抗真菌药物研究进展与临床合理用药-课件.ppt

1、 抗真菌药物研究进展抗真菌药物研究进展 与临床合理用药与临床合理用药 -真菌感染的状况真菌感染的状况真菌感染的原因真菌感染的原因抗真菌药物抗真菌药物 共共12万种，与人类疾病有关的有万种，与人类疾病有关的有270种。种。根据致病性分为：根据致病性分为：致病性真菌致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等。皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲念珠菌属、隐球菌、曲霉霉菌、毛霉菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。菌、放线菌、奴卡菌属等。（毒力低，对正常人群不致病，毒

2、力低，对正常人群不致病，诱发因素诱发因素存在存在人体内、外界的真菌可引起感染）人体内、外界的真菌可引起感染）在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位真菌感染状况真菌感染状况 北京某医院总结北京某医院总结1981年年12月至月至2001年年11月月20年院内获得性真菌感染共年院内获得性真菌感染共149例，发现深例，发现深部真菌感染的发病率有逐年上升的趋势部真菌感染的发病率有逐年上升的趋势，前前10年共年共46例，而近例，而近5年发现了年发现了75例各种深例各种深部真菌感染，包括部真菌感染，包括13例例AIDS并真菌感染。并真菌感染。北京北京 院内感染调查发

3、现主要的致病菌有：院内感染调查发现主要的致病菌有：念珠菌属念珠菌属(15.78%)、假单胞菌属、假单胞菌属(13.15%)、肠球菌肠球菌(11.84%)、革兰阴性杆菌、革兰阴性杆菌(46.03%)、革兰阳性球菌革兰阳性球菌(23.68%)；院内感染总的死院内感染总的死亡率为亡率为14.29%。我院真菌检出情况我院真菌检出情况2006年年6月月-2007年年6月月,共检出真菌共检出真菌187株株,阳性率为阳性率为3.0%。其中白色念珠菌。其中白色念珠菌126 株株,占占67.37%,热带念珠菌热带念珠菌39株株,占占21.05%,其其他他22株株,11.58%.在阳性标本中在阳性标本中,73.1

4、6%为痰标本为痰标本,15%为尿为尿标本标本,血标本为血标本为3.2%。高高院内感染率院内感染率:真菌是院内感染常见微生物真菌是院内感染常见微生物:血液感染的第四位血液感染的第四位 高高死亡率死亡率:念珠菌感染病死率念珠菌感染病死率40%（55%-70%）低低临床诊断率临床诊断率:约有高达约有高达85%的播散性念珠菌的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断病患者无法获得及时和正确的诊断 低低实验室诊断率实验室诊断率:约有高达约有高达50%的播散性念珠的播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死菌病患者血培养阴性，通常是在死 亡后解剖才被亡后解剖才被诊断出来诊断出来 真真菌感染病情进展迅速菌感

5、染病情进展迅速_变化快变化快1 广谱抗生素的广泛应用，导致体内微生态广谱抗生素的广泛应用，导致体内微生态 失衡，内源性真菌繁殖而致病。失衡，内源性真菌繁殖而致病。2 免疫病和器官移植患者后大剂量激素免疫病和器官移植患者后大剂量激素/免疫免疫 抑制剂的应用，使真菌的机会性感染也随抑制剂的应用，使真菌的机会性感染也随之增加之增加。3 肿瘤化疗导致中性粒细胞减少甚至缺乏是肿瘤化疗导致中性粒细胞减少甚至缺乏是 真菌感染的高危因素。真菌感染的高危因素。4 导管插管导管插管5 介入治疗介入治疗6 HIV/AIDS的流行，机会性真菌感染增加。的流行，机会性真菌感染增加。AIDS患者约患者约8590%有念珠菌

