J Kidney Dis 1999;

14、34:12521贫血对心血管重塑的作用贫血对心血管重塑的作用心脏工作量和血流量心脏工作量和血流量左室舒张内径左室舒张内径/容量容量左室壁张力左室壁张力适应性左室肥厚适应性左室肥厚/重塑重塑非适应性肥厚非适应性肥厚纤维化、钙沉积纤维化、钙沉积左室舒张功能左室舒张功能血流动力学不稳定血流动力学不稳定心律失常心律失常动脉内径动脉内径/容量容量动脉壁张力动脉壁张力适应性动脉肥厚适应性动脉肥厚/重塑重塑动脉硬化动脉硬化纤维化、钙化纤维化、钙化动脉壁僵硬动脉壁僵硬收缩期高血压收缩期高血压贫血贫血尿毒症尿毒症22Hgb8.8g/dl P=0.03N=432Hgb8.8g/dl 0 6 12 18 24 30

15、 36 42 48 54 60Time(months)Cumulative Proportion Surviving血色素水平影响血色素水平影响ESRD病人的死亡率病人的死亡率Foley RN，AJKD 1996；28：5323钙、磷代谢紊乱钙、磷代谢紊乱-CVD危险因素危险因素肾功能减退肾功能减退排泄排泄活性维生素活性维生素D含钙磷结含钙磷结合剂合剂血磷血磷血钙血钙活性维生活性维生素素DPTH甲状旁腺增生甲状旁腺增生血钙血钙钙钙磷磷（+）（+）（）（）24钙、磷代谢紊乱钙、磷代谢紊乱-CVD危险因素危险因素钙正平衡钙正平衡钙钙磷磷冠状动脉钙化冠状动脉钙化心瓣膜钙化心瓣膜钙化大血管钙化大血管钙

16、化心绞痛、心肌梗死心绞痛、心肌梗死心力衰竭心力衰竭血管僵硬度血管僵硬度LVH25Age(years)Mean Coronary Calcium Score透析病人透析病人非非CKD伴伴CAD非非CKD不伴不伴CAD透析病人的冠状动脉钙化透析病人的冠状动脉钙化Braun J，AJKD 1996；27：39426CKDCKD病人的氧化应激和心血管病变病人的氧化应激和心血管病变*ESRDESRD病人存在氧化应激：氧化物生成过多（血液透析病人存在氧化应激：氧化物生成过多（血液透析过程刺激单核细胞呼吸爆发；微炎症使活性氧生成增过程刺激单核细胞呼吸爆发；微炎症使活性氧生成增多）；抗氧化系统活性降低（透析过

17、程中抗氧化物质多）；抗氧化系统活性降低（透析过程中抗氧化物质丢失，维生素丢失，维生素E E活化过程障碍）活化过程障碍）*氧化应激促进氧化应激促进OX-LDLOX-LDL生成，导致内皮细胞功能紊乱，生成，导致内皮细胞功能紊乱，促进动脉粥样硬化的发生、发展促进动脉粥样硬化的发生、发展27ESRDESRD病人的微炎症状态病人的微炎症状态 ESRDESRD病人存在持续、低度的全身炎症反应病人存在持续、低度的全身炎症反应*C反应蛋白（反应蛋白（CRP）等正性急性时相反应蛋白）等正性急性时相反应蛋白水平增高，白蛋白等负性急性时相反应蛋白水水平增高，白蛋白等负性急性时相反应蛋白水平降低平降低*循环循环TNF

18、-、IL-1、IL-6等促炎症细胞因子增等促炎症细胞因子增高高J Immunol，1998；Blood Purif，200028CRPCRP增高是增高是ESRDESRD病人预后不良的标志病人预后不良的标志1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Surviving01224364860 3.4 mg/L3.57.6 mg/L16.5 mg/L7.716.5 mg/Ln=663Time(months)Kidney Int，In Press29ESRDESRD病人血清白蛋白和病人血清白蛋白和CRPCRP的关系的关系Kaysen GA,AJKD 1997;29:65830Ki

19、mmel P et al.Kidney Int.1998;54:236-44050100150IL-1IL-2IL-4IL-5IL-6IL-12IL-13 TNF-aESRDControls(pg/ml)ESRDESRD病人促炎症因子水平增高病人促炎症因子水平增高31CKDCKD病人循环病人循环IL-6IL-6水平与动脉粥样硬化的关系水平与动脉粥样硬化的关系 第第 1 组组 第第 2 组组 第第 3 组组 血血 IL-6（pg/ml）1.1 1.1IL-62.0 2.0 颈动脉内层颈动脉内层-中层厚度（中层厚度（mm）0.590.01 0.620.02 0.660.02 颈动脉横切内层颈动脉横

20、切内层-中层面积（中层面积（mm2）14.60.6 15.70.7 17.50.7 颈动脉粥样斑块（颈动脉粥样斑块（%）24.5 35.2 36.7 最大粥样斑块直径（最大粥样斑块直径（mm）3.10.4 3.10.3 3.10.3 156例血透病人例血透病人Kidney Int 2002；61；114332InflammationAtherosclerosis细胞因子细胞因子氧化应激氧化应激羰基应激羰基应激尿毒症毒素尿毒症毒素Malnutrition营养不良、炎症和动脉粥样硬化（营养不良、炎症和动脉粥样硬化（MIAMIA）综合征综合征 Nephrol Dial Transplant.2000

21、;15:953-60促炎症细胞因子是促炎症细胞因子是MIAMIA的关键桥梁的关键桥梁33ESRD病人微炎症状态的原因病人微炎症状态的原因*透析过程中血细胞接触生物相容性不良的透析膜或透析过程中血细胞接触生物相容性不良的透析膜或透析液中污染的内毒素，活化补体和单核细胞透析液中污染的内毒素，活化补体和单核细胞*感染：临时性血管通路和腹透插管处的潜在感染，感染：临时性血管通路和腹透插管处的潜在感染，衣原体感染衣原体感染*肠道黏膜对内毒素的屏障作用降低肠道黏膜对内毒素的屏障作用降低*氧化应激和羰基应激导致氧化应激和羰基应激导致AGEAGE和和AOPPAOPP等促炎症代谢等促炎症代谢产物潴留产物潴留34

22、AGEAGE参与参与ESRDESRD病人的血管病变病人的血管病变*透析病人增厚的血管内膜和粥样斑块中存在透析病人增厚的血管内膜和粥样斑块中存在AGEAGEMyiata T，KI，1998*AGEAGE促发单核促发单核/巨噬细胞炎症反应巨噬细胞炎症反应Hou FF，Curr Opin Nephrol Hypert 2002*AGEAGE导致内皮细胞的氧化应激，上调内皮细胞黏附分子导致内皮细胞的氧化应激，上调内皮细胞黏附分子表达表达，刺激血管平滑肌细胞增殖刺激血管平滑肌细胞增殖Hou FF,Semin Dial,2001*AGEAGE刺激成纤维样细胞的促炎症反应刺激成纤维样细胞的促炎症反应Hou

23、FF,JASN,200235糖化氧化产物加速动脉粥样硬化形成糖化氧化产物加速动脉粥样硬化形成胆固醇胆固醇+AGE 正常兔正常兔 胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇+RSA胆固醇胆固醇+AOPP胆固醇胆固醇+AGE+L22胆固醇胆固醇+AOPP+L2236慢性肾脏病的心血管问题慢性肾脏病的心血管问题*CKD是是CVD的危险因素的危险因素*CKD病人病人CVD的类型和表现的类型和表现*CKD病人病人CVD的危险因素的危险因素*CKD非传统非传统CVD危险因素的防治危险因素的防治37纠正贫血防治纠正贫血防治CVD*是否应把是否应把Hb提高到正常水平？提高到正常水平？*早期纠正贫血能否改善早期纠正贫血能否改善C

24、RFCRF病人的心病人的心血管病变？血管病变？38目前纠正贫血的治疗指南目前纠正贫血的治疗指南NKF-DOQI Guidelines(Nov 1997)Hct 3336%(Hb 1112 g/dl)K-DOQI Guidelines(Jan 2001)Hct 3336%(Hb 1112 g/dl)EBPG(Aug 1999)Hb 11 g/dl(Hct 33%)39The Normal Hematocrit Trial*1200例伴缺血性心脏病或充血性心衰的病例伴缺血性心脏病或充血性心衰的病人，人，EPO治疗治疗*随机分为两组：随机分为两组：Hct 靶目标值靶目标值30%和和42%*主要终点：

25、第一次心肌梗死或死亡的时间主要终点：第一次心肌梗死或死亡的时间Besarab A et al.N Engl J Med 1998;339:58440Low-Hct groupNormal-Hct groupBesarab A et al.N Engl J Med 1998;339:5840106040302050The Normal Hematocrit TrialTime(Months after randomisation)3002010%Probability of death or first non-fatal MI41钙、磷代谢紊乱的处理钙、磷代谢紊乱的处理（K/DOQI Guid