6、感染。有念珠菌感染。7 近年来新的检测诊断真菌感染的设备和近年来新的检测诊断真菌感染的设备和技术，使真菌的检出率也有所增加。技术，使真菌的检出率也有所增加。侵袭性念珠菌感染的危险因素侵袭性念珠菌感染的危险因素 使用使用 3种抗生素种抗生素 广谱抗生素使用广谱抗生素使用 4 d 入住入住ICU 4 d 机械通气机械通气 48小时小时 APACHE*II 评分评分10 腹部手术腹部手术 中心静脉插管中心静脉插管 全胃肠外营养（全胃肠外营养（TPN）组织损伤或坏死组织损伤或坏死侵袭性念珠菌感染的危险因素侵袭性念珠菌感染的危险因素 粒细胞减少粒细胞减少 免疫抑制免疫抑制 化疗化疗 放疗放疗 癌症（尤其

7、血液恶性肿瘤）癌症（尤其血液恶性肿瘤）皮质类固醇使用皮质类固醇使用 糖尿病糖尿病 念珠菌定植念珠菌定植 2 处处 念珠菌尿念珠菌尿(105/ml)抗生素类抗生素类氮唑类氮唑类烯丙胺类及硫代氨甲酸脂类烯丙胺类及硫代氨甲酸脂类棘白菌素类棘白菌素类_1,3-葡聚糖合成酶抑制剂葡聚糖合成酶抑制剂吗啉类吗啉类_麦角甾醇生物合成抑制剂麦角甾醇生物合成抑制剂氟胞嘧啶类氟胞嘧啶类_干扰核酸合成干扰核酸合成柠檬醛类柠檬醛类_抑制线粒体抑制线粒体ATP合成酶合成酶 抗生素类抗生素类灰黄霉素灰黄霉素;两性霉素两性霉素B,克念菌素克念菌素;制霉菌素制霉菌素 两性霉素两性霉素B属于多烯大环内酯类抗生素是从链霉菌属培养液

8、属于多烯大环内酯类抗生素是从链霉菌属培养液中提取出来的天然化合物中提取出来的天然化合物,具有广谱抗真菌活性具有广谱抗真菌活性.作用机制作用机制:作用于麦角甾醇引起细菌细胞膜合成受作用于麦角甾醇引起细菌细胞膜合成受阻阻,发挥杀菌发挥杀菌.抗菌谱广抗菌谱广,作用强作用强,对于免疫缺陷和严重粒细胞缺对于免疫缺陷和严重粒细胞缺乏患者应用乏患者应用许多危重深部真菌感染的首选药物许多危重深部真菌感染的首选药物具有显著的神经具有显著的神经,血液血液,肝肝,肾毒性肾毒性.三种两性霉素三种两性霉素B脂质体脂质体,可迅速被网状内皮系统可迅速被网状内皮系统摄取摄取,减少与蛋白质结合减少与蛋白质结合,改变药物体内过程

9、和毒改变药物体内过程和毒理学特征理学特征,毒性降低毒性降低.1 两性霉素两性霉素B脂质体脂质体(AMBL)我院临床应用此剂型我院临床应用此剂型,50mg/支支 胆固醇硫酸钠胆固醇硫酸钠/三甲胺三甲胺/EDTA-2Na/单水乳糖单水乳糖2 两性霉素两性霉素B脂质体复合物脂质体复合物(ABLC)1 两性霉素两性霉素B胆固醇复合体胆固醇复合体(ABCD),胶样分散体胶样分散体 与胆固醇硫酸酯等量混合包裹与胆固醇硫酸酯等量混合包裹.制霉菌素脂质体制霉菌素脂质体广谱抗真菌作用广谱抗真菌作用,皮肤黏膜给药不吸收皮肤黏膜给药不吸收,口服几乎全口服几乎全部由粪便排出部由粪便排出,对深部真菌无效对深部真菌无效,