26、elines）*所有所有GFR60ml/min/1.73m2 的的CKD病人应定病人应定期检测血清钙、磷和期检测血清钙、磷和PTH*中度中度严重严重GFR减退的减退的CKD病人血磷水平不应病人血磷水平不应4.6mg/dl，血钙应维持在正常范围内，血钙应维持在正常范围内*肾衰或透析病人血磷应维持在肾衰或透析病人血磷应维持在4.55.5mg/dl，血钙应维持在血钙应维持在8.89.5mg/dl42钙、磷代谢紊乱的处理钙、磷代谢紊乱的处理（K/DOQI Guidelines）*纠正总血清钙纠正总血清钙10.2mg/dl的病人治疗调整如下的病人治疗调整如下改用不含钙的磷结合剂改用不含钙的磷结合剂钙三醇

27、停用或减量，直至血清钙恢复正常钙三醇停用或减量，直至血清钙恢复正常上述措施不凑效者可采用低钙透析液上述措施不凑效者可采用低钙透析液（1.52.0mEq/L）34周周43钙、磷代谢紊乱的处理钙、磷代谢紊乱的处理（K/DOQI Guidelines）*磷结合剂的使用磷结合剂的使用 含钙磷结合剂和磷结合树脂（含钙磷结合剂和磷结合树脂（Sevelamer HCL）均能有效降低血清磷均能有效降低血清磷 上述单一治疗后仍伴高磷血症（血清磷上述单一治疗后仍伴高磷血症（血清磷5.5mg/dl）的透析病人可联合使用上述药物的透析病人可联合使用上述药物 含钙磷结合剂的元素钙总剂量不含钙磷结合剂的元素钙总剂量不15

28、00mg/d，摄，摄入总元素钙不入总元素钙不2000mg/d44钙、磷代谢紊乱的处理钙、磷代谢紊乱的处理（K/DOQI Guidelines）*活性维生素活性维生素D治疗治疗 血清血清iPTH300pg/ml的透析病人应接受活性维生的透析病人应接受活性维生素素D治疗，使治疗，使iPTH降至降至150300pg/ml 中度中度重度重度GFR减退病人如减退病人如iPTH150pg/ml或或25（OH）-Vit D30ng/ml，应给予活性维生素，应给予活性维生素D 治疗过程中应定期观察血钙、磷和治疗过程中应定期观察血钙、磷和PTH水平水平45抗氧化治疗抗氧化治疗口服抗氧化分子口服抗氧化分子*ACE

29、IACEI（增加抗氧化活性（增加抗氧化活性Am J Kidney Dis 1999;34:445Am J Kidney Dis 1999;34:445*他汀类（他汀类（HMGHMG辅酶辅酶A A还原酶抑制剂，降低胆固还原酶抑制剂，降低胆固醇同时具有抗氧化能力）醇同时具有抗氧化能力）Curr Opin Lipidol 1999;10:543Curr Opin Lipidol 1999;10:543*鱼油、谷胱甘肽、维生素鱼油、谷胱甘肽、维生素C C、维生素、维生素E E46对微炎症进行干预的可能性对微炎症进行干预的可能性*抗细胞因子治疗抗细胞因子治疗 IL-1RaIL-1Ra、潘通（拮抗、潘通（

30、拮抗TNF-TNF-a a）*抗炎症营养物质抗炎症营养物质 鱼油、谷胱甘肽、维生素鱼油、谷胱甘肽、维生素C C、维生素、维生素E E*血液净化技术的改进血液净化技术的改进 改善透析膜的生物相容性，无内毒素透析液改善透析膜的生物相容性，无内毒素透析液 维生素维生素E E包被的透析膜包被的透析膜47多重危险因素干预多重危险因素干预1.降低血压：降低血压：130/80或或125/75（蛋白尿（蛋白尿1g/d）2.RAS阻断阻断3.他汀类治疗：他汀类治疗：LDL100mg/dl4.Hb110g/L者用者用EPO，靶目标，靶目标110-130g/L5.控制钙、磷代谢紊乱控制钙、磷代谢紊乱:钙磷乘积钙磷乘积55，iPTH150-300pg/ml6.CVD和糖尿病患者用阿斯匹林和糖尿病患者用阿斯匹林7.心肌梗死后或心力衰竭者用心肌梗死后或心力衰竭者用阻滞剂阻滞剂8.控制糖尿病，使控制糖尿病，使HbA1C0.779.禁禁 烟烟10.如果如果HCO318mmolL，治疗酸中毒，治疗酸中毒11.饮食：饮食：35Kcal/kg/d，0.8 g蛋白质蛋白质/d48谢谢 谢谢49