10、注射给药肾毒性大注射给药肾毒性大,正在研制制霉菌素脂质体正在研制制霉菌素脂质体,已进入注册阶段已进入注册阶段 氮氮 唑唑 类类咪唑类咪唑类:一代一代_克霉唑克霉唑;咪康唑咪康唑(全身全身)二代二代_酮康唑酮康唑 三唑类三唑类:三代三代_氟康唑氟康唑;伊曲康唑伊曲康唑;伏立康唑伏立康唑 咪咪 唑唑 类类1、咪康唑、咪康唑(达克宁达克宁)抗菌活性较低抗菌活性较低,口服及口服及 注射剂型注射剂型,软膏及阴道栓剂。软膏及阴道栓剂。2、酮康唑由于不良反应严重、酮康唑由于不良反应严重,可导致严重可导致严重肝损害肝损害,外用剂型外用剂型 三唑类抗真菌药物三唑类抗真菌药物氟康唑类氟康唑类 氟康唑氟康唑伏立康唑

11、伏立康唑 雷伏康唑雷伏康唑 伊曲康唑类伊曲康唑类伊曲康唑伊曲康唑 泊沙康唑泊沙康唑NNNC H2CR1R2XX三氮唑类的基本化学结构三氮唑类的基本化学结构中心碳中心碳（3位侧链）1、氟康唑类、氟康唑类FFNNNC H2CO HC H R（3位侧链）（三唑环）（5-氟嘧啶）（氰苯噻唑）2、伊曲康唑类、伊曲康唑类 三氮唑类抗真菌药高度选择性抑制真三氮唑类抗真菌药高度选择性抑制真菌的细胞色素菌的细胞色素P450,导致真菌细胞损失正常导致真菌细胞损失正常的甾醇的甾醇,而而14-甲基甾醇在真菌细胞中蓄积甲基甾醇在真菌细胞中蓄积,发挥抑菌作用。发挥抑菌作用。药理作用药理作用_作用机制作用机制 A AAA

12、羊毛甾醇的羊毛甾醇的C14去甲基化是真菌麦角固醇去甲基化是真菌麦角固醇生物合成的关键步骤，需要专一的氧化催生物合成的关键步骤，需要专一的氧化催化酶：化酶：14去甲基化酶（去甲基化酶（CyP450-14去甲去甲基化酶基化酶 药理作用药理作用_作用机制作用机制 通过抑制通过抑制CyP450-14DM阻止甾醇的合成阻止甾醇的合成,使其底物使其底物14甲基羊毛固醇在真菌细胞内积累，甲基羊毛固醇在真菌细胞内积累，导致细胞内容物渗出和细胞膜的改变。导致细胞内容物渗出和细胞膜的改变。药理作用药理作用_作用机制作用机制 CyP450-14DM 氟康唑的药代动力学特点氟康唑的药代动力学特点1、吸收完全、吸收完全

13、 在药动学上在药动学上可增加其水溶性，改善口服时的生物利用度，可增加其水溶性，改善口服时的生物利用度，空腹口服时生物利用度可达到空腹口服时生物利用度可达到90以上，并较少受食物影响。以上，并较少受食物影响。2、分布广泛、分布广泛 亲脂性与亲水性得到相对的平衡，分配性好，所以在体亲脂性与亲水性得到相对的平衡，分配性好，所以在体内能广泛分布，特别是在脑脊液中能达到血浓度的内能广泛分布，特别是在脑脊液中能达到血浓度的6080。3、代谢、代谢：提高其在体内的化学稳定性，使其在体内极少代谢，维提高其在体内的化学稳定性，使其在体内极少代谢，维持较长半衰期。持较长半衰期。4、排泄、排泄：主要以原形经肾排泄约

14、主要以原形经肾排泄约80。氟康唑的半衰期与给药方案氟康唑的半衰期与给药方案 平均稳态血浓度（平均稳态血浓度（Css）需）需56个个t1/2，t1/230h，相当于，相当于6.257.5d，约，约1周达稳态。周达稳态。3.32个个t1/2（4.15d）达稳态浓度（）达稳态浓度（Css）90，45d相当于相当于3.254t1/2。每日给药一次，其每日给药一次，其t1/2=30h达到稳态后达到稳态后 Dmax=2.35D0，Dmin=1.35D0 给予负荷量则第一天即可达到稳态水平。给予负荷量则第一天即可达到稳态水平。伏立康唑注射剂的作用特点伏立康唑注射剂的作用特点 注射剂是以二丁醚硫注射剂是以二丁

15、醚硫环糊精（环糊精（S ED)为赋形为赋形剂的粉针剂。环糊精作为伏立康唑的增溶剂，前者具剂的粉针剂。环糊精作为伏立康唑的增溶剂，前者具有圆柱状结构，可以在圆柱内包合伏立康唑，环糊精有圆柱状结构，可以在圆柱内包合伏立康唑，环糊精外部的多羟基与极性的水分子的亲和力强，从而增溶。外部的多羟基与极性的水分子的亲和力强，从而增溶。但但环糊精由肾脏排泄环糊精由肾脏排泄,增加肾脏负担增加肾脏负担.伏立康唑伏立康唑对念珠菌敏感性对念珠菌敏感性 2001年全球年全球61个研究中心个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料的体液中分离的念珠菌的研究资料(ART

16、EMIS研究研究)显示显示白色念珠菌白色念珠菌(907/916;99%)光滑念珠菌(n=235)光滑念珠菌光滑念珠菌(218/235;93%)近平滑念珠菌近平滑念珠菌(198/198;100%)热带念珠菌热带念珠菌(150/150;100%)克柔念珠菌克柔念珠菌(43/43;100%)葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌(24/24;100%)Vori 浓度浓度1 g/mL时抑制的菌株数百分比时抑制的菌株数百分比(%)020406080100Vori 不良反应及注意点：不良反应及注意点：约约10%有发烧，头痛，腹痛，恶心，呕吐，腹有发烧，头痛，腹痛，恶心，呕吐，腹泻、外周水肿、皮疹、泻、外周水肿、皮疹、视

17、觉障碍和转氨酶升高视觉障碍和转氨酶升高。影。影响响CYP450酶酶(CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19)，所以本，所以本品与环孢素、他克莫司、泼尼松、苯妥英钠、奥美品与环孢素、他克莫司、泼尼松、苯妥英钠、奥美拉唑，华法林和喹诺酮类药物有相互作用。拉唑，华法林和喹诺酮类药物有相互作用。伊曲康唑伊曲康唑 Itraconazole 对曲霉菌作用增强，其他与氟康唑相似。由对曲霉菌作用增强，其他与氟康唑相似。由于口服伊曲康唑胶囊吸收差于口服伊曲康唑胶囊吸收差(生物利用度生物利用度35)。新。新近研制的伊曲康唑口服液以羟丙基环糊精为助溶近研制的伊曲康唑口服液以羟丙基环糊精为助溶剂，含伊曲康唑剂，含

18、伊曲康唑10mg/ml，生物利用度可提高至，生物利用度可提高至55。空腹服用较胶囊制剂吸收快，血浓度高。空腹服用较胶囊制剂吸收快，血浓度高。胶囊和口服液生物利用度不等效胶囊和口服液生物利用度不等效,不能相互不能相互替换使用替换使用 在胃酸减少或缺乏患者中口服生物利用度在胃酸减少或缺乏患者中口服生物利用度可显著减少可显著减少2001年年FDA报告中指出报告中指出1：使用伊曲康唑治疗肝移植患者出现严重肝衰使用伊曲康唑治疗肝移植患者出现严重肝衰竭，包括死亡竭，包括死亡 伊曲康唑可导致患者发生充血性心力衰竭伊曲康唑可导致患者发生充血性心力衰竭(CHF)氟康唑氟康唑:作用于作用于CYP4503A4,伏立

19、康唑伏立康唑:作用于作用于CYP4503A4,CYP4502C9,CYP4502C19伊曲康唑伊曲康唑:作用于作用于CYP4503A4 棘白菌素类棘白菌素类_-1,3-D-葡聚糖合成酶抑制剂葡聚糖合成酶抑制剂新型由天然微生物中提取出的脂肽类抗真菌药物新型由天然微生物中提取出的脂肽类抗真菌药物临床临床 卡泊芬净卡泊芬净 米卡芬净米卡芬净 阿尼芬净阿尼芬净 葡萄糖多聚物葡萄糖多聚物-1,3-D-葡聚糖是许多真菌葡聚糖是许多真菌细胞壁的主要成分细胞壁的主要成分,功能为保持细胞壁结构完功能为保持细胞壁结构完整整,使药物不能渗入使药物不能渗入,-1,3-D-葡聚糖合成酶催葡聚糖合成酶催化真菌细胞壁中多聚

20、葡聚糖的合成。棘白菌素化真菌细胞壁中多聚葡聚糖的合成。棘白菌素类通过抑制类通过抑制-1,3-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶,使细胞生长使细胞生长周期停滞周期停滞,细胞壁完整性被破坏细胞壁完整性被破坏,胞内渗透压不胞内渗透压不稳稳,导致细胞溶解。导致细胞溶解。由于哺乳动物细胞缺乏由于哺乳动物细胞缺乏-1,3-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶,棘白菌素类药物对真棘白菌素类药物对真菌细胞具有较高的特异性菌细胞具有较高的特异性,对人体正对人体正常细胞影响较小。常细胞影响较小。抗菌谱抗菌谱 对念珠菌属和曲霉菌属具有很高的抗菌活性对念珠菌属和曲霉菌属具有很高的抗菌活性 对耐氮唑类药物的白色念珠菌对耐氮唑类药物的

21、白色念珠菌,光滑念珠菌光滑念珠菌,克柔克柔念珠菌和其他念珠菌具有良好的抗菌活性。念珠菌和其他念珠菌具有良好的抗菌活性。对新型隐球菌对新型隐球菌,毛孢子菌属毛孢子菌属,镰孢属或结合菌镰孢属或结合菌无效。对这类真菌穿透力差无效。对这类真菌穿透力差,对靶分子亲和力低，对靶分子亲和力低，或或-1,3-D-葡聚糖合成酶不是所有真菌必需。葡聚糖合成酶不是所有真菌必需。卡泊芬净卡泊芬净(Caspofungin)首个首个FDA批准用于临床的棘白菌素类批准用于临床的棘白菌素类B类药物类药物用于其他药物无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病用于其他药物无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病药代动力学特征药代动力学特征_三房室模型

22、三房室模型相相_分布相分布相相相_消除相消除相1 t1/29-11小时小时相相_消除相消除相2 t1/227小时小时消除半衰期长消除半衰期长,每日给药一次每日给药一次 棘白菌素类结构特征棘白菌素类结构特征 _卡泊芬净卡泊芬净血浆蛋白结合率高血浆蛋白结合率高97%代谢缓慢代谢缓慢,给药给药30内代谢和排泄很少内代谢和排泄很少代谢物代谢物41%由尿排泄由尿排泄,34%从粪便中排泄从粪便中排泄极少量以原型从尿中排泄极少量以原型从尿中排泄 一般反应一般反应_发热发热,等等肝脏肝脏,肾脏肾脏,血液血液,心脏心脏,肿胀肿胀,外周浮肿等外周浮肿等 CsA+CaspoCaspo AUC35%他克莫司他克莫司+Caspo他克莫司他克莫司C1226%,需监测及根需监测及根据结果调整给药剂量据结果调整给药剂量药代动力学特点药代动力学特点 血浆蛋白结合率高血浆蛋白结合率高,99.8%T1/2 1315h 经胆汁由粪便排出经胆汁由粪便排出,尿排出量尿排出量1%AUC与给药剂量成正比例与给药剂量成正比例药物相互作用药物相互作用 有报道与环孢素有报道与环孢素A和他克莫司无相互作用和他克莫司无相互作用 Thank Thank You!You